Фармакогенетика — наука, яка досліджує генетичну зумовленість реакції на ліки. Якщо лікарський засіб незалежно від дози спричиняє побічні явища типу ферментативних ідіосинкразій, то це є наслідком латентної фармакогенетичної ензимопатії. Ферменти, що метаболі-зують ліки, в організмі проходять дві стадії — прена-
тального розвитку та постнатального визрівання. У зв'язку з незрілістю білоксинтезуючого апарату гепатоцитів у перші місяці після народження кожну генетично здорову дитину слід розглядати як організм, котрий страждає на тимчасову фармакогенетичну ензимопатію. Це необхідно враховувати, призначаючи лікарську терапію дітям у віці до 3 —б міс, особливо в період новонародже-ності, тим паче недоношеним малюкам.
Фармакогенетична ензимопатія може проявлятися незвичайними побічними ефектами, симптомами отруєння, стійкістю різного ступеня до ліків. Подібні явища е результатом мутації гена, що кодує ферменти чи модифікує його дію, або інших порушень в регуляторних ділянках геному. Є рецепторзалежні форми зміненої генетично зумовленої реакції на лікарські засоби. Цю патологію, звичайно, виявляють випадково, в разі призначення певної лікарської терапії. Після визначення у пробанда схильності до побічних, незалежно від дози, реакцій на певний препарат слід цілеспрямовано обстежити всіх його родичів для встановлення прихованої фармакогенетичної ензимопатії.
Серед фармакогенетичних ензимопатій доцільно виділити такі.
Брак N-ацетилтрансферази, що здійснює ацетилю-вання лікарських засобів. Це зумовлює гіперчутливість до гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), його повільну інактивацію. Ензимопатія ГІНК призводить до поліневритів, епілептичних нападів. Апресин в умовах цієї патології здатний спричинити важкий стан, що нагадує червоний вовчак. Донор N-ацетилтрансферази — пантотенова кислота, на котру бідна страва новонароджених.
Саме ця обставина і незрілість ферменту зумовлює тимчасову (до 5 міс) фармакогенетичну недостатність у дитини за цим ферментом. Нині роль дефіциту N-ацетилтрансферази в патогенезі цукрового діабету, ви-
разкової хвороби шлунка носить серед науковців дискусійний характер АР-тип успадкування.
Акаталазія — перша описана в літературі фармако-генетична ензимопатія, що характеризується надчутливістю до етанолу і стійкістю до метанолу. Якщо бракує каталази, не відбувається гідроліз перекисів, не функціонує механізм запобігання утворенню метгемоглобіну, під дією окислювачів відбувається гемоліз; підвищується чутливість щодо гамма-променів. В японських і корейських сім'ях з акаталазією пов'язана хвороба Такахара, котра проявляється гангреною тканин порожнини рота, сепсисом. У Німеччині описаний випадок парадонтозу у 4-річної дитини, зумовленого акаталазією. Як заміс-ну терапію за такої патології використовують капсули з каталазою рослинного походження. АР-тип успадкування.
Брак глюкозо-б-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) проявляється гемолітичними кризами у відповідь на введення в організм примахіну, стрептоциду, фенацетину, фенілгідразину тощо. На цю патологію в світі страждають близько 200 млн осіб, здебільшого чоловіки. Ген рецесивний і розташовується в Х-хромосомі, тому патологія успадковується за ХР-типом. Проте продукт гена входить до складу мембрани еритроцитів, що мають клональне походження (з однієї клітини). У жінок відбувається випадкова гіперспіралізація однієї з Х-хро-мосом, і це призводить до гемізиготності за одним з алелів Г-6-ФДГ в різних клітинах гетерозиготних жінок. Якщо більшість еритроцитів походить із стовбурової клітини з активною Х-хромосомою, котра несе мутантний алель гена Г-б-ФДГ, то жінка є чутливою до зазначених вище ліків. У неї спостерігається гемоліз, головний біль, жовтяничність шкіри. Після припинення прийому препаратів пацієнтка одужує.
Особи з браком Г-6-ФДГ чутливі щодо деяких продуктів і нелікарських речовин: конячих бобів (фавізм), червоної смородини, аґрусу, нафталіну. Неонатальна
гіпербілірубінемія певною мірою зумовлена тимчасовим браком зазначеного ферменту.
Брак редуктази глютатіону проявляється при отруєнні грибами й після видалення жовчного міхура. Цей фермент входить до складу мембрани еритроцитів, бере участь у метаболізмі деяких важких металів, талію. Таке порушення може спричинити гіперчутливість щодо талію (назофарингіт, ураження нервової системи, галюцинації, алопеція). Характерний АД-тип успадкування. Ефективність ферменту підвищується при подагрі, цукровому діабеті та у новонароджених.
Брак редуктази метгемоглобіну супроводжується ціанозом, персистенцією HbF, гіперчутливістю до нітратів і нітритів. Тимчасова латентна ензимопатія такого типу найчастіше проявляється у дітей віком до 3 місяців.
