МІТОХОНДРІАЛЬНІ ХВОРОБИ

Генетична програма організму записана послідовні­стю нуклеотидів в ДНК, що локалізується не тільки в хромосомах ядра, але й у цитоплазмі кожної клітини — в хромосомі мітохондрій. Код мітохондрій дещо відрізняється від того, що існує при записі в ДНК ядра, і був описаний у попередніх розділах. Гени, розташо­вані в ДНК мітохондрій, успадковуються не за закона­ми Менделя, а шляхом прямого розподілу мітохондрій

між новими клітинами разом з цитоплазмою під час мітозу. Мітохондрії — це енергетичні системи клітин, ДНК яких називають М-хромосомою, або 25-ою хро­мосомою. Мітохондрії реп лікуються незалежно від хро­мосом ядра, вони⁴ присутні в цитоплазмі у великій кількості (ампліфіковані). Організм може бути гомо-хондріальним або гетерохондріальним залежно від того, однакові чи різні Мітохондрії існують у цитоплазмі його клітин.

Енергетичні потреби клітин забезпечуються за до­помогою гліколізу чи окислювально-відновлювальних процесів. Останні здійснюються за рахунок роботи 60 генів (5 комплексів) дихального ланцюга мітохондрій, тільки 13 з яких локалізуються в М-хромосомі, інші — ядерні гени; між усіма генами існує тісний, добре ско­регований взаємозв'язок. Генна карта М-хромосоми наведена на рис. 13.

Будь-яке порушення в генах дихального ланцюга супроводжується розвитком спадкової патології, а саме мітохондріальних хвороб. Мутації в генах, розташова­них в ядерних хромосомах, е також причиною мітохон­дріальних хвороб, що успадковуються за законами Менделя. Якщо ушкоджені гени М-хромосом, — вини­кають хвороби з цитоплазматичною (материнською) успадкованістю, бо велику цитоплазму з мітохондрія-ми мають лише яйцеклітини. Тобто, в цьому випадку хворобу передають тільки жінки, але хворіють особи обох статей. Можливі спорадичні випадки мітохондрі­альних хвороб, нові мутації в ядерних, чи мітохондрі­альних генах. Ушкодження генів мітохондрій соматич­них клітин може відбутися в окремих тканинах чи орга­нах і викликати патологію з переважним ураженням певного органу.

Генетична класифікація мітохондріальних хвороб базується на їх розподілі по групах за умовами успад­кування:

 

1. Дефекти ядерної ДНК, різні мутації, що зумовлю­
ють: а) дефекти транспорту субстрату; 6) дефекти
утилізації субстрату; в) дефекти ферментів циклу
Кребса; г) дефекти процесів окислювання-фосфори-
лування; д) дефекти дихального ланцюга; е) дефекти
постачання білків.

2. Дефекти мітохондріальної ДНК: а) спорадичні
масштабні перебудови; б) точкові мутації в структур­
них генах, в) точкові мутації з генах, що взаємодіють
зі структурними генами.

3. Дефекти міжгеномних сигналів: а) аутосомно-до­
мінантні множинні делеції мітохондріальної ДНК; б)
аутосомно-рецесивне пригнічення функції мітохондрі­
альної ДНК.

4. Набуті пошкодження мітохондріальної ДНК під
впливом дії шкідливих чинників: а) токсинів, наприк­
лад 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридин; б) ліків,
наприклад зидовудин (AZT) і в) процесу старіння.

До спорадичних випадків мітохондріальних хвороб, в основі яких лежать поодинокі делеції чи інсерції в деяких генах, належать синдром Кірнса —Сейра (оф-тальмоплегія, пігментна дегенерація сітківки, кардіомі-опатія, порушення піруват- та лактат-метаболізму, мож­лива інсерція вірусу); церебральна прогресуюча екстер-нальна офтальмоплегія (СРЕО); синдром Пірсона.

