детерминирующий дистрофию Дюшенна, находится в Х-хромосоме, кроссинговер (в том числе неравный кроссинговер) может происходить только в женском зародышевом пути.
Косвенное доказательство более высокой частоты возникновения мутаций в мужских половых клетках. Как отмечалось выше, в случае аутосомно-доминантных аномалий прямое изучение проблемы различий между частотами мутаций в мужских и женских половых клетках невозможно. Однако мы можем построить чисто умозрительное доказательство, основываясь на том, что частота мутаций (например, в случае ахондроплазии) повышается с увеличением отцовского возраста. Если отцовский эффект обусловлен исключительно возрастом отца, что весьма вероятно [1591; 1596], представление о равенстве мутационных частот у индивидов разного пола неприемлемо, даже если все мутации, имеющиеся у детей молодых отцов, возникли в женских половых клетках. Если бы частоты мутаций у молодых родителей разного пола были равны, излишек мутаций de novo, обусловленный эффектом отцовского возраста, привел бы к тому, что частота мутаций в мужских половых клетках оказалась бы гораздо выше, чем в женских. Подробное изложение этого вопроса см. в работе [1677].
Различие между частотами мутаций у мышей разного пола. В исследованиях на людях можно использовать только косвенные методы. При изучении лабораторных животных указанные трудности отсутствуют. Поэтому логично предположить, что рассматриваемая проблема для животных уже решена. Однако соответствующие данные, хотя и важны для развития теории, выглядят не вполне убедительно. Они получены при изучении индуцированного мутагенеза у мышей с помощью многолокусного теста. Этот метод выявляет мутации de novo в F1 с помощью обратного скрещивания с использованием тестерной линии, гомозиготной по семи рецессивным мутациям (разд. 5.2.1). Результаты экспериментов суммированы в табл. 5.15. Различия по
| Таблица 5.15.Спонтанные однолокусные мутации генов дикого типа (нормальных) у мышей [1616; 1609] | |||
| Пол | Число проанализированных гамет | Число мутаций | Частота/локус |
| ♂ | 7,9 х 10–6 | ||
| ♀ | 202 812 | 71) | 6,1 х 10–6 |
| 1) Включая группу из шести особей Альтернативная оценка, основанная на предположении, что все эти мутанты возникли в результате одной мутации, равна 1,4 х 10–6 |
полу не очень значительны. Семь мутантов, обнаруженные среди самок, включают группу из шести мутантов, по-видимому, возникшую в результате одной-единственной мутации, произошедшей на очень ранней стадии развития яичника. Если эта группа засчитывается только один раз, частота мутаций у самок будет равна 1,4 х 10–6, что действительно намного ниже частоты мутаций у самцов. Гипотеза о том, что частота мутаций у самок ниже, чем у самцов, подтверждается данными, свидетельствующими о низком выходе мутаций при облучении самок низкими дозами радиации [1616].
Статистические результаты и механизм мутирования. Различные результаты, о которых говорилось выше, можно сравнить с ожидаемыми в случае каждого из пяти механизмов, перечисленных в табл. 5.9. Для группы мутаций с сильным эффектом отцовского возраста мы можем исключить механизмы, при которых возникновение мутаций предшествует периоду половой зрелости (модель 3) или происходит после завершения клеточных делений (модель 4). Для этой категории весьма маловероятна и зависимость числа мутаций от времени (модель 1). Для группы мутаций с менее выраженным эффектом отцовского возраста остается возможность линейного увеличения их числа с течением времени, вероятно, сочетающегося с мутациями в зрелых половых клетках (модель 5). Большая часть данных свидетельствует в пользу модели (2), предполагающей зависимость от клеточных делений. Эта модель предсказывает существование различий по полу и увели-
5. Мутации 183
чение числа мутаций с возрастом отцов. Однако имеются два момента, заставляющие относиться с осторожностью к возможности полного принятия этой модели:
1) в некоторых случаях не удалось получить доказательств существования сильного эффекта отцовского возраста;
2) крутизна наклона кривой зависимости увеличения числа мутаций от возраста (для болезней, проявляющих сильный эффект отцовского возраста) растет с увеличением возраста.
Как показано выше, можно было бы ожидать выравнивания кривой роста числа мутаций в старших возрастных группах. Однако имеющиеся материалы не позволяют решить интересующую нас проблему, гак как о природе изменений в ходе сперматогенеза, происходящих с увеличением возраста, мы знаем слишком мало. И все же эти данные свидетельствуют о том, что мутационный процесс как-то связан с репликацией ДНК и делением клеток. Видимо, не стоит чересчур увлекаться анализом статистических данных; исследования на молекулярном уровне обещают дать более обстоятельные и доказательные материалы. Некоторые авторы считают, что доводы, приведенные в этом разделе, неубедительны и что частоты мутаций у индивидов разного пола в действительности равны друг другу [1560].