Цитотоксическим называется повреждающее действие веществ на организм путем формирования глубоких структурных и функциональных изменений в клетках, приводящих к их гибели. В основе такого действия лежит прямое или опосредованное иными механизмами поражение внутриклеточных структур, сопровождающееся грубыми нарушениями генетического аппарата клеток и клеточных мембран, процессов синтеза белка и других видов пластического обмена.
Следует отметить, что практически любая тяжелая интоксикация в той или иной степени сопряжена с повреждением клеток различных типов. Однако часто повреждение носит вторичный характер (в результате стойкого нарушения токсикантами или продуктами их метаболизма гемодинамики, газообмена, кислотно-основного состояния, ионного состава внутренней среды организма и т. д.) либо проявляется при воздействии химических соединений на клетку лишь в очень высоких дозах (на фоне уже развившихся иных признаков поражения). Вместе с тем существуют вещества, цитотоксическое действие которых обусловлено прямой атакой ксенобиотика на структурные элементы клетки и является основным в профиле вызываемого ими токсического процесса. Такие вещества можно отнести к группе цитотоксикантов. К числу наиболее токсичных представителей цитотоксикантов относятся:
1. Металлы:
мышьяк;
ртуть и др.
2. Элементорганические соединения:
сероорганические соединения (галогенированные тиоэфиры: сернистый иприт);
азоторганические соединения (галогенированные алифатические амины и некоторые аминосоединения жирного ряда: азотистый иприт, этиленимин);
мышьякорганические соединения (галогенированные алифатические арсины: люизит);
органические окиси и перекиси (этиленоксид) и др.
3. Галогенированные полициклические ароматические углеводороды:
галогенированные диоксины;
галогенированные бензофураны;
галогенированные бифенилы и др.
4. Сложные гетероциклические соединения:
афлатоксины;
трихотеценовые микотоксины;
аманитин и др.
5. Белковые токсины:
рицин и др.
Для военной токсикологии особый интерес представляют вещества, способные при экстремальных ситуациях вызывать массовые санитарные потери. К числу таковых из группы цитотоксикантов относятся прежде всего боевые отравляющие вещества кожно-нарывного действия (иприт, азотистый иприт, люизит), некоторые промышленные агенты (соединения мышьяка, ртути и т. д.), фитотоксиканты и пестициды, и их токсичные примеси (диоксин и диоксиноподобные соединения), а также некоторые другие соединения.
Общим в действии ОВТВ этой группы на организм являются:
медленное, постепенное развития острой интоксикации (продолжительный скрытый период, постепенное развитие токсического процесса);
изменения со стороны всех органов и тканей (как на месте аппликации, так и после резорбции), с которыми токсикант или продукты его метаболизма в силу особенностей токсикокинети-ки способны непосредственно взаимодействовать;
основные формы нарушений со стороны органов и систем, вовлеченных в токсический процесс: воспалительно-некротические изменения, угнетение процессов клеточного деления, глубокие функциональные расстройства внутренних органов.
Вместе с тем поражения различными токсикантами имеют и свою специфику, обусловленную особенностями основного механизма их токсического действия. Основные ОВТВ рассматриваемого класса в соответствии с особенностями механизма действия можно отнести к одной из следующих групп:
1. Ингибиторы синтеза белка и клеточного деления.
1.1. Образующие аддукты нуклеиновых кислот:
» сернистый иприт, азотистый иприт.
1.2. Не образующие аддукты нуклеиновых кислот:
* рицин.
2. Тиоловые яды:
мышьяк, люизит.
3. Токсичные модификаторы пластического обмена:
галогенированные диоксины, бифенилы.
Сернистый иприт — тяжелая маслянистая жидкость. В чистом виде бесцветная, почти без запаха. В неочищенном виде — темного цвета (в качестве примесей содержит 17—18% сульфидов). При низких концентрациях обладает запахом, напоминающим запах горчицы или чеснока (отсюда еще одно название ОВ — «горчичный газ»). В воде плохо растворим. Хорошо растворяется в органических растворителях. Растворяется в других ОВ и сам растворяет их. Легко впитывается в пористые материалы, резину, не теряя при этом токсичности.
Азотистый иприт — маслянистая, слегка темная или бесцветная жидкость, легко растворяемая в органических растворителях, но практически не растворяющаяся в воде.
Давление насыщенного пара ипритов — незначительное; возрастает с увеличением температуры. Поэтому в обычных условиях иприты испаряются медленно, создавая при заражении местности стойкий очаг. Основное боевое состояние сернистого иприта — пары и капли.
Связь алкильных радикалов с атомами хлора в молекулах токсикантов может быть разрушена путем гидролиза. Конечными продуктами гидролиза являются нетоксичные соединения, поэтому реакция может быть использована для дегазации зараженных объектов. Гидролизу подвергается только растворившееся количество сернистого и азотистого ипритов. Поскольку растворимость токсикантов крайне низка, находящиеся в воде ОВ долго сохраняют свою токсичность. Полный гидролиз возможен лишь в условиях очень большого избытка воды (1 г сернистого иприта на 2000 г воды). Процесс гидролиза можно ускорить нагреванием зараженной воды и добавлением разбавленных щелочей.
В организме вещества также подвергаются дегалогенированию. При этом возможно образование промежуточных продуктов (сульфоний-ка-тиона и иммоний-катиона), с действием которых на молекулы-мишени связывают механизм токсического действия ипритов.
