Патогенез заболевания связан с недостаточностью дофаминергической системы мозга,
его нигро-стриарного пучка, основным медиатором которого является дофамин.
Происходит повреждение нигральных дофаминергических нейронов, приводящее к
резкому снижению концентрации дофамина в полосатом теле и значимым изменениям
его функционального состояния. При этом относительно или абсолютно повышается
активность холинергической системы. Показано, что в субталамическом ядре ( nSTh)
нарушаются процессы торможения, что приводит к патологической возбудимости
внутреннего сегмента globus pallidus (Gpi) и pars reticulata черной субстанции (SNpr).
Нарушение нормальных взаимодействий в системе Gpi- nSTh-SNpr приводят к
развитию основных симптомов болезни. В базальных ганглиях больных
паркинсонизмом (в хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре) снижено содержание не
только дофамина, но и других биогенных аминов: норадреналина и серотонина,
снижена активность тирозингидроксилазы. Наблюдаются значительные изменения
норадренергической, холинергической, серотонинергической нейротрансмиссии.
Происходит гибель дофаминовых рецепторов неостриатума ( преимущественно
рецепторы Д-2 типа). В патологический процесс вовлекаются и другие нейропептиды
(ацетилхолин, ГАМК, энкефалины). Таким образом, при паркинсонизме дисбаланс
одного медиатора (дофамина) приводит к патологическому нарушению многих
медиаторов и дезорганизации деятельности всего головного мозга и экстрапирамидной
системы прежде всего. Дисфункция дофаминергической системы обуславливает
развитие двигательных, эмоциональных и психических расстройств,
норадренергической системы – вегетативных, когнитивных и постуральных,
холинергической – когнетивных и психических, глутаматэргической – дискинезий,
когнитивных и психических, серотонинэргической - эмоциональных и психических.
Важное значение имеют факторы аутоиммунноагрессии, и, как следствие, появление
антител к собственным катехоламинам и особенно к дофамину.
Ключевыми патогенетическими процессами, приводящими к гибели
меланинсодержащих нигральных нейронов, являются оксидантный стресс,
эксайтотоксичность и митохондриальные нарушения.
В процессе катаболизма дофамина черной субстанции при участии МАО-В в
тканях мозга формируется избыток перекиси водорода и свободных радикалов, которые
в свою очередь вызывают перекисное окисление липидов, повреждение мембран и
гибель клетки.
Гиперактивность глутаматергической иннервации стриатума сопровождается
активацией NMDA- рецепторов, избыточным выделением нейротрансмиттера
глутамата и повышением внутриклеточной концентрации Са2+, что инициирует
генерацию свободных радикалов посредством активации нейронной синтазы NO,
которая участвует в образовании оксида азота. Выделяемый в результате этого NO
выполняет роль посредника нейротоксического действия глутамата на клетку.
Свободные радикалы вызывают перекисное окисление липидов клеточной мембраны и
обуславливают развитие митохондриальной дисфункции. Однако, оксид азота
оказывает на клетку и прямое цитотоксическое действие, обусловленное образованием
пероксинитрита ONOO- , как продукта взаимодействия NO и супероксида аниона – О2
--
.
Многочисленные исследования последнего десятилетия показали, что одним из
механизмов гибели нервной клетки при дегенеративных заболеваниях нервной
системы, и в частности при болезни Паркинсона, является апоптоз. Программированная
гибель клеток, наблюдаемая при физиологическом процессе старения, может
усиливаться под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов.
Рис. 3 Факторы и процессы, приводящие к гибели клетки.
Уменьшение числа меланин-содержащих дофаминергических нейронов
компактной части черной субстанции, наличие внутриклеточных эозинофильных,
включений (телец Леви) в сохранившихся нейронах является важнейшим признаком
болезни Паркинсона. Паталогоанатомические исследования выявляют значительное
уменьшение числа пигментированных нейронов черной субстанции среднего мозга по
сравнению с нормой (400 000). Тяжесть клинической картины, как правило, прямо
пропорционально зависит от количества дофаминергических нейронов черной
субстанции. Чем меньше количество нейронов, тем тяжелее клинические проявления
заболевания и в первую очередь выраженность брадикинезии.
У умерших снижено количество допаминергических нейронов более 90% ,
первые симптомы болезни появляются при гибели примерно 70%-80% и асимптомное
течение наблюдается при гибели 50% нейронов.
Тельца Леви могут быть обнаружены в черной субстанции, голубом пятне, дорзальном
двигательном ядре блуждающего нерва, таламусе, гипоталамусе, а также в коре
головного мозга преимущественно пожилых пациентов с длительной историей течения
болезни Паркинсона, у которых развились симптомы деменции. Тельца Леви содержат
протеин под названием альфа- синуклеин, основной функцией которого является
модуляция синаптической пластичности. Появление и роль альфа- синуклеина в
гибели нейронов объясняют с позиций оксидантного стресса, а также наличием
генетических мутаций, ведущих к повреждению и интранейрональному его
накоплению.
Рис. 4. Факторы, влияющие на агрегацию альфа-синуклеина