Під час характеристики клінічного перебігу первинних імунодефіцитів ми згадували про зв'язок цієї генетичної патології з канцерогенезом. Пухлини — це насамперед молекулярна хвороба мутаційної природи. У генетичній програмі існують численні гени, що кодують або регулюють розмноження клітин, збільшення клітинної маси, диференціювання клітин, які створюють спеціалізовані тканини та органи. Найбільш напружено ці гени (онкогени та антионкогени) працюють протягом ембріонального розвитку і диференційовано, за складною системою регуляції їх експресії, виключаються з роботи при зміні генетичної програми після народження. У наш час вже відомо безліч онко-генів та антионкогенів (супресорних генів), які беруть, участь в контролі за проліферацією клітин та поділяються на 4 головні групи: 1) гени, що кодують розчинні фактори росту (група sis)', 2) гени, що кодують рецептори на поверхні клітин до фактора росту (групи Erb В, fms, neu)', 3) гени, продукти яких забезпечують передавання сигналу всередині клітин (групи, сімейства ras, src, abl)\ 4) гени ядерних білків, що беруть участь у ДНК-реплікації та транскрипції генів (тус, fos, myb, Rb, Wilms, p5^ та ін.).
Найчастіше ознака злоякісності клітини (втрата диференційованості, можливостей реагувати на сигнали інших клітин організму, неконтрольована проліферація) зумовлюється гомозиготним комплексом мутантних алелів, тобто наявністю двох мутацій в певному локусі гомологічних хромосом. Якщо обидві мутації виникають в соматичних клітинах організму, тоді злоякісна пухлина утворюється відносно рідко, на схилі життя, бо після випадкової мутації в онкогені (ініціація) проходить довгий період промоції, необхідний для знову ж таки випадкового виникнення другої мутації
в тому ж гені, але в гомологічній хромосомі. При цьому протягом періоду промоції можлива елімінація клітин з першою мутацією або репарація останньої і тоді пухлина не виникне. А якщо така злоякісна клітина і утвориться, то може не дати нащадків, оскільки імунна система організму не впізнає її як свою і знищить. Онко-генні віруси мають в своїй генетичній програмі вже готові мутантні онкогени і здатні вбудовувати їх у відповідні місця (замість або поряд з онкогенами клітин за механізмом комплементарності) одразу двох гомологів, утворюючи гомозиготу. Тоді онкогенез не потребує періоду промоції, і пухлини розвиваються скоріше (як при ВІЛ-інфекції). Цей вірус одночасно ушкоджує імунні клітини організму, викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД), для клінічної картини якого характерні злоякісні новоутворення (саркома Капоші, злоякісна лімфома, можливо, плоскоклітинна карцинома ротової порожнини та аденокарцинома прямої кишки у чоловіків-гомосексуалістів, інфікованих ВІЛ).
Не тільки набуті, але й успадковані імунодефіцитні стани, дефекти репаративної системи, хромосомні хвороби супроводжуються бластомогеннимй процесами.
Існує можливість отримання одного чи двох мутантних онкогенів у спадок від батьків при заплідненні. Тоді вже зникає необхідність в періодах ініціації, або Ініціації і промоції, пухлини з'являються в ембріональному або дитячому чи молодому віці. Усі клітини такого організму, що є клоном однієї клітини-зиготи, містять мутантний онкоген. Практично встановлено, що одна третина ембріональних пухлин — це спадкові форми.
Ретинобластома — злоякісне новоутворення, що походить з нервових клітин сітківки ока і виявляється у віці 1 — 1,5 років, хвороба проявляється своєрідним світінням зіниці на світло (котяче око),відмічається послаблена реакція зіниці на світло, косоокість, втрата зору, сліпота. Можливі метастази, ушкодження другого ока, кальци-фікація пухлини. Хвороба супроводжується розумовою
відсталістю. Описується АД-тип успадкування з пенет-рантністю більше як 90%. Ген ретинобластоми розташований на хромосомі 13ql4. При ретинобластомі мають місце мікроделеції в цьому локусі. Лікування: фо-толазерна коагуляція,енуклеація з подальшою хіміо- та рентгенотерапією. При своєчасному лікуванні можливе клінічне одужання.
Нефробластома — пухлина нирок, супроводжується вадами розвитку нирок та сечового міхура, аніридією. Ген, що кодує нефробластому, розташований в хромосомі Hql2-13, поряд з геном аніридії, каталази, лактатдегідрогенази, всіх ланцюгів гемоглобіну. АД-тип успадкування з пенетрантністю 63%, тобто 37% з усіх, хто має таку мутацію — носії без клінічних проявів хвороби. Можлива ДНК-діагностика онкогенетичних захворювань та носійства відповідних мутацій.
У тих випадках, коли всі клітини організму мають один мутантний онкоген, одержаний від зиготи, локалізація злоякісних пухлин буде залежати від того, в клітині якого органу виникла друга алельна мутація. Описані два типи сімейних раків: тип 1 — пухлини ендометрію, яєчників, молочної залози, простати, підшлункової залози, товстої кишки, шлунка, шкіри, легенів. Деякі з них входять до синдрому Li-Fraumeni, при якому відкриті заміни нуклеотидів в антионко-гені р53', тип 2 — рак молочної залози, саркоми, лейкози, пухлини мозку, рак сечового міхура.
Існує просто сімейний рак яєчників — менделююча патологія, мутація в гені erb B-2. Мутація в цьому ж гені описана при злоякісній пухлині товстої кишки. У випадках раку молочної залози виявлена мутація в онкогені На ras (білок р21, у 12-му кодоні заміна аденіну на гуанін).
Генетикам відомі спадкові синдроми множинних ендокринних неоплазій (МЕН): МЕН І (синдром Вер-нера), МЕН Па (синдром Сипла), МЕН 116 — синдром
гаевром слизових оболонок. Для цих генетичних менде-Ілюючих патологічних процесів характерними є пухлини щитоподібної, підшлункової, прищитоподібних залоз, гіпофіза та надниркових залоз. Вони мають АД-тип успадкування з дуже високою (майже 100%) пенетран-тністю. Ген, що зумовлює МЕН І, локалізований на хромосомі llq, МЕН II — на хромосомі 10q.
Зараз відомо більше як 200 спадкових синдромів, при яких існує схильність до розвитку злоякісних пухлин, серед них імунодефіцити, дефекти репаратив-них систем, факоматози (з групи генодерматозів).
Р.Ф.Гарькавцева (1992) виділяє такі молекулярні механізми онкогенезу: точкові мутації в протоонкоге-нах або антионкогенах; хромосомні перебудови з переміщенням протоонкогена під постійно діючий промотор; ампліфікація онкогена (при раку легенів у 34 рази); активація протоонкогена ретровірусною інсер-цією; активація протоонкогена, соматична мутація під впливом хімічних, фізичних та біологічних канцерогенів. Можливе порушення геномного імпринтингу.
На генодерматозах — генетично зумовлених захворюваннях шкіри, ми зупинятися не будемо, тому що вони добре викладені в спеціальній літературі. Це ж стосується і спадкових хвороб окремих органів та систем (нервової, серцево-судинної, кістково-м'язового апарату тощо).