рефераты конспекты курсовые дипломные лекции шпоры

Раздел Медицина
/
ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2

Реферат Курсовая Конспект

Выберите учебное заведение

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2 - раздел Медицина, Библиография = Фогель Ф., Мотульски А. Генетика Человек...

БИБЛИОГРАФИЯ = Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ. – М.: Мир, 1990. – 378 с.

Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: В 3-х т. Т. 2: Пер. с англ. – М.: Мир, 1990. – 378 с.

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ

Ф. ФОГЕЛЬ, А.МОТУЛЬСКИ

ГЕНЕТИКА

ЧЕЛОВЕКА

Действие генов Мутации Популяционная генетика

ИЗДАТЕЛЬСТВО «МИР»

F. Vogel, A. G. Motulsky

Human Genetics

Problems and Approaches

Second, Completely Revised Edition

With 447 Figures and 217 Tables

Ф. ФОГЕЛЬ А.МОТУЛЬСКИ	Генетика
человека

Проблемы и подходы

В 3-х томах

Том 2

Перевод с английского

канд. биол. наук А. Г. Имашевой,

канд. биол. наук С.Л. Мехедова,

Е. Я. Тетушкина

под редакцией

д-ра биол. наук Ю. П. Алтухова

и д-ра биол. наук В. М. Гиндилиса

ББК 28.04

Ф74

УДК 575

Фогель Ф., Мотульски А.

ISBN 5-03-000286-3 Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником… В т. 2 рассматриваются механизм действия гена, мутации, популяционная генетика человека.

1908000000-015

Ф--------------------- 106-89 ББК 28.04

041(01) 90

Редакция литературы по биологии

BN 5-03-000288-Х (русск.) BN 5-03-000286-3 BN 3-540-16411-1 (англ.)

Действие генов

Развитие менделевской парадигмы

Напротив, подход Менделя оказался плодотворным для выяснения того, какие генетические факторы и каким образом определяют конкретный фенотип. Шаг за… Можно сказать, что первый шаг в этом направлении сделал А. Гэррод. Он… Практические аспекты генетики человека. Многие наследственные болезни человека можно удовлетворительно объяснить…

Гены и ферменты

Первые исследования. После того как в 1902 г. Гэррод указал на связь генетического дефекта при алкаптонурии с неспособностью организма расщеплять… 1) подобрать простой модельный организм, удобный для экспериментального… 2) искать генетическую основу биохимических признаков, а не биохимическую основу генетически детерминированных…

Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний

Обнаружение и анализ ферментативных нарушений

В генетических исследованиях человека невозможно ни индуцировать новые мутации, ни выявлять их с помощью системы отбора ауксотрофов, разработанной… В других случаях симптомы настолько 4. Действие генов 13

Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов

Генетически обусловленные повреждения ферментов гликолиза. Один из наиболее важных путей катаболизма в зрелых эритроцитах, необходимый для… 16 4. Действие генов Рис. 4.3. Гликолиз в эритроцитах. В процессе участвует 11 ферментов. Общая скорость…

Мукополисахаридозы

Метаболические пути, нарушения которых вызывают дефект эритроцитов и, следовательно, гемолитическую анемию, уже известны биохимикам, и анализ… Мукополисахаридозы: клиническая картина. Мукополисахаридозы - группа редких … заболеваний, для которых характерно сочетание многих, зачастую тяжелых симптомов, от нарушений скелета или системы…

Выявление гетерозигот

Состояние здоровья у гетерозигот. На первый взгляд гетерозиготные родители больных ФКУ, а также их братья и сестры абсолютно здоровы. Пенроуз… 54 4. Действие генов

Необнаруженные дефекты ферментов

Во-первых, очевидно, что имеется большое количество наследственных заболеваний, которые, судя по всему, вызваны именно дефектами ферментов, но это… Какие дефекты ферментов неизвестны! Рис. 4.32 иллюстрирует нашу попытку… а) катаболических путей углеводов (например, нарушения гликолиза при наследственной гемолитической анемии);

История изучения гемоглобина

Решающую роль в биохимическом и генетическом анализе этой болезни сыграла работа выдающегося химика Полинга, 4 Действиегенов 71 Рис. 4.33.Диаграмма зонального … опубликованная под программным заголовком «Серповидноклеточная анемия, молекулярное заболевание» [1260] (Полинг узнал…

Генетика гемоглобина

Преобладающим типом гемоглобина у детей и взрослых является НbА, или гемоглобин взрослых (α2β2). Его отличительная черта - строение Р-цепи… Существует несколько типов гемоглобинов, характерных для эмбрионального и… 4. Действие генов 73 Рис. 4.3.1. Диаграмма показывает трехмерное строение (3° структура)…

Генетика антител и системы антиген/рецептор

Специфичность рецептора целиком определяется первичной структурой его антиген-связывающего участка. Этот участок кодируется целым набором генов,… 4 Действие генов 101 Рис. 4.61.Важнейшие компоненты и события иммунного ответа Генетические дефекты,…

Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика

Эти факты побудили одного из авторов этой книги (А. Мотульски) высказать предположение о том, что аномальная реакция на лекарственные препараты… Система G6PD (30590). Эта система уже обсуждалась в разд. 4.2. Ген,… 4 Действие генов 109

Механизм аутосомной доминантности

Механизмы аутосомно-доминантных наследственных болезней значительно более разнообразны, чем механизмы аутосомно-рецессивных заболеваний.… 120 4. Действие генов розе. Нет никаких сведений и о механизмах патогенеза при таких заболеваниях, как хорея Гентингтона и полицистоз почек.…

Аномальная агрегация субъединиц

на измененным оказывается участок, ответственный за агрегацию с образованием фибрина. Например, при мутации Detroit имеется аминокислотная замена в…

Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков

1) Гибридные молекулы, например, содержащие βS βA, образуются,… 4. Действие генов 121

Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты

Патофизиология этой группы заболеваний изучена на примере острой перемежающейся порфирии. Многие больные, у которых понижена активность… Вполне возможно, что другие химические агенты и метаболиты также способны… Повышенная ферментативная активность при подагре. При довольно редко ветре-

Мутации рецепторов

К первой относятся те из них, которые сцеплены с Х-хромосомой и приводят либо к неспособности клеточной поверхности связывать дигидротестостерон,… Семейная гиперхолестеринемия [1087; 4440] (рис. 4.71). Семейная… 4. Действие генов 123

Наследственные дефекты клеточных мембран

4.6.6. Накопление аномальных фибриллярных белков: наследственные амилоидозы (10480 10525) [1102] Группа заболеваний, называемых амилоидозами, характеризуется накоплением во… Существует несколько различных типов амилоидоза, наследуемого как доминант-

Доминантно наследуемые опухолевые заболевания

126 4. Действие генов Но если в гомологическом участке одной из ретинальных клеток происходит… Общие замечания. В табл. 4.27 приведены сведения о различных механизмах доминантных заболеваний. Из нее видно, что по…

Генетика эмбрионального развития

4 Действие генов 127 несмотря на успехи в выяснении биохимической природы доминантных заболеваний… Как и во многих других областях молекулярной биологии, в генетике развития зачастую в качестве экспериментальных…

Активность генов в раннем развитии

1. Главной генетической проблемой эмбрионального развития является дифференцировка. До сих пор непонятно, каким образом группы клеток приобретают… 2. Число различных мРНК, транслируемых в раннем эмбриональном развитии,… 3. У иглокожих ранние стадии развития до или даже после гаструляции контролируются большей частью или исключительно…

Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии

Доказательства взаимодействия генетических и негенетических факторов в возникновении уродств. Со времен опытов Жоффруа Сент-Илера (1832-1836), в… У цыплят нередко встречаются наследственные нарушения формирования хвостовой… 130 4. Действие генов

Регуляция активности генов у бактерий и эукариот

Роль регуляторных механизмов. Способность бактерий оптимально использовать различные источники энергии сыграла значительную роль в их эволюции.… Циклический AMP используется в метаболизме бактерий для многих целей, в… Важная проблема дифференцировки состоит в том, как клетка того или иного типа «решает», какие именно рецепторы должны…

Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов

В 1960-х годах действительно удалось обнаружить повышение ферментативной активности при трисомии по 21-й хромосоме; в некоторых выявленных случаях… В настоящее время не удается обнаружить связь каких-либо симптомов при…

Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях

134 4. Действие генов Таблица 4.28.Эффекты дозы аутосомных генов [1176] …

Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток

Таблица 4.29.Изучение параметров роста фибробластов при трисомии 21 [1176] Увеличена доля фибробластов с промежуточным… коллагена и пониженной активностью кислой фосфатазы. В клеточном цикле… Можно предположить, что уродства, наблюдаемые при трисомии, не связаны с заметными аномалиями самих клеток и возникают…

