Фетальный и эмбриональный гемоглобины при трисомии 13. Нормальный синтез гемоглобина описан в разд. 4.3.2. ξ, ε и γ-цепи вместе с α-цепями входят в состав ранних эмбриональных гемоглобинов Gower-I и Gower-II соответственно. В ходе эмбрио-
134 4. Действие генов
Таблица 4.28.Эффекты дозы аутосомных генов [1176] | |||||
Продукт гена | Хромосома или ее сегмент | Тип аномалии | Тип клеток 2) | Отношение аномальной/ нормальной ферментативной активности | |
название | сокращенное обозначение 1) | ||||
Фумаратгидратаза | FH(13685/86) | 1р2 или 3-1qter | Частичная три- | F | 1,57 |
сомия | 1,6(i) 3) | ||||
Кислая фосфатаза-1 | АСР-1(17150) | 2p23-2pter | Частичная моносомия | Е | 0,58 |
Кислая фосфатаза-1 | АСР-1(17150) | 2p23-2pter | Частичная трисомия | Е | 1,39 4) |
Галактозо-1 -фосфат— | |||||
уридинтрансфераза | GALT(23040) | 3q21-3qter | То же | Е | 1,44 |
Аденилаткиназа-1 | АК-1(10300) | 9q33-9qter | То же | Е | 1,43 |
Глицеральдегидтрифос- | GAPD(13840) | 12p12.2-12pter | То же | Е | 1,47 |
фатдегидрогеназа | 1,37 | ||||
Триозофосфатизомераза | TPI(19045) | 12p12.2-12pter | То же | Е | 1,86 |
2,20 | |||||
Нуклеозидфосфорилаза | NP(16405) | 14q11-14q21 | То же | Е | 1,49-1,73 |
Аденин-фосфорибозилтрансфераза | APRT( 10260) | Трисомия | А | 1,69 | |
Супероксиддисмутаза-1 | SOD-1(14745) | » | Е | 1,45 | |
Супероксиддисмутаза-1 | SOD-1(14745) | » | Е | 1,56 | |
21q22.1 | Частичная трисомия | Е | 1,75 | ||
Супероксиддисмутаза-1 | SOD-1 (14745) | Трисомия | Р | 1,56 | |
1) В соответствии с каталогом Мак-Кьюсика (1978) [133] 2) А-клетки амниона, Е - эритроциты, F-фибробласты, Р-тромбоциты. 3) Нормальная величина принимается за 2/3 суммы удельных активностей, определяемых двумя В-аллелями и одним А-аллелем. 4) Определено иммунологически |
нального развития эти гемоглобины замещаются фетальным гемоглобином (F), который в свою очередь замещается «взрослым» гемоглобином А в первые месяцы после рождения (рис. 4.36).
При трисомиях 18 и 21 различные формы гемоглобина в ходе развития сменяют друг друга в правильной последовательности и вовремя. При трисомии 19 уровень гемоглобина F при рождении повышен и с возрастом снижается медленнее, чем в норме. В крови новорожденных присутствует также некоторое количество гемоглобина Barts, спустя некоторое время после рождения обнаруживаются следы гемоглобина Gower-II [1135]. Такие же нарушения в переключении синтеза различных форм гемоглобина имеют место при трисомии 13, вызванной робертсоновской транслокацией. Они связаны, по-видимому, с трисомией сегмента, дистального по отношению к 13q21.
Нарушения в синтезе гемоглобина при трисомии 13, очевидно, обусловлены ошибками механизма, контролирующего переключение с синтеза ε-цепи на синтез γ-цепи и последующего переключения с синтеза γ-цепи на синтез β- и δ-цепей. Аномалии синтеза гемоглобина при трисомии 13 были обнаружены в то время, когда Жакоб и Моно предложили свою модель регуляции экспрессии генов у бактерий. Неудивительно, что экспериментальные данные пытались интерпретировать в рамках именно этой модели. Убедительные доводы в пользу или против нее до сих пор не получены.
4. Действие генов 135
Сохранение ε- и γ-цепей при трисомии 13 не сопровождается аномальным увеличением длительности мегалобластической фазы гематопоэза. Возможный механизм этого переключения может заключаться в метилировании и деметилировании генов гемоглобина (разд. 2.3.2). По-видимому, оно не связано с изменениями ткани, в которой происходит синтез.
Аномалии синтеза гемоглобина указывают на возможные пути исследований в данной области: анализ изменений, сопутствующих включению и выключению синтеза определенных белков. К сожалению, найти подходящие модели оказалось нелегко.
Трисомия 21 и репарация ДНК. Аномальное эмбриональное развитие при синдроме Дауна может вызываться нарушением репарации. Установлено, что число хромосомных аберраций при облучении рентгеном или ультрафиолетом лимфоцитов и фибробластов больных выше чем в норме. Эти данные, а также уменьшение на 25-30% индуцированного ультрафиолетом внепланового синтеза ДНК у пациентов свидетельствуют о возможном нарушении у них эксцизионной репарации [1186].