Серед мітохондріальних хвороб з материнським ти­пом успадкування розрізняють синдроми: MERRF (міоклональна епілепсія, ураження м'язових волокон, точкова мутація в гені лізинової тРНК); MELAS (міто-хондріальна енцефаломіопатія з лактат-ацидозом та нападоподібним перебігом, точкова мутація в гені лей-цинової тРНК); міокардіопатія, атаксія-сліпота (точ­кова мутація в гені АТФ-ази 6); LHON (Лебера спад­кова атрофія зорових нервів, декілька точкових мутацій в генах І комплексу дихального ланцюга (NADH dehydrogenase). Всі описані мутації змінюють гени, що розташовані в мітохондріях.

Менделюючі мітохондріальні хвороби представлені аутосомно-домінантною та аутосомно-рецесивною форма­ми церебральної прогресуючої офтальмоплегії, рецидиву-ючою міоглобінурією (множинні делеції в генах, що пра­цюють у клітинах м'язів) та нападами лактат-ацидозу (множинні делеції в генах, що працюють в клітинах м'язів та лімфоцитах). Поряд з цими якісними порушеннями спостерігається також тканеспецифічне зменшення кількості мітохондрій, що призводить до розвитку міо­патії — нефропатії або гепатопатії, або енцефаломіопатії.

Таким чином, головними клінічними та біохімічни­ми ознаками мітохондріальних хвороб є міопатії (ен­цефаломіопатії, кардіоміопатії), втрата зору за рахунок пігментного ретиніту, чи атрофії зорового нерва, пору­шення метаболізму пірувату та лактату, ферментів ком­плексів дихального ланцюга.

Діагностика мітохондріальних хвороб починається зі звичного для лікаря-генетика етапу складання родо­воду та його аналізу для визначення типу успадкуван­ня патології в родині. Наступним — є клінічне обсте­ження хворого та членів його сім'ї, лабораторні аналі­зи стану метаболізму у хворого: визначення органіч­них кислот, амінокислот та карнітину у крові, у до­бовій сечі та цереброспінальній рідині (в залежності від клінічної ситуації). Результати цього обстеження визначають необхідність у наступному етапі дослід­жувати кров (прямий аналіз для визначення мутацій у мітохондріальній ДНК) чи матеріал біопсії м'язів: гістохімія та електронна мікроскопія (кількість та струк­тура мітохондрій, їх функція), біохімічне дослідження дефектів окислювання-фосфорилування (у свіжих зраз­ках біопсійного матеріалу) та аналіз ДНК мітохондрій.

Знання етіопатогенетичних механізмів мітохондрі­альних хвороб відкриває нові можливості їх специфі­чного лікування. Так, при лактат-ацидозі в залежності від первинного дефекту з успіхом використовуються різні підходи:

Дефект	Терапія
Глюкозо-6-фосфатаза	Дієта, збагачена вуглеводами
Фруктозо- 1 -6-дифосфатаза	— »•
Шруваткарбоксилаза	— »•
Фосфатдегідрогеназний комплекс	Бідна на вуглеводи або кетогени дієта, діхлорацетат, тіамін, карнітин
Біотинідаза	Біотин
Карбоксилаза	Біотин
NADH-CoQ редуктаза	Нікотинамід, рибофлавін, карнітин
Цитохромоксидаза	Діхлорацетат, карнітин
MELAS.MERRF, синдром Кірнса — Сейра	Нікотинамід, рибофлавін, діхлорацетат, карнітин
Дефекти окислювання жирних кислот	Карнітин

Аналіз мітохондріальної ДНК використовується також для встановлення спорідненості людей по ма­теринській лінії. Так, з його допомогою були одержа­ні вичерпні докази щодо царського походження роз­стріляних більшовиками в 1918 р. членів родини ро­сійського царя Миколи II шляхом порівняння ДНК мітохондрій клітин з ексгумованих останків і живих родичів царя за материнською лінією (рис. 14). Таким чином, вперше була продемонстрована наявність гете-ромітохондріальності та нової точкової мутації (замі­на пар основ) у мітохондріальній ДНК жіночої яй­цеклітини.