Определение поля

Принято различать четыре уровня половой дифференцировки: 1) хромосомное определение пола (46 XX или 46 XY); 2) определение пола на уровне гонад (яичники или семенники);

Мутации

Спонтанные мутации

Еще в незапамятные времена животноводам и растениеводам было известно, что признаки могут меняться и что такие изменения передаются последующим… Термин «мутация» был введен Де Фризом (1901) [см. 7] для обозначения случайных…

Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo

а) геномные мутации, приводящие к изменению числа хромосом. Геномные мутации часто возникают у растений. При этом может происходить умножение целых… б) хромосомные мутации (см. разд. 2.2), при которых нарушается структура… в) генные мутации, не приводящие к выявляемым с помощью микроскопа изменениям хромосом; эти мутации можно обнаружить…

Геномные и хромосомные мутации у человека

Частота возникновения мутаций (скорость мутирования)

Этот так называемый прямой метод может применяться как для признаков,… Когда эта оценка основана на данных о сериях новорожденных, ее следует считать заниженной, так как в ней учтены лишь…

Нерасхождение хромосом и возраст матери

Возрасты матерей и отцов обычно коррелируют: чем старше жены, тем, как правило, старше их мужья. Вот почему без специального анализа мы не можем… а) частную корреляцию между возрастом матерей и частотой детей с синдромом… б) частную корреляцию между возрастом отцов и частотой синдрома Дауна у их детей r = — 0,011.

У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом?

5 Мутации 149 Рис. 5.4. Эффект возраста матери в случае трисомий по 13-й и 18-й хромосомам [212] 1. У кого преимущественно происходит нерасхождение хромосом в мейозе, у мужчин или у женщин?

Нерасхождение, хромосомные варианты и сателлитные ассоциации

Получение материала, о котором шла речь в предыдущем параграфе, было возможно только потому, что 21-я хромосома, подобно другим акроцентрическим хромосомам, обнаруживает высокий уровень изменчивости, особенно в области центромеры и короткого плеча. Высказывалось предположение о влиянии этой вариабельности на вероятность нерасхождения, весьма правдоподобное ввиду того, что участки коротких плеч акроцентрических хромосом располагаются близко друг к другу около ядрышка. Их близкое взаиморасположение не разрушается полностью даже при применении грубых методов приготовления препаратов метафаз.

Сателлитная ассоциация. Акроцентрические хромосомы обнаруживают тенденцию располагаться на метафазных пластинках бок о бок; при этом сателлитные участки, как правило, обращены друг к другу [1446]. В проявлении данного феномена существует значительная межиндивидуальная изменчивость. Было высказано предположение, что у индивидов с повышенной частотой сателлитных ассоциаций должна быть выше вероятность нерасхождений. Сущность феномена сателлитной ассоциации проиллюстрирована на рис. 5.8 [1712]. Сателлитные ассоциации изучали у родителей 40 детей с синдромом Дауна и у 81 контрольной пары, использовавшейся для сравнения (табл. 5.7). В случае 21-й хромосомы у матерей пробандов обнаружено существенное увеличение частоты сателлитных ассоциаций, а у отцов не обнаружено; заметное, хотя и несколько меньшее, повышение их частоты наблюдалось в случае 14-й хромосомы. В другой работе [1428] также сообщалось о значительной гетерогенности сателлитных ассоциаций у родителей, выявляемых при изучении разных хромосом. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что усиление тенденции к образованию сателлитных ассоциаций повышает вероятность нерасхождений.

В одном недавно опубликованном исследовании [1503] сообщалось о слабом увеличении частоты сателлитных ассоциаций у тех родителей, в зародышевом пути которых произошло нерасхождение. Авторы не обнаружили ее специфического увеличения для хромосом, претерпевавших нерасхождения (например, 21-й хромосомы). Их вывод о том, что роль сателлитных ассоциаций в возникновении нерасхождений незначительна, основывался на том, что трисомии

Рис. 5.8. Иллюстрация феномена сателлитной ассоциации. СА – сателлитная ассоциация; СБ – сильно сближены; С – сближены [1712].

5 Мутации 155

Таблица 5.7.Индексы сателлитнои ассоциации
Номер хромосомы	Матери детей с синдромом Дауна (n = 36) Средний ИА"	Контроль (n = 51) Средний ИА ±σ	t	Р	Отцы детей с синдромом Дауна (n = 27) Средний ИА ±σ	Контроль (n = 30) Средний ИА + σ	t	Р
	0,34 ± 0,019	0,34 ± 0,012	0,05	> 0,025	0,31 ±0,020	0,36 ± 0,015	2,02	=:0,05
	0,37 ±0,015	0,32 ± 0,013	2,19	<0,05	0,34 ± 0,019	0,34 ± 0,019	0,03	>0,25
	0,30 ± 0,017	0,29 ± 0,014	0,69	> 0,125	0,30 ± 0,018	0,31 ± 0,019	0,48	>0,25
	0,48 ±0,018	0,34 ± 0,017	5,79	< 0,001	0,34 ± 0,025	0,33 ± 0,025	0,30	>0,25
	0,31 ± 0,015	0,31 ± 0,081	0,10	>0,25	0,30 ± 0,024	0,29 ± 0,025	0,39	>0,25
¹⁾ ИА – число ассоциированных хромосом определенного типа, разделенное на общее число хромосом этого типа У каждого индивида изучалось по 50 метафаз (Миккельсен)

образуются и неакроцентрическими хромосомами, а у родителей, имеющих более одного трисомного ребенка, не обнаружено никакого увеличения частоты сателлитных ассоциаций По нашему мнению, совокупность данных, приводимых в литературе, не дает оснований для заключения о каком-либо влиянии сателлитных ассоциаций на вероятность нерасхождения

Заболевание щитовидной железы и антитиреоидные антитела. Изменение функции щитовидной железы долгое время считалось фактором риска, благоприятствующим нерасхождению. Еще в 1921 г. Доллингер опубликовал сообщение о повышенной активности щитовидной железы у матерей, имеющих детей с синдромом Дауна, а позднее Эк (1959) [1441] обнаружил при изучении 41 матери детей с этим синдромом достоверное увеличение у них уровня йода, связанного с белком сыворотки крови (7,1 мг% против 5,9 мг% в контроле) Впоследствии эти результаты не подтвердились, что может объясняться большим временным интервалом между рождением трисомного ребенка и обследованием матери [1583]. Фиалков с соавт (1967) [1447] обнаружили у матерей детей с синдромом Дауна существенно более высокую концентрацию антител, чем в контроле (рис. 5.9) Стимулом к проведению этого исследования послужило клиническое наблюдение, сделанное одним из авторов настоящей книги (А. Мотульски): две обследованные им девушки с синдромом Тернера, связанным с изохромосомами по Х-хромосоме, страдали также тиреоидитом Хашимото. Трудно поверить, что это совпадение было случайным

Определенная Фиалковым концентрация антитиреоидных антител у матерей пожилого возраста была примерно такой же, как и у более молодых Из-за увеличения частоты положительных реакций в контрольной популяции с возрастом, достоверное различие между матерями детей с синд-

Рис. 5.9. Концентрация антитиреоидных антител у матерей, имеющих детей с синдромом Дауна, в сравнении с их концентрацией у таких же по возрасту матерей, дети которых не проявляют признаков этого синдрома Достоверное увеличение обнаружено у молодых и не обнаружено у более старших по возрасту матерей детей с синдромом Дауна [1448]

156 5. Мутации

ромом Дауна и контролем обнаружено только в более молодой возрастной группе. Таким образом, имеются убедительные данные, свидетельствующие о том, что антитиреоидные антитела - маркеры аутоиммунитета - повышают вероятность нерасхождения. По сравнению с другими факторами риска, этот фактор, по-видимому, играет особенно важную роль в случае молодых матерей, для которых вероятность нерасхождения, связанного с возрастом, мала.

