Антихолинэстеразное действие ФОС (угнетение активности ацетилхолинэстеразы);

ФОС являются ингибиторами АХЭ, практически необратимо взаимодействующими с ее активным центром. В результате их действия угнетается процесс разрушения АХ в синапсах. Медиатор накапливается в синаптической щели и вызывает стойкое перевозбуждение постсинаптических холинэргических рецепторов (непрямое холиномиметическое действие ФОС). Перевозбуждение холинорецепторов избытком ацетилхолина приводит к стойкой деполяризации постсинаптических мембран, иннервируемых клеток. Таким образом, отравление ФОС, по сути, - отравление эндогенным ацетилхолином, накапливающимся в крови и тканях, вследствие прекращения его разрушения ферментом ацетилхолинэстеразой.

Способность ФОС взаимодействовать с активным центром энзима объясняют структурным сходством молекул ядов с молекулой ацетилхолина. Взаимодействие ФОС с активным центром ацетилхолинэстеразы приводит к образованию прочной ковалентной связи атома фосфора с гидроксильным радикалом серина, входящего в структуру эстеразного участка активного центра холинэстеразы, вызывая его фосфорилирование.

Взаимодействие ФОС и АХЭ проходит в две фазы и может быть представлено следующим образом:

Процесс превращения образовавшейся в первой фазе обратимо фосфорилированной холинэстеразы в необратимо связанную форму называется “старение” фосфорилхолинэстеразы. Скорость “старения”, зависит от структуры ФОС, а именно от строения алкильных радикалов при атоме фосфора. Чем “тяжелее” радикалы, тем ниже скорость “спонтанной реактивации” и выше скорость “старения”. Поэтому АХЭ, ингибированная VX (R -OC₂H₅), стареет чрезвычайно медленно, зарином (R -OCН(СH₃)₂) - в течение нескольких часов, зоманом (R -OCНСН₃С(СH₃)₃) - в считанные минуты. В основе “старения” лежит процесс отщепления от атома фосфора, связанного с активным центром энзима, алкильных радикалов. При этом одновременно изменяется конформация белковой части энзима.