За наявності мутантних алелів гена холінестерази люди (переважно ескімоси) чутливі до міорелаксанта дитиліну, введення якого призводить до зупинки дихання і смерті. Стійкість до цього препарату спостерігається при шизофренії.
Виведення деяких ліків з організму пов'язане з обов'язковим їх перетворенням на водорозчинну форму моно- і диглюкуронідів. Це здійснюється за допомогою уридиндифосфатглюкуройової трансферази, що синтезується в печінці, а «працює» в печінці, нирках, головному мозку й слизовій оболонці кишок. За такою схемою з організму виводяться антибіотики (новобіоцин, біоміцин, левоміцетин), сульфаніламіди, барбітурати, опіати, фенацетин, пірамідон, ментол, камфора, фенолфталеїн, білірубін, вітаміни (нікотинова кислота), гормони (естрогени, андрогени, кортикостероїди, трийод-тиронін, адреналін), серотонін, холестерол і деякі амінокислоти. Інгібітор ферменту — прегнандіол обтяжує тимчасову ензимопатію новонароджених за ури-динфосфатглюкуроновою трансферазою. У зв'язку з цим левоміцетин у новонароджених спричиняє синдром Грея: важке отруєння на 3-тю —9-ту добу після зас-
тасування антибіотика, що супроводжується блюванням, напруженням живота, проносом, ціанозом, задишкою, зниженням артеріального тиску. У деяких випадках настає смерть. Відтак призначати левоміцетин новонародженим можна тільки за життєвими показниками у добовій дозі не більше ніж 25 мг на 1 кг маси тіла. Стимуляторами глкжуронового сполучення є вітамін В]2, кордіамін, фенобарбітал. АР-тип успадкування.
Непереносимість лікарських засобів може бути також пов'язана з генетичним дефектом білків плазми крові (переважно альбуміну), що транспортують ліки в органи у зв'язаному стані. Терапевтичну дію справляють тільки вільні лікарські засоби. Зв'язок з альбуміном є формою накопичення, у цьому процесі ліки (сульфаніламіди, саліцилова кислота, синтетичний вітамін К) конкурують з білірубіном. Здатність білків плазми зв'язувати лікарські засоби залежить від віку, на котрий слід зважати в перинатальний період і при лікуванні хворих похилого віку.
Генетичне зумовлена стійкість до лікарських засобів може бути ферментативною (про що йшлося вище) і рецепторною. Остання є результатом мутацій в генах, що кодують специфічні клітинні рецептори або регулюють експресію цих генів (у разі резистентності до атропіну, морфіну, кумаринових протизсідальних препаратів, кальциферолу). Спадкову схильність слід відрізняти від звикання, за якого відбувається індукція ферментів, які метаболізують ліки.
У зв'язку з тимчасовою фармакогенетичною ензи-мопатією новонародженого, а також відповідно до частоти й важкості патологічних реакцій у відповідь на лікарську терапію всі лікарські засоби поділені на З трупи: 1) такі, що показані для застосування в неона-тальний період (бензилпеніцилін, метициліну натрієва сіль, оксациліну натрієва сіль, ампіцилін, еритроміцин,
олеандоміцину фосфат, цефалоридин, цефалексин, кла-форан, ністатин, кофеїн, церукал, фенобарбітал, вікасол, седуксен, натрію оксибутират, пірацетам); 2) такі, що вимагають обережності при застосуванні (атропіну сульфат, аміназин, анальгін, дигоксин, строфантин, Д-пе-ніциламін, теофілін, еуфелін, гентаміцин, амікацин, лінко-міцину гідрохлорид); 3) засоби, протипоказані в неона-тальний період (борна кислота, левоміцетин, тетрацикліни, канаміцин, мономіцин, налідиксова кислота, сульфаніламіди, наркотичні анальгетики — група морфіну).
Наука фармакогенетика виникла в 60-ті роки нашого століття після того, як у частини (близько 20%) вагітних в Європі, яка вживала препарат талідомід (інша назва — софтенон), народжувалися діти з природженими вадами кінцівок (фокомелією). Це спостереження дало науці два уроки: наслідки можна усвідомити тільки через кілька років після введення в масову медичну практику нового препарату; тестування фармакологічних засобів в модельних системах (навіть на ссавцях) не завжди може бути адекватним, бо люди відрізняються за генотипом від твариц. Талідомід в дослідах на тваринах не викликав тератогенезу.
В умовах перенасичення ринку новими лікарськими препаратами треба стежити за їх можливим негативним фармакогенетичним впливом, який може бути різним за частотою від популяції до популяції в зв'язку з неоднаковим генофондом останніх. Особливо уважними треба бути у разі застосування комплексів нових препаратів під час терапії новонароджених та людей похилого віку.
У наш час одними з основних проблем фармакоге-' нетики є визначення ролі фармакогенетичних факторів у виникненні індукованого амідопірином агранулоцитозу, з'ясування зв'язку фармакогенетичних дефектів і .алергій, дослідження впливу генотипу на розвиток алкоголізму, нікотинізму й наркоманії.