Приводит ли наличие антитиреоидных антител и аутоиммунной болезни к увеличению риска возникновения других анеуплоидий? Нерасхождение акроцентрических хромосом отличается от нерасхождения (и соответственно потери) Х-хромосом. Вот почему вывод о том, что аутоиммунная болезнь щитовидной железы повышает вероятность возникновения анеуплоидий типа Дауна, не означает обязательного повышения вероятности нерасхождения и по Х-хромосоме. Тем не менее в нескольких сообщениях обращается внимание на повышенную частоту аутоантител у пациентов с гонадным дисгенезом (типа ХО) и их родителей. Еще сильнее увеличение концентрации антитиреоидных антител выражено у пациентов-мозаиков и их матерей [1448]. В настоящее время считают, что ювенильный диабет во многих случаях является следствием аутоиммунного заболевания (разд. 3.7.3). Опубликованы данные [1580а; 1583; 1687], свидетельствующие об удивительно высокой частоте диабетиков среди близких родственников и в особенности среди родителей пациентов, имеющих кариотипы ХО и XXY. В прошлом не раз высказывалось предположение, что частота нерасхождений зависит от времени зачатия. В работе, выполненной группой исследователей из разных европейских стран, было показано, что случаи нерасхождений, происшедших в первом мейотическом делении у матерей, гораздо чаще сопряжены с зачатиями, приходящимися на февраль, март, апрель, май и октябрь, чем с теми, которые произошли в июне, июле, августе, ноябре и декабре [1507] (рис. 5.10).

Рис. 5.10.Относительные (средняя = 100) частоты зачатий и рождений детей с синдромом Дауна в разные месяцы года. Сравнению кривых предшествовала их корректировка на несколько меньшую продолжительность беременностей при синдроме Дауна. Заштрихованный участок - площадь под кривой нормального распределения ожидаемых частот при случайном распределении в последовательности всех родов, рождений детей с синдромом Дауна. Приведены три кривые: для всех случаев синдрома Дауна; только для тех из них, в которых установлено материнское происхождение 21-й хромосомы; для тех случаев, когда нерасхождение произошло в первом делении мейоза [1507].

Для нерасхождений, происшедших во 2-м делении материнского мейоза или в отцовском зародышевом пути, не выявляется никакой устойчивой тенденции. В случае первых мейотических делений у женщин указанную тенденцию можно объяснить и даже предсказать с помощью одной интересной гипотезы. Известно, что в отличие от женщин самкам других приматов и млекопитающих круглогодичная овуляция не свойственна; для них характерно чередование овуляторных и неовуляторных периодов. Если наш вид сохраняет следы этой

5. Мутации 157

периодичности, правомерны следующие соображения:

1. Во время перехода от неовуляторного периода к овуляторному и наоборот овуляция задерживается. В репродуктивной биологии животных эти переходы соответствуют «восстановительной стадии», в течение которой появляется функциональная готовность к оплодотворению, и «стадии подавления», во время которой способность к размножению падает.

2. У человека, как и у животных, предовуляционное перезревание, вызванное задержкой овуляции, приводит к нерасхождению.

У людей в весенние месяцы могут проявляться следы перехода от неовуляторного периода к овуляторному; осенью может происходить переход от овуляторного периода к неовуляторному; обеим этим стадиям, возможно, свойственна повышенная вероятность нерасхождения. Эта гипотеза остроумно соединяет данные общей биологии с результатами статистической обработки данных по цитогенетике человека. Увеличивается ли риск возникновения синдрома Дауна вследствие применения оральных контрацептивов? В ряде популяционных исследований не обнаружено общего снижения частоты синдрома Дауна, чего можно было бы ожидать в связи с уменьшением в последнее время доли женщин, родивших в возрасте старше 35 лет [1556]. По-видимому, это объясняется увеличением числа случаев синдрома Дауна, обусловленных старением матерей. Конечно, данный феномен может быть связан и с более полным выявлением аномальных новорожденных, однако вполне вероятно, что их частота действительно повысилась. Какие же факторы окружающей среды претерпели наибольшие изменения за тот период времени, когда происходил рост этой частоты (т. е. приблизительно с 1960 г. до 1975 г.)? Среди таких факторов - широкое распространение оральных контрацептивов. В разд. 3.8.3 объясняется, каким образом влияют эти противозачаточные средства на частоту рождения дизиготных близнецов. Может ли подобная причина привести к увеличению риска возникновения анеуплоидий? Согласно Кэрру (1967) [1411], у женщин, забеременевших после прекращения приема противозачаточных таблеток, наблюдается повышенная частота триплоидных спонтанных абортов. Этому противоречат результаты других работ; опубликованы данные, свидетельствующие о небольшом и недостоверном увеличении частоты трисомий, связанном с действием указанного фактора, и об отсутствии предполагаемого эффекта [1399; 1438]. В одном недавнем исследовании проводилось сравнение уровня потребления оральных контрацептивов у 103 матерей детей с синдромом Дауна и в такой же по численности и распределению возрастов контрольной группе женщин, имеющих нормальных детей. Оно показало, что матери пациентов с синдромом Дауна не употребляли повышенного количества противозачаточных таблеток ни во время беременности, ни в течение года, предшествующего зачатию [1505]. Однако влияние контрацептивов не обязательно должно быть прямым и непосредственным. Так, понижение частоты дизиготных близнецов (см. разд. 3.8.3), вероятно, вызвано изменением репродуктивного поведения, сопутствующим широкому применению контрацептивов. В прошлом женщины, рожавшие детей в возрасте старше 35 лет, проходили отбор на оплодотворяемость (то есть на способность к зачатию). Однако высокая оплодотворяемость, по-видимому, должна коррелировать с полиовуляцией- необходимым условием появления дизиготных близнецов. Кроме того, можно предположить, что более низкая оплодотворяемость коррелирует с более высоким риском нерасхождения.

Мысль о связи оплодотворяемости и нерасхождения вытекает также из данных одного недавно опубликованного исследования, проведенного на мышах [1403]. Односторонняя овариоэктомия привела не только к более раннему окончанию репродуктивного периода, но и к более раннему возникновению анеуплоидий. Экстраполируя полученные результаты на людей, авторы делают вывод, что определяющим фактором процесса нерасхождения является не хронологический возраст женщины, а «временной интервал до приближающейся ме-

158 5. Мутации

нопаузы». Эту гипотезу можно проверить, проведя ретроспективное изучение матерей пациентов с синдромом Дауна.

В экспериментах на мышах увеличение анеуплоидий в ооцитах на стадии метафазы II после обработки норэтистеронацетатом происходило только при очень высоких дозах этого гормона и сразу после его удаления. Из таких результатов оптимист сделал бы вывод, что оральные контрацептивы не увеличивают риск возникновения хромосомных аномалий. Однако эти данные не дают оснований для бесспорного отрицательного заключения, исключающего всякое сомнение в его правильности.

Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне

Методы оценки частот мутаций

Прямой метод. Читатель уже знаком с принципом, на котором основан прямой метод (разд. 5.1.2.1). Этот метод, использовавшийся в работах по геномным… 1 Наиболее тривиальный источник ошибок - внебрачные связи, возможность которых… 2 Второй возможный источник ошибок – существование фенотипически сходных или идентичных признаков, которые не…

Результаты оценки частот мутаций

Ахондроплазия (10080) - довольно хорошо диагностируемая наследственная болезнь, характеризующаяся укорочением конечностей, седловидной переносицей,… 164 5 Мутации Рис. 5.11. Аниридия. При этой болезни радужная оболочка полностью отсутствует…

Частота мутаций и возраст отца

«Если бы более точный анализ с учетом порядка рождения действительно подтвердил вывод о высокой частоте ахондроплазии у последних детей в семье, это… Примерно 30 лет спустя это предположение нашло подтверждение в работе Мерха… 5. Мутации 171

Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола

В случае доминантных мутаций у человека это предположение не поддается прямой проверке, так как мы не можем определить, где возникла та или иная… Различия частот мутаций у индивидов разного пола в случае гемофилии А. Холдейн…

Мутации

детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссинговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском… Косвенное доказательство более высокой частоты возникновения мутаций в мужских… Различие между частотами мутаций у мышей разного пола. В исследованиях на людях можно использовать только косвенные…

Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и Х-сцепленным мутациям

Чем раньше в процессе развития возникает мутация, тем больше мутантная часть… Описано несколько редких родословных, в которых, вероятно, возникли такие кластеры, в частности одна большая…

Генные мутации: анализ на молекулярном уровне

Частоты кодонных мутаций

Первая попытка ответить на этот вопрос. Один из авторов данной книги (А. Мотульски) когда-то писал [1563]: «В идеале такие расчеты можно проводить самым прямым путем, определяя частоту… В то время когда проводились описанные ниже расчеты, еще не было результатов крупномасштабных популяционных…

Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение

1. Необходимо знать частоты мутаций более чем одного кодона. 2. Надо располагать определенной информацией о том, являются ли частоты этих… 3. Происходят ли мутации вне структурных генов с теми же частотами, что и мутации в структурных генах? Как отмечалось…

Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код

1) изменение биохимического фенотипа: НЬА ® HbS; 2) аминокислотная замена: глутаминовая кислота ® валин; 3) кодоны: Глутаминовая кислота Валин мРНК ДНК мРНК ДНК …

Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека

192 5. Мутации Рис. 5.26. Механизм возникновения точковой мутации в результате замены основания (в соответствие с моделью Уотсона… время материалов о механизмах индуцированного мутагенеза. Учитывая важность спонтанных мутаций для эволюции (разд. 7.2.3) и для любых прогнозов биологического будущего…

Изучение генных мутаций в отдельных клетках

Попытка изучения мутаций in vivo. Этвуд и Шейнберг [1378] разработали метод, позволяющий удалять из образца крови путем агглютинации с анти-А… 194 5 Мутации которые реагируют с этой анти-А сывороткой, оставляя в нем только нереагирующие клетки. У пробандов, имеющих группу…

Соматические мутации

Образование мозаиков по геномным мутациям

Механизм образования мозаиков на ранних стадиях дробления. Анализ эффекта материнского возраста позволяет сделать некоторые выводы относительно… На более поздней стадии развития могут возникнуть трисомики с небольшой долей… 1) Нерасхождение в первом делении дробления привело бы к образованию трисомного и моносомного продуктов деления и с…

Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией

После облучения ультрафиолетовым светом на коже больных с пигментной ксеродермой возникает эритема, которая сменяется атрофией и телеангиэктазией… 202 5. Мутации Таблица 5.19. Распределение групп комплементации у больных пигментной ксеродермой [1450] …

Рак у человека с точки зрения генетики

Другой механизм возникновения опухолей - гомозиготизация, обнаруженная в случае ретинобластомы, опухоли Вилмса и других эмбриональных опухолей,… В опухолевых клетках часто встречаются хромосомные аномалии, однако они редко… Явственная и особенно интересная связь опухолей с аутосомно-рецессивными синдромами, сопряженными с хромосомными…

Соматические мутации и старение

Близнецовые и семейные исследования на людях убедительно показали, что продолжительность жизни испытывает довольно сильное влияние генетических… Изучение биологических механизмов старения на отдельных клетках [1513].… Гипотеза Вейсмана о старении соматических клеток, казалось, была опровергнута Каррелом (1912), который утверждал, что…

Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами

В научных кругах существует изрядная путаница в оценках степени химической опасности, а также в вопросе о том, какую информацию и какого рода… 5. Мутации 223 такие проблемы главным образом через призму своей собственной специальности. Традиционные каналы научной коммуникации…

Мутации, индуцированные радиацией

Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа

В последующие два десятилетия происходило развитие классической радиационной генетики. Ее основные положения были изложены в книгах Ли и Кэтчсайда… Несколько специальных замечаний о радиации. Следует рассмотреть два типа… 224 5. Мутации

Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды

1) Каким образом данный фактор действует на генетический материал? 2) Насколько широко подвергается человеческая популяция воздействию этого… 3) Каково вероятное увеличение частоты мутаций по сравнению с частотой «спонтанных» мутаций?

Облучение популяции человека ионизирующей радиацией

Естественный фон радиации. Все люди испытывают постоянное воздействие естественных источников облучения. Средняя доза, получаемая в течение года за… Дополнительное облучение, связанное с факторами, введенными современной… 242 5. Мутации Таблица 5.26.Средняя радиационная нагрузка на человеческие популяции [1385] ' …

Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9

1. Какую дозу облучения получит средний индивид? 2. Сколько будет индуцировано дополнительных мутаций на единицу дозы? Ответив на эти два вопроса, мы узнаем, насколько увеличится частота мутаций по отношению к частоте их спонтанного…

Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации.

1. В течение определенного промежутка времени после терапевтического облучения ~25-35% клеток (в основном лимфоцитов) содержали структурные… 2. Чем больше промежуток времени между облучением и цитогенетическим анализом,… 250 5. Мутации Рис. 5.53.После терапевтического радиационного облучения женщин с…

Химически индуцированные (мутации)

Суть проблемы

«Уже не раз сообщалось, что герминативные изменения, предположительно мутационного характера, могут индуцироваться рентгеновскими лучами или… После публикации Мёллера произошел крен в сторону радиационной генетики, и… 5. Мутации 261

Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами

Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал?

5. Мутации 267 нения могут оказаться способными индуцировать мутации с помощью какого-нибудь неизвестного механизма. Поэтому любое…

Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию?

Проблему воздействия мутагена на популяцию можно решить, ответив на следующие вопросы. 1. Сколько людей подвергается воздействию определенного мутагенного агента? … 2. Какие применяются дозы этого агента и на протяжении какого времени?

Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?

По образному сравнению Грюнеберга [1470], риск, обусловленный радиацией, напоминает риск, которому мы подвергаемся, переходя улицу в потоке… 5 Мутации 273

Популяционная генетика

Популяционная генетика отвечает на вопросы о том, как реализуются законы Менделя на уровне популяций, как влияют на генетическую структуру популяций… В работах Р. А. Фишера, Дж. Б. С. Холдейна, С. Райта и их последователей были… Исследования в области популяционной генетики человека можно условно разделить на две группы: 1) описание популяций и…

Описание популяций

Закон Харди—Вайнберга: генные частоты

В отсутствие возмущающих воздействий частоты генов и генотипов остаются… Закон Харди—Вайнберга для случая генов, сцепленных с полом. Пусть аллели А1 и А2 встречаются в мужской части популяции…

Генетический полиморфизм

До 1955 г. были известны только случаи полиморфизма по нескольким поверхностным антигенам эритроцитов, т. e. группам 6. Лопуляционная генетика 281

Наследственные болезни

1. Болезни, при которых способность к размножению нарушена либо потому, что пораженные погибают в раннем возрасте, либо потому, что их дефекты… 2. Болезни, при которых способность к размножению не нарушена, либо потому,… Частота встречаемости и распространение заболеваний первой группы в основном определяются частотой возникновения…

Систематические изменения генных частот: мутации и отбор

а) вновь возникающие мутации; б) естественный отбор; в) миграция;

Естественный отбор

Дарвин считал отбор основной движущей силой эволюции. Теория эволюции Дарвина, которая в большой степени основывается на исследовании отбора и его роли в процессе видообразования, стала ведущей парадигмой биологии XIX в. Концепция «приспособленности» является центральной в этой теории. В начале нашего века теория отбора получила хорошее математическое обоснование; был также проведен анализ ряда эмпирических фактов.

Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность

Такая упорядоченность может быть искусственной: при построении моделей некоторые популяционные аспекты выделяются, тогда как другие намеренно не… 1. Размер популяции предполагается бесконечно большим. Следовательно, в… 2. Как правило, предполагается, что селективное преимущество или невыгодность

Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении

6. Популяционная генетика 297 дят все нарушения числа хромосом, большинство хромосомных аберраций и многие… Частичная элиминация аутосомных доминантных мутаций. Большинство вызываемых доминантными мутациями заболеваний…

Отбор, приводящий к генетическому равновесию

Отбор в пользу гетерозигот при селективной невыгодности обеих гомозигот. Гетерозис, являющийся биологической основой этого типа отбора, уже долгое… Гетерозисом, или гибридной силой, называется явление, когда гетерозиготные… 302 6 Популяционная генетика Таблица 6.7.Отбор в пользу гетерозигот Рис. 6.10.Изменение генной …

Отбор, приводящий к нестабильному равновесию

(6.7) если s мало. На рис. 6.11 показано изменение Δq в зависимости от q. Если Δq = 0. Это означает нали-

Другие формулы отбора

306 6. Популяционная генетика Рис. 6.14. Изменение частот генов по группам крови…

История некоторых инфекционных заболеваний.

прошлом на частоту генов в популяциях? 1. Острые инфекционные заболевания, распространявшиеся на целые страны и… 2 Хронические инфекционные заболевания, например туберкулез, проказа и сифилис.