Сернистый иприт подвергается окислению, при этом последовательно образуются токсичные 2,2-дихлордиэтилсульфоксид (1) и 2,2-дихлор-диэтилсульфон (2):
Основные проявления интоксикации
Поражение ипритом складывается из местного и резорбтивного действия яда. Токсический процесс развивается медленно, после скрытого периода, продолжительность которого — от часа до нескольких суток. Местное действие приводит к развитию симптомов воспаления покровных тканей (гиперемия, отек, боль и нарушение функции). Резорбтивное действие характеризуется угнетением кроветворения, центральной нервной системы, нарушением кровообращения, пищеварения, всех видов обмена веществ, терморегуляции и т. д. Подавляется иммунная система организма, и поэтому отмечается наклонность к присоединению вторичной инфекции. У иприта выражено кумулятивное действие. Более того, в экспериментах на животных и в ходе наблюдений за отравленными людьми установлено, что контакт с этим ядом вызывает сенсибилизацию к нему. Наиболее опасным является ингаляционное поражение парами или аэрозолем иприта. Именно при данном способе воздействия весьма вероятны тяжелые и крайне тяжелые формы поражения со смертельным исходом. Также высока токсичность вещества при поступлении его в организм с зараженной водой или пищей. Хотя вещество прекрасно всасывается через кожные покровы и вызывает их глубокое повреждение, вероятность летальных исходов при данном способе воздействия наименьшая.
Медицинские средства защиты и порядок их использования
После проведения санитарной обработки целесообразно применение средств, направленных на дальнейшее обезвреживание ОВ, не всосавшегося во внутренние среды организма, на поверхности кожи, слизистой оболочке глаз, в просвете желудочно-кишечного тракта, и препаратов, облегчающих состояние пораженных.
Для дегазации иприта на коже человека рекомендуется применение 2—5% водных растворов хлораминов (монохлорамин Б и дихлорамин Б) или 5—15% спиртовых растворов этих веществ. Особенностью хлораминов
является их способность «догонять» иприт, всосавшийся в толщу кожи, и дегазировать его. Также для дегазации иприта на коже могут применяться растворы соды, аммиака, едкого натра, калия марганцевокислого, перекиси водорода. В случае сильного зуда, сопровождающего ипритную эритему, можно смазывать пораженные участки кожи 5% раствором ментола.
Для обработки слизистых оболочек глаз применяют 1-2% растворы двууглекислой соды или борной кислоты, 0,25—0,5% водные растворы монохлорамина, 0,02% раствор калия марганцевокислого. При резкой отечности век и явлениях конъюнктивита делают примочки из 2% раствора кальция хлорида или содового раствора. При светобоязни в конъ-юнктивальный мешок вводят 1—2 капли 0,5% раствора пилокарпина; при сильных болях — 0,25—0,5% раствор дикаина или 2% раствор новокаина с адреналином.
Для обработки верхних дыхательных путей делают промывание носа и полоскание рта и глотки 0,5% раствором хлорамина, 2% раствором соды или 0,1—0,05% раствором калия марганцевокислого. При кашле назначают противокашлевые средства типа кодеина, дионина.
В случае попадания иприта в желудок необходимо вызвать рвоту и промыть желудок. Хорошие результаты дает промывание желудка 0,05% раствором калия марганцевокислого. Целесообразно ввести в желудок активированный уголь (25 г угля на 100 мл воды).
Для уменьшения явлений общерезорбтивного действия ядов рекомендуют внутривенное введение 30% раствора натрия гипосульфита в количестве 10—15 мл. При явлениях возбуждения центральной нервной системы рекомендуют седативные средства из группы производных барбитуровой кислоты или бензодиазепина в обычных дозах.
Изучается возможность использования в качестве средств защиты ингибиторов NO-синтетазы (метиловый эфир L-нитроаргинина) (Соейер и соавт., 1996), антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, глута-тион и т. д.), ингибиторов поли-АДФ-рибозилирования (никотинамида, бензамида и др.) (Иорик и сотр., 1991). Однако эффективность испытанных препаратов этих групп оказалась невысокой.
Тиоловые яды
К тиоловым ядам относятся вещества, в основе механизма токсического действия которых лежит способность связываться с сульфгидрильными группами, входящими в структуру большого количества биологических молекул, среди которых: структурные белки, энзимы, нуклеиновые кислоты, регуляторы биологической активности и т. д. В частности, к числу ферментов, содержащих сульфгидрильные группы, относятся: гидролазы (амилаза, липаза, холинэстераза', уреаза и др.), оксидоредуктазы (алко-гольдегидрогеназа, аминоксидазы, дегидрогеназы яблочной, янтарной, олеиновой кислот и др.), фосфатазы (аденозинтрифосфатаза, миокиназа, креатинфосфокиназа, гексокиназа и др.), ферменты антирадикальной защиты клетки (глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза, каталаза). Рибосомы клеток млекопитающего содержат около 120 сульфгидрильных групп, причем примерно половина из них имеет функциональное значение для осуществления белкового синтеза. Гормоны полипептидной структуры, такие как инсулин и глюкагон, также содержат сульфгидрильные группы в молекулах и т. д.
Образование комплекса токсиканта с SH-группами биомолекул сопровождается их повреждением, нарушением функции, что и инициирует развитие токсического процесса.
К числу тиоловых ядов прежде всего относятся металлы: мышьяк, ртуть, цинк, хром, никель, кадмий, и их многочисленные соединения. Сродство различных тиоловых ядов к разным соединениям, содержащим SH-группы, неодинаково. Неодинакова и токсикокинетика ядов. Этим объясняются различия токсичности веществ и особенности формирующегося токсического процесса. Среди веществ рассматриваемой группы для военной медицины наибольший интерес представляют соединения мышьяка.