Отбор по системе групп крови АВО и другим полиморфным системам

328 6. Популяционная генетика G6PD и малярии. Однако мы рассмотрим некоторые проблемы, возникающие при анализе таких систем, на примере, гораздо…

Отклонение от случайного скрещивания

Один из типов ассортативного брака – брак между родственниками. Поскольку некоторые гены родственников имеют общее происхождение, кровнородственные… 340 6. Популяционная генетика Рис. 6.36.Ассортативность скрещивания по коэффициенту умственного развития (IQ) в выборке…

Кровнородственные браки

Все люди – родственники. Родственники определяются как лица, часть генов которых общая по происхождению. Если понимать это определение в буквальном… Степень родства, которая обычно рассматривается. В большинстве случаев… Две полезные меры: коэффициент родства и коэффициент инбридинга [130; 1819]. В популяции могут встречаться различные…

Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания

VF=V0(1 + F), где V0 — дисперсия в неинбредной популяции. Однако с увеличением дисперсии… В случае рецессивных генов ситуация противоположная. Если в популяции обнаружено большее число кровнородственных…

Концепция генетического груза

Теория

Определение общего числа рецессивных генов в популяциях человека [1856; 1871]. Гомозиготы, особенно по редким заболеваниям, среди детей от кровнородственных браков встречаются чаще, чем в популяции в целом. Исходя из этого, можно определить число таких рецессивных генов у каждого индивида в популяции.

Например, пусть вероятность того, что ген, случайно выбранный у индивида, идентичен по происхождению одному из двух аллелей того же локуса его брата (сестры), равна 1/2. Если один из сибсов в браке брат—сестра несет ген, который в гомозиготном состоянии вызывает рецессивное заболевание, то другой сибс имеет этот ген с вероятностью 1/2, а риск заболевания для каждого ребенка этой пары равен 1/4. Следовательно, вероятность того, что хотя бы один ребенок от этого брака окажется больным, равна l–(3/4)^s, где s- число детей в браке. Таким образом, путем анализа частоты рецессивных болезней в потомстве некоторого числа браков между братьями и сестрами (при условии, что отбор по каким-либо другим признакам отсутствует) можно определить среднее число особей в популяции, имеющих этот рецессивный ген. Те же самые рассуждения справедливы для браков отец—дочь. Однако браки между столь близкими родственниками встречаются крайне редко и запрещены законом. Кроме того, индивидов, вступающих в по-

350 6. Популяционная генетика

добные браки, никак нельзя считать репрезентативной выборкой из популяции (см. раздел 6.3.2.4).

Интуитивные предпосылки: наш груз мутаций. Известного генетика Г. Мёллера с юных лет занимала мысль о том, что для человека как вида существует опасность биологического вырождения. Он считал, что рано или поздно человечество погрузится в пучину страданий от болезней и умственных расстройств.

В начале века эти опасения разделяли многие ученые; именно они явились причиной появления работ Ф. Гальтона и евгенического движения.

Аргументы Мёллера были подробно изложены в его статье «Наш груз мутаций» (1950) [1835]. Наиболее важные положения этой статьи можно сформулировать следующим образом:

а) большинство зигот человека в результате мутаций погибает или утрачивает способность к делению;

б) общая скорость мутирования на индивид, т.е. общее число новых мутаций, содержащихся в тех двух зародышевых клетках, от которых он происходит, составляет одну мутацию на 2—10 зародышевых клеток;

в) каждый индивид гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном состоянии; эти гены обычно даже в гетерозиготном состоянии оказывают вредное действие;

г) из-за ослабления интенсивности естественного отбора число вредных генов в популяциях человека угрожающе растет; их частота может превысить критический уровень, после чего генетическая система человека разрушится и человек как вид исчезнет;

д) эта опасность обостряется в связи с увеличением воздействия ионизирующей радиации;

е) необходимо противостоять опасным тенденциям путем искусственной регуляции размножения человека.

С тех пор как Мёллер сформулировал эти положения, наши знания о генетике человека пополнились и на некоторые из поставленных им вопросов мы получили довольно точный ответ [1886]. Выделим один из них, а именно утверждение, что каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, летальным в гомозиготном и неблагоприятным даже в гетерозиготном состоянии.

Влияние изменчивости на приспособленность. Более формализованная и рациональная концепция была разработана Холдейном в нескольких статьях, особенно в одной, названной «Влияние изменчивости на приспособленность» [1775; 1780]. Холдейн определил приспособленность генотипа как среднее число потомков, оставляемое особью этого генотипа, и отметил, что средняя приспособленность вида почти всегда близка к единице, так как в противном случае размер популяции будет очень быстро увеличиваться.

Однако у любого вида приспособленность некоторых генотипов ниже 1 и падает до нуля в случае летальных генов и генов, вызывающих полную стерильность. Следовательно, приспособленность «стандартного» генотипа, не содержащего неблагоприятных генов, должна превышать единицу.

Совершенно ясно, что в состоянии равновесия гены с вредным эффектом отметаются естественным отбором точно с такой же скоростью, с какой они возникают в результате мутирования. Летален ли ген или почти безвреден, значения не имеет. В первом случае отбором отметается каждая особь, имеющая такой ген, или, если этот ген рецессивный, каждая особь, гомозиготная по этому гену. Во втором случае жизнеспособность или плодовитость несущих данный ген особей может уменьшиться только на одну тысячную. Однако в обоих случаях падение приспособленности вида зависит только от скорости мутирования, а не от влияния гена на приспособленность несущей его особи.

Внимательный читатель, возможно, уже понял, что это утверждение является обобщением аргументов Холдейна, обосновывающих косвенный метод оценки частоты мутирования у человека (разд. 5.1.3.1). Проведя предварительный анализ общей скорости мутирования у дрозофилы, Холдейн продолжает: «Это та цена, которую вид платит за изменчивость, являющуюся, вероятно, необходимым условием эволюции».

6. Популяционная генетика 351

В более поздней работе [1780] Холдейн оценил, насколько должна уменьшиться приспособленность, чтобы в ходе эволюции в результате действия естественного отбора произошло замещение адаптивного гена.

Концепция генетического груза была использована для оценки мутирования в популяциях человека Мортоном в его работе: «Определение мутационного груза у человека на основе данных по кровнородственным бракам» [1827].

Определение генетического груза [1827]. Мортон, Кроу и Мёллер [1827] различают общий генетический груз, обусловленный вредными мутациями, присутствующими в геноме человека, и выявляемый (expressed) генетический груз; и тот и другой выражаются в летальных эквивалентах. Летальный эквивалент - это такое число мутаций, которое, будучи распределено среди нескольких особей, в среднем приводит к одному летальному исходу по генетическим причинам. Например, летальному эквиваленту соответствует одна летальная мутация, которая обусловливает гибель особи во всех случаях, или две мутации, каждая из которых приводит к гибели в 50% случаев. Общий груз на гамету определяется как среднее число летальных эквивалентов на такую зиготу, которая образуется путем удвоения всех хромосом гаметы. Выявляемый груз на гамету - это среднее число летальных эквивалентов, которое проявилось бы в том случае, если бы эта гамета образовала зиготу при соединении с другой гаметой в соответствии с системой скрещивания, преобладающей в данной популяции.

Общий генетический груз можно оценить следующим образом. Рассмотрим один генный локус. Вероятность выживания данной зиготы, несмотря на вредный эффект мутаций по этому локусу, равна

1 -qFs	-q²(1-F)s	-2q(1- q)(1 - F)sh
Вероятность гибели, обусловленная гомозиготностью из-за кровного родства	Вероятность гибели, обусловленная гомозиготностью, возникшей не из-за кровного родства	Вероятность гибели гетерозиготы (6.14)

Здесь s = вероятность гибели зиготы, гомозиготной по данной мутации; й-степень доминантности этой мутации (h = 0, если ген полностью рецессивен, h = 1, если ген приводит к гибели в гомозиготном и гетерозиготном состоянии с одинаковой частотой); F-коэффициент инбридинга.

Второе допущение предполагает независимое действие генетических и средовых причин, приводящих к гибели. При этом условии доля выживших зигот оценивается следующим образом:

(6.15)

Здесь Xj - вероятность гибели в результате влияния какого-либо фактора среды. Произведение включает все х, и q_s (частоты вредных мутаций). Предполагается, что число этих мутаций и число факторов среды x_t велико, а отдельные значения вероятностей малы. Поэтому это выражение можно аппроксимировать следующим образом:

Это в свою очередь аппроксимируется как

S = _e-⁽'^4+BF) или - In S = А + BF, (6.16) где

Суммирование производится по всем факторам среды и соответственно по всем локусам с мутантными аллелями.

В случайно скрещивающейся популяции (F = 0) выявляемый генетический груз вместе со средовым грузом равен А. Величина В, с другой стороны, измеряет скрытый генетический груз, который проявляется только в случае полной гомозиготности (F = 1). Общий генетический груз равен qs, что соответствует сумме В и генетического компонента А и, следовательно, является промежуточной величиной между В и В + А.

В и А можно оценить, используя взвешенные коэффициенты регрессии lns (s – доля выживающих особей) на F. Учитывая низкую степень инбридинга, наблюдающуюся обычно в популяциях человека, и низкую смертность в потомстве родителей, не связанных кровным родством, в качестве удовлетворительной аппроксимации используется следующая упрощенная формула:

S=1-A-BF (6.17)

352 6. Популяционная генетика

Таблица 6.19.Число мертворождений и смертность новорожденных в кровнородственных и некровнородственных браках во Франции [1827]
	Браки двоюродных сибсов	Браки 1 ¹/₂ сибсов	Браки троюродных сибсов	Некровнородственные браки F = 0
Область Морбиан
Мертворождения и неонатальная	51/461	3/78	23/309	72/1628
смертность	(0,111)	(0,038)	(0,076)	(0,044)
Смертность в раннем детстве	64/410	17/75	32/286	138/1556
	(0,156)	(0,227)	(0,112)	(0,089)
Область Луар и Шер
Мертворождения и неонатальная	18/282	6/105	11/240	36/1117
смертность	(0,064)	(0,057)	(0,046)	(0,032)
Смертность в раннем детстве	32/264	1/99	17/229	60/1081
	(0,121)	(0,010)	(0,074)	(0,056)

Вычисления производятся следующим образом:

S₁ = 1 - A, S₂ = 1 - А - FB, S₁- S₂ = BF;

где S₁- число выживающих потомков некровнородственных браков, a S₂- число выживающих потомков в кровнородственных браках. Число летальных эквивалентов определяется как разность между числом мертворожденных и умерших до достижения половой зрелости детей от кровнородственных и некровнородственных браков.

Пример. В работе Мёллера, Кроу и Мортона [1827] для предварительной оценки величин А и В использованы некоторые данные по населению Франции (табл. 6.19). Вычисленная для мертворождений и гибели в детстве и юности (до достижения репродуктивного возраста) оценка В находилась в интервале между 1,5 и 2,5; величина А + В была немногим выше. Отношение В/А, которое будет играть важную роль в последующем изложении, варьирует от 15,06 до 24,41. Это означает, что в среднем гамета несет такое число неблагоприятных генов, которое при распределении их между отдельными индивидами и переходе в гомозиготное состояние приведет к гибели до достижения репродуктивного возраста 1,5-2,5 человека. Общий генетический груз составляет 1,5-2,5 летального эквивалента на гамету; 3-5 летальных эквивалентов на зиготу. В этом расчете не учитывались спонтанные аборты и гибель во взрослом возрасте (например, в течение репродуктивного периода). Следовательно, при таком подходе оценка генетического груза получается заниженной. Вероятно, каждый человек гетерозиготен по нескольким мутациям, которые в гомозиготном состоянии оказывают неблагоприятное действие. Авторы осторожно замечают, что разница между кровнородственными и некровнородственными браками может отчасти объясняться причинами небиологического характера. Путем прямого опроса определялся только исход беременности в кровнородственных браках; возможно, что в повышенную смертность детей от кровнородственных браков вносят вклад также социальноэкономические различия между городским и сельским населением. Позднее мы увидим, что это предостережение вполне оправдывается.

Оценка выявляемого генетического груза. Следующим пунктом в рассуждениях авторов был вывод, что те же самые гены могут оказывать неблагоприятное воздействие даже в гетерозиготном состоянии, т.е. что их «доминантность» h больше 0. Согласно формуле 6.15, вероятность элиминации данного мутанта в условиях естественной системы скрещивания равна приблизительно zxs, где z = F + q + h (обозначения те же, что и выше). Можно показать, что число выявляемых летальных эквивалентов равно произведению общего числа летальных эквивалентов на гармоническую среднюю величин z для отдельных мутантов. Сведения, необходимые для определения h у человека отсутствовали, поэтому были использованы данные, полученные на дрозофиле. На их основе для 16 аутосомных леталей рассчитаны значения h со средней, равной 0,04. Учитывая, что мутации с более вредным эффектом в природных популяциях должны встречаться реже, и предполагая, что в основном вредное влияние производится гетерозиготами (из-за их более высокой частоты), оценка гармонической средней z для всех вредных генов составляет 0,02.

6. Популяционная генетика 353

При общем числе летальных эквивалентов на гамету, равном 1,5-2,5, это соответствует 3-5% выявляемой летальности на гамету или 6-10% на зиготу.

Оценка общей скорости мутирования для неблагоприятных мутаций. Как уже отмечалось, Холдейн (1935) [1472] постулировал существование генетического равновесия между отбором и мутационным процессом. В течение достаточно долгого времени в каждом поколении число вновь возникающих мутаций должно равняться числу вредных аллелей, теряющихся из популяции вследствие их летальности. Отсюда скорость мутирования была также оценена как 0,03 0,05 на гамету на поколение. Авторы предположили, что от 1/2 до 2/3 реального генетического груза невозможно обнаружить путем анализа мертворождений и младенческой смертности (например, невозможно выявить гибель ранних эмбрионов). Принимая это во внимание, была получена оценка общей скорости мутирования, равная 0,06-0,15 на гамету [1827]. Эта величина согласуется с оценкой, приводимой Мёллером в его работе «Наш груз мутаций» [1835]. Однако читатель не должен забывать, что эта оценка основывается на двух допущениях:

1) более высокая частота мертворождений и неонатальная смертность в потомстве кровнородственных браков по сравнению с некровнородственными (проанализированная в упоминавшейся выше работе и ведущая к высокому значению В/А) действительно являются биологическим следствием кровного родства;

2) летальные и вредные гены и в гетерозиготном состоянии уменьшают приспособленность их носителей.

Критика выводов, полученных на основе теории генетического груза, касается в основном этих двух предположений.

Влияние концепции генетического груза на развитие популяционной генетики человека. Каждый человек гетерозиготен по нескольким генам, которые не только могут привести к генетически детерминированной гибели (особенно в потомстве кровнородственных браков), но неблагоприятны даже в гетерозиготном состоянии. В популяции с высокой скоростью происходит постоянное возникновение новых мутаций, имеющих вредное действие. Можно сказать, что каждый человек менее здоров, чем в том случае, если бы он был свободен от этих мутаций.

Концепция генетического груза оказала большое влияние на теоретическое мышление и планирование исследований в области популяционной генетики человека. Отчасти это произошло благодаря присущей данной теории привлекательности, поскольку исследования в этом направлении обещали дать общее представление о проблемах, определяющих будущее нашего вида. Вероятно, большую роль в успехе концепции сыграла также научная репутация разработавшей ее группы ученых: лауреата Нобелевской премии Мёллера, оставившего изучение дрозофилы ради того, чтобы внести свой вклад в спасение человечества; известного популяционного генетика Кроу, чье участие гарантировало надежность подхода, и Мортона, выдающегося молодого ученого с блестящим будущим.

Дискуссии и противоречия по поводу концепции генетического груза. Концепция генетического груза широко обсуждалась популяционными генетиками [1809; 1863]. С одной стороны, было установлено, что сравнение потомства кровнородственных и некровнородственных браков может внести вклад в решение вопроса о том, что вносит больший вклад в генетический груз человека - неблагоприятные мутации («мутационный груз») или сбалансированный полиморфизм, обусловленный преимуществом гетерозигот («сегрегационный груз») [1745-1747]. С другой стороны, показано, что в некоторых случаях применение концепции генетического груза приводит к абсурдным выводам [1809]. В настоящее время многие генетики разделяют мнение о том, что пользоваться этой концепцией следует с осторожностью. Современная, несколько более реалистическая версия изложена в работе [1748].

Практическое применение теории

354 6. Популяционная генетика Таблица 6.20.Результаты нескольких исследований влияния инбридинга на смертность в младенчестве, детстве и… Эти работы будут рассмотрены в разд. 6.3.2.4.

Критическая оценка

Медицинские данные. Рассмотрим наиболее часто применяемые характеристики - частоты мертворождений и неонатальную смертность. Медицинские данные… 6. Популяционная генетика 359

Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид

Исследование детей от инцестных браков [1713; 1734; 1867]. Опубликовано четыре работы, в которых исследуются дети от браков между родственниками… 1 С. О. Картер, личное сообщение.

Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние

Небольшие популяции, находящиеся в относительной изоляции друг от друга, постепенно станут различаться генетически - либо в результате давления… В отсутствие более определенной информации во многих случаях удобно начать с… 364 6. Популяционная генетика

Поток генов

Влияние миграции на генные частоты [124]. Действие миграции на частоты генов будет рассмотрено на несколько упрощенной модели. Большая популяция… Δq пропорционально как отклонению частоты гена в субпопуляции q от средней частоты в популяции в целом (), так и…

Случайные флуктуации генных частот

Генетический дрейф

В случае популяций бесконечно большого размера случайными флуктуациями можно пренебречь: использование стохастических и детерминистических моделей… В одном из рассмотренных примеровдинамике аллелей HbβS и HbβC в… На протяжении почти всей эволюционной истории человека размеры его популяций были относительно малыми; наш вид был…

Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором

Средняя величина q во всех случаях постоянна (в нашем примере q = 0,5), однако дисперсия увеличивается с уменьшением N. При малой величине N классы… Судьба вновь возникшей мутации. В предыдущем параграфе мы рассматривали… 370 6. Популяционная генетика Рис. 6.45.Увеличение вероятности того, что новая мутация …

Оглавление

Глава 4 Действие генов 5

4 1 Развитие менделевской парадигмы 5

4 2 Гены и ферменты 8

4 2 I Гипотеза «один ген один фер мент» 8

4 2 2 Гены и ферменты у человека современный уровень знании 12

4 3 Гемоглобин человека 70

4 3 1 История изучения гемоглобина 70

4 3 2 Генетика гемоглобина 72

4 3 3 Другие типы мутаций, изменяющих гемоглобин 84

4 3 4 Талассемии 88

4 3 5 Популяционная генетика генов ге мопобина 98

4 3 6 Пренатальная диагностика гемоглобинопатии 98

4 4 Генетика антител и системы антиген/рецептор 100

4 5 Фармакогенетика и экогенетика 108

4 5 1 Фармакогенетика 108

45 2 Экогенетика 115

4 6 Механизм аутосомной доминантности 119

46 1 Аномальная агрегация субъединиц 120

4 6 2 Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков 120

4 6 3 Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты 121

464 Мутации рецепторов 122

4 6 5 Наследственные дефекты клеточных мембран 124

4 6 6 Накопление аномальных фибриллярных белков наследственные амилоидозы 124

4 6 7 Доминантно наследуемые опухолевые заболевания 125

4 7 Генетика эмбрионального развития 126 4 7 1 Активность генов в раннем развитии 127

4 7 2 Поздние стадии эмбрионального развития, фенокопии 129

4 7 3 Регуляция активности генов у бактерий и эукариот 130

4 7 4 Соотношения генотипа и фенотипа

при хромосомных аберрациях у человека 133 47 5 Определение пола 136

Глава 5. Мутации 142

5 1 Спонтанные мутации 142

5 1 1 Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo 142

5 1 2 Геномные и хромосомные мутации у человека 143

5 13 Генные мутации анализ на фенотипическом уровне 158

5 14 Генные мутации анализ на молекулярном уровне 185

5 1 5 Изучение генных мутаций в отдельных клетках 193

5 1 6 Соматические мутации 196

5 2 Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами 222

5 2 1 Мутации, индуцированные радиацией 223

5 2 2 Химически индуцированные мутации 260

Глава 6. Популяционная генетика 278

6 1 Описание популяций 279

6 11 Закон Харди-Вайнберга генные частоты 279

6 1 2 Генетический полиморфизм 280

6 13 Наследственные болезни 291

378 Оглавление

6 2 Систематические изменения генных

частот мутации и отбор 294

6 2 1 Естественный отбор 294

6 3 Отклонение от случайного скрещивания 339

6 3 1 Кровнородственные браки 340

6 3 2 Концепция генетического груза 349

6 3 3 Дифференциация субпопуляций генетическое расстояние 363

6 3 4 Поток генов 364

6 4 Случайные флуктуации генных частот 367

6 4 1 Генетический дрейф 367

6 4 2 Генетический дрейф в сочетании с

мутационным процессом и отбором 369

УЧЕБНОЕ ИЗДАНИЕ

Фридрих Фогель, Арно Мотульски

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА

В 3 х томах

Том 2

Заведующий редакцией

чл корр АН СССР

Т. М. Турпаев

Зам зав редакцией М. Д. Гроздова

Старший научный редактор М. Р. Погосбекова

Мл редактор О. В. Шагинян

Художник В. Е. Карпов

Художественные редакторы А. Я. Мусин, А В Страхова

Технический редактор М. А. Страшнова

Корректор Н. А. Гиря

ИБ № 6773

Сдано в набор 31.01.89 Подписано к печати 29.12.89

Формат 70 х 100'/₁₆ Бумага офсетная № 1 Печать

офсетная Гарнитура таймс Объем 12,00 бум л Усл

печ л 31,20 Усл кр-отт 63,05 Уч изд л 38,64 Изд

№ 4/5978 Тираж 38 000 экз. Зак 185 Цена 3 р 20 к

Издательство «Мир»

В/О «Совэкспорткнига» Государственного комитета

СССР по печати.

129820, ГСП, Москва, 1-й Рижский пер 2.

Можайский полиграфкомбинат В/О «Совэкспорткнига»

Государственного комитета СССР по печати.

г Можайск, ул Мира, 93.

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ

4. Действие генов. 5

4.1. Развитие менделевской парадигмы.. 5

4.2. Гены и ферменты.. 8

4.2.1. Гипотеза «один ген – один фермент». 8

Модель Бидла и Татума. Статья этих исследователей начиналась так: 8

4.2.2. Гены и ферменты у человека: современный уровень знаний. 12

4.2.2.1. Обнаружение и анализ ферментативных нарушений. 12

4.2.2.2. Типичные нарушения функций ферментов: ферменты эритроцитов 15

4.2.2.3 Мукополисахаридозы.. 29

4.2.2.5. Влияние кофакторов на активность ферментов [182]. 41

4.2.2.6. Сцепленная с Х-хромосомой недостаточность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы (30800) [7055]. 45

4.2.2.7. Фенилкетонурия: пример успешного лечения метаболического заболевания [182; 203] 49

4.2.2.8. Выявление гетерозигот.. 53

4.2.2.9. Лечение наследственных метаболических заболеваний [1289; 1057; 1058] 61

4.2.2.10. Необнаруженные дефекты ферментов. 67

4.3. Гемоглобин человека [119; 31; 97а] 70

4.3.1. История изучения гемоглобина. 70

4.3.2. Генетика гемоглобина. 72

4.3.4. Талассемии [31; 972; 138; 1253; 222; 97а] 88

4.3.5. Популяциоииая генетика генов гемоглобина (см. [972], разд. 6.1.2.3) 98

4.3.6. Пренатальная диагностика гемоглобинопатии [966; 2269; 2322; 2361] 98

4.4. Генетика антител и системы антиген/рецептор. 100

4.5. Фармакогенетика и экогенетика 4.5.1. Фармакогенетика. 108

4.5.2. Экогенетика [143; 969; 1228; 1250] 115

4.6. Механизм аутосомной доминантности. 119

4.6.1. Аномальная агрегация субъединиц. 120

4.6.2. Аномальные субъединицы нарушают функции мультимерных белков 120

4.6.3. Аномальное ингибирование ферментов по типу обратной связи и структурно аномальные ферменты.. 121

4.6.4. Мутации рецепторов. 122

4.6.5. Наследственные дефекты клеточных мембран. 124

4.6.6. Накопление аномальных фибриллярных белков: наследственные амилоидозы (10480 10525) [1102] 124

4.6.7. Доминантно наследуемые опухолевые заболевания. 125

4.7. Генетика эмбрионального развития. 126

4.7.1. Активность генов в раннем развитии. 127

4.7.2. Поздние стадии эмбрионального развития; фенокопии. 129

4.7.3. Регуляция активности генов у бактерий и эукариот. 130

4.7.4. Соотношения генотипа и фенотипа при хромосомных аберрациях у человека [1176] 133

4.7.4.1. Эффект дозы генов при трисомиях и картирование генов. 133

4.7.4.2. Другие биохимические аномалии при хромосомных аберрациях 133

4.7.4.3. Изучение хромосомных аберраций на уровне клеток. 135

4.7.5. Определение поля. 137

5. Мутации. 142

5.1. Спонтанные мутации. 142

5.1.1. Генетические изменения, обусловленные мутациями de novo. 142

5.1.2. Геномные и хромосомные мутации у человека. 143

5.1.2.1. Частота возникновения мутаций (скорость мутирования) 143

5.1.2.2. Нерасхождение хромосом и возраст матери. 145

5.1.2.3. У какого пола и в каком из мейотических делений происходит нерасхождение хромосом? 148

5.1.2.4. Нерасхождение, хромосомные варианты и сателлитные ассоциации 154

5.1.3. Генные мутации: анализ на фенотипическом уровне. 158

5.1.3.1. Методы оценки частот мутаций. 158

5.1.3.2. Результаты оценки частот мутаций. 163

5.1.3.3. Частота мутаций и возраст отца. 170

5.1.3.4. Возможные различия частот возникновения мутаций у индивидов разного пола 178

5.1.3.5. Герминативноклеточные и соматоклеточные мозаики по доминантным и Х-сцепленным мутациям.. 183

5.1.4. Генные мутации: анализ на молекулярном уровне. 185

5.1.4.1. Частоты кодонных мутаций. 185

5.1.4.2. Проблема оценки общей частоты мутаций на геном и на поколение 188

5.1.4.3. Мутации в гемоглобиновых генах и генетический код. 190

5.1.4.4. Мутации у микроорганизмов: их вклад в понимание механизма мутаций у человека 191

5.1.5. Изучение генных мутаций в отдельных клетках. 193

5.1.6. Соматические мутации. 196

5.1.6.1. Образование мозаиков по геномным мутациям.. 196

5.1.6.2. Наследственные синдромы с повышенной нестабильностью хромосом [1465; 1464; 1634] 198

5.1.6.3. Молекулярные механизмы хромосомной нестабильности и образование опухоли, обусловленное соматической мутацией. 201

5.1.6.4. Другие факты, свидетельствующие о роли соматической мутации в механизме канцерогенеза [1520]. 207

5.1.6.5. Онкогены [1686; 1690, 1691, 1696}. 214

5.1.6.6. Рак у человека с точки зрения генетики. 218

5.1.6.7. Соматические мутации и старение. 220

5.2. Мутации, индуцированные облучением и химическими мутагенами 222

5.2.1. Мутации, индуцированные радиацией. 223

5.2.1.1. Основные факты и проблемы, поставленные в ходе их анализа. 223

5.2.1.2. Проблема оценки генетического риска, обусловленного радиацией и другими мутагенными факторами окружающей среды.. 229

5.2.1.3. Результаты изучения мутагенного действия радиации на млекопитающих [1377] 234

5.2.1.4. Облучение популяции человека ионизирующей радиацией. 241

5.2.1.5. Насколько может увеличиться частота возникновения спонтанных мутаций9 243

Данные о соматических хромосомных мутациях, возникающих под воздействием радиации. 249

5.2.2. Химически индуцированные (мутации) 260

5.2.2.1. Суть проблемы.. 260

5.2.2.2. Исследовательские стратегии при оценке генетического риска, обусловленного химическими мутагенами. 266

5.2.2.3. Каким образом химические мутагены действуют на генетический материал? 266

5.2.2.4. Насколько широким является воздействие агента на человеческую популяцию? 270

5.2.2.5. Какого увеличения частоты спонтанных мутаций, обусловленного химическими мутагенами, следует ожидать?. 272

6. Популяционная генетика. 278

6.1. Описание популяций. 279

6.1.1. Закон Харди—Вайнберга: генные частоты.. 279

6.1.2. Генетический полиморфизм.. 280

6.1.3. Наследственные болезни. 291

6.2. Систематические изменения генных частот: мутации и отбор. 294

6.2.1. Естественный отбор. 294

6.2.1.1. Математические модели отбора: дарвиновская приспособленность 294

6.2.1.2. Отбор, приводящий к изменению генных частот в одном направлении 296

6.2.1.3. Отбор, приводящий к генетическому равновесию.. 301

6.2.1.4. Отбор, приводящий к нестабильному равновесию.. 302

6.2.1.5. Другие формулы отбора. 305

6.2.1.6. Отбор, обусловленный инфекционными болезнями [1831; 211]. 310

История некоторых инфекционных заболеваний. 310

6.2.1.7. Естественный отбор и история популяций: НbЕ и β-талассемия 1) 320

6.2.1.8. Отбор по системе групп крови АВО и другим полиморфным системам 327

6.3. Отклонение от случайного скрещивания. 339

6.3.1. Кровнородственные браки. 340

6.3.1.1. Коэффициент инбридинга [103]. 340

6.3.1.2. Инбридинг, размер изолята и наследственные заболевания. 344

6.3.2. Концепция генетического груза. 349

6.3.2.1. Теория. 349

6.3.2.2. Практическое применение теории. 353

6.3.2.3. Критическая оценка. 358

6.3.2.4. Более прямые подходы к оценке числа рецессивных генов на индивид 359

6.3.3. Дифференциация субпопуляций: генетическое расстояние. 363

6.3.4. Поток генов. 364

6.4. Случайные флуктуации генных частот. 367

6.4.1. Генетический дрейф.. 367

6.4.2. Генетический дрейф в сочетании с мутационным процессом и отбором 369

Оглавление. 377

ЭЛЕКТРОННОЕ ОГЛАВЛЕНИЕ.. 380

Развернуть

Открыть в широком формате

– Конец работы –

Используемые теги: Генетика, человека, том0.056

Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ: ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 2

Что будем делать с полученным материалом:

Если этот материал оказался полезным для Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:

Еще рефераты, курсовые, дипломные работы на эту тему:

Генетика человека. Генетика и медицина
Генетика человека Генетика и медицина Основные вопросы теории Формирование медицинской... Родословная семьи с аутосомно доминантным типом... короткопалость...

Генетика человека с основами медицинской генетики
Атлас... Для подготовки к семинарским занятиям по дисциплине... Генетика человека с основами медицинской генетики...

Человек – высшая ценность Все во имя человека: ЧЕЛОВЕК КАК САМОЦЕННОСТЬ
Человек мера всех вещей Все для блага человека... Р В Насыров... Человек высшая ценность Все во имя человека...

Проблемы. Нравственные качества настоящего человека. Судьба человека. Гуманное отношение к человеку. Милосердие и сострадание
Проблемы... Нравственные качества настоящего... Судьба человека...

ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 3
На сайте allrefs.net читайте: "ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ТОМ 3"

РАБОЧАЯ ТЕТРАДЬ - ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА С ОСНОВАМИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
Для студентов... ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА С ОСНОВАМИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ... Для специальностей Сестринское дело...

Электронное пособие По дисциплине «Генетика человека с основами медицинской генетики»
Среднего профессионального образования... Красноярский медицинский техникум... Электронное пособие...

Это книга о том, как жизнь меняет человека, и о том, что каждый может изменить жизнь
Зеркало Кассандры... Бернард Вербер... Ей всего семнадцать Она ничего не знает о своем прошлом Ее зовут Кассандра...

Мир человека и человек в мире: философско-теоретические и научно-методологические аспекты
Обращаясь к классическому наследию философской и социологической мысли, мы еще раз убеждаемся, что основанием гуманитарных наук был и остается… И теперь, более чем 250 лет после написания Ж.Ж.Руссо Прогулок одинокого… Это - системное многообразие знаний о человеке, синергии процесса и результата его творческой активности в мире. Оно…

Всеобщая история искусств в шести томах, том второй "Искусство средних веков", книга вторая
Всеобщая история искусств в шести томах том второй quot Искусство средних веков quot книга вторая... Академия художеств СССР Институт теории и истории изобразительных искусств... От редакционной коллегии Авторами глав второй книги второго тома...

0.033

Хотите получать на электронную почту самые свежие новости?

Подпишитесь на Нашу рассылку

Наша политика приватности обеспечивает 100% безопасность и анонимность Ваших E-Mail

Новости и инфо для студентов

Свежие новости
Актуальные обзоры событий
Студенческая жизнь

Соответствующий теме материал

Похожее
По категориям
По работам

Проблема человека в конфуцианстве. Человек и природа в чань-буддизме Ни современная наука, ни философия, ни религия не могут в полной мере выявить тайну человека. Философы приходят к выводу, что человеческая натура проявляется в различных… Выявить эту черту означает постичь сущность человека. Какое качество можно считать специфическим человеческим? Есть…
ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА На сайте allrefs.net читайте: ГЕНЕТИКИ ЧЕЛОВЕКА. М Г Андреева...
Методы изучения генетики человека высшего профессионального образования Новгородский... государственный университет имени Ярослава Мудрого... В М Кондратьева...
Лекция 1 Предмет ветеринарная генетика и ее задачи. Генетика популяций Эукариотическая клетка клетка грибов растений и животных является основной... Цитоплазма находится внутри цитоплазматической мембраны но вне ядра и представляет собой гиалоплазму жидкую часть и...
Генетика және оның биологияда алатын орны. Генетика пәнінің мақсаты мен міндеттері Т ым уалау тірі организмдерді аса ма ызды ерекшеліктеріні атарына жатады Т ым... Гентотип фенотип аллель Ген... Генотип терминін жылы даниялы генетик В Иогансен сын ан О ан барлы геном...