Лекция 1
Генетика - наука о наследственности и изменчивости
Медицинская генетика (МГ) - наука о роли наследственности в патологии человека, закономерностях передачи наследственных болезней, их диагностике, лечении, профилактике.
Клиническая генетика - прикладная МГ, направленная на применение достижений генетики и МГ для решения клинических проблем пациентов и их семей.
НБ - часть наследственной изменчивости (НИ)
• Мутации - причины всех НБ
• Генетический груз (ГГ) -НИ в популяции, приводящая к появлению менее приспособленных особей, подлежащих естественному отбору
- Мутационный груз - 1 мутация на 106гамет
- Сегрегационный груз - из поколения в поколение
- Субституционный груз - эффект при изменении условий среды
• Генетический мониторинг (С.Н.Давиденков)- контроль за уровнем ГГ, частотой сторожевых фенотипов
- Раннее выявление новых мутаций
- Генетическое консультирование семей с НБ
- Создание условий непроявления генных мутаций
Классификация генетических болезней
I. Генетическая:
• Генные НБ (моногенные, полигенные)
• Мультифакториальные НБ (болезни с наследственной предрасположенностью)
• Хромосомные НБ
• Генетические болезни соматических клеток
• Митохондриальные болезни
• Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)
• Болезни экспансии (динамические мутации)
• II По типу наследования : III По клиническому проявлению:
• Аутосомно-доминантные Классификация по органно-
• Аутосомно-рецессивные системному принципу:
• Сцепленные с полом нервные, мышечные, глазные,
• Х-сцепленные доминантные болезни опорно-двигательного
• Х-сцепленные рецессивные аппарата, др.
• У- сцепленные
• Нетрадиционного типа наследования
IV По патогенезу :
• Нарушения обмена веществ (1)
• Аномалии морфогенеза (2)
• Комбинированные (1) и (2)
Семиотика - раздел медицинской генетики, изучающий симптомы наследственных болезней, вызванных взаимодействием наследственных и средовых факторов.
1. Особенности клинических проявлений
2. Принципы клинической диагностики
3. Синдромы НБ
4. Клинико-генеалогический метод
Клинические проявления НБ
• семейный характер
• хроническое, рецидивирующее течение
• резистентность к лекарственной терапии
• специфические «маркерные» симптомы
системные поражения органов и тканей
Клинический полиморфизм (КП)
• первичный КП - многообразие проявления признаков НБ связанных с первичным дефектом,
• вторичный КП - осложнения вследствие первичного дефекта
• пенетрантность - частота признака среди больных
• экспрессивность - выраженность клинического признака
Генетический полиморфизм - молекулярная основа КП
• разные мутации одного гена - разная клиника, разные заболевания
мутации разных генов - одно заболевание
Цели клинического осмотра:
• Поставить точный диагноз
• Установить природу заболевания
• Направить на дополнительные лабораторные исследования
В процессе осмотра обращать внимание на:
• Врожденные пороки развития
• Антропометрические данные
Врожденные анатомические вариации
Генеалогический анализ –метод родословных
• Установление наследственного характера признака
• Выяснение типа передачи НБ
• Анализ пенетрантности и экспрессивности признака
• Сцепление признака с генетическими и молекулярными маркерами
• Медико-генетическое консультирование
Пробанд - больной или его родственник,
с которого начинается составление родословной.
Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) – популяционная частота - 0,5-1,0%
• Прослеживается в родословных только по вертикали
• Соотношение больных и здоровых детей 1:1
• Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое потомство
• Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково
• Пациенты независимо от пола одинаково часто передают
болезнь
• У гомозигот болезнь нередко летальна
Болезнь - часто результат спонтанных мутаций
Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, ФКУ, СМА,
АГС, мукополисахаридозы) - популяционная частота - 0,25%
• Родители клинически здоровы
• Соотношение больных и здоровых детей 1:3
• Если больны оба супруга – дети всегда больные
• Оба пола поражаются одинаково часто
• Не исключено кровное родство супругов
• В браке больного и носителя рождается 50% больных,
больного и здорового –рождаются только здоровые
Доминантное наследование (болезнь Ретта, витамин D резистентный рахит)
• Поражаются мальчики в 2 раза чаще, чем девочки
• Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50% сыновьям и 50% дочерям
Больные мужчины передают болезнь всем дочерям
Рецессивное наследование (миодистрофия Дюшенна, гемофилии, синдромы Мартина-Белла, Леш-Нихана, Хантера)
• Болеют только мальчики,
• 2/3 случаев наследуются от матерей-носительниц, 1/3 - спонтанных
• Сестры больных братьев в 50% - носители мутации
Здоровые мужчины не передают заболевание
Y-сцепленные (нарушения сперматогенеза, рост тела, конечностей, зубов)
Митохондриальные болезни (атрофия зрительного нерва Лебера, кардиомиопатии, миоклоническая эпилипсия, митохондриальная миопатия, прогрессирующая офтальмоплегия)
• Болезнь передается только по материнской линии
• Болеют мальчики и девочки
Больные мужчины не передают болезнь потомству
Импринтинг - дифференциальная экспрессия генов или проявление мутации в зависимости от их родительского происхождения
Число импринтированных генов - 200-500
В настоящее время известно 10 наследственных синдромов, связанных с импринтингом (Прадера-Вилли или Ангельмана; Видемана-Беквита; Рассела-Сильвера; синдромы однородительских дисомий)
Импринтингу отводят важную роль в онкогенезе.
Лекция 2
Репликация –удвоение нити ДНК
Транскрипция- синтез РНК на матрице ДНК
Трансляция – синтез белка на матрице РНК
1. Геном –весь наследственный аппарат клетки, её
ДНК
2 .Секвенирование ДНК – выяснение нуклеотидной
последовательности цепочки ДНК
3. Картирование - определение положения гена по отношению
к другим генам - генетическое
к другим ДНК последовательностям - молекулярное
(позиционное)
к рисунку дифференциальной окраске - хромосомное
4. Идентификация гена – установление наличия гена в
библиотеке кДНК, его картирование, выделение в чистом
виде, клонирование вне организма
Длина молекулы ДНК в каждой клетке 1,5-1,7м
Просеквенировано – 99% эухроматина
Несеквенировано - 10% (9%- гетерохроматина)
Число нуклеотидов в гаплоидном наборе :
всего - 3. 164.7 х 10 6
в эухроматине – 2.900 х 10 6
в гетерохроматине – 0.3 х 10 6
Допустимая частота ошибок 1 х 10 4
Транскрибируемая часть - 28-30% ДНК
до РНК - 23 - 25%
до белка - 5%
Отвечает за синтез белка - 1,2% всей ДНК
«Факультативная » ДНК
LTR, SINE, LINE, Transposones - 50%
короткие повторы (мини- и микро
сателлитная ДНК) - 3%
Повторяющиеся последовательности -
45- 50% всей ДНК
ВСЕГО – около 22 000 генов
Идентифицировано в библиотеке кДНК - 20 000
Картировано на хромосомах (31. 08. 07) - 10 432
Идентифицированы и исследованы на
наличие мутаций ( 2003г.) - 1 485
По хромосомам:
хромосома 1 - 3 141
хромосома 21 - 225
хромосома 22 - 525
Х- хромосома - 1 098
Классификация генов
I.РНК-гены (тРНК, рРНК, яРНК, иРНК)
II.Белок-синтезирующие гены
Гены домашнего хозяйства
Гены специальных функций
III Регуляторные гены (факторы транскрипции)
PAX1-9;HOX 1-35; SOX 1-10; SRY, др.
IV Митохондриальные гены (около 30)
• ГЕНОМ- весь наследственный аппарат клетки, её ДНК
ГЕНОМИКА– наука о структурно-функциональной организации генома, о взаимодействии генов и их продуктов в процессах онтогенеза в норме и в патологии
Лекция 3(а)
§ В основе хромосомных болезней и болезней соматических клеток человека лежат численные и структурные изменения в эволюционно сложившейся системе – хромосомном наборе.
К хромосомным болезням относят формы врожденной патологии, которые в качестве генетической основы имеют отклонения от нормального содержания в клетках организма количества хромосомного материала, а фенотипически выражаются множественными врожденными пороками развития.
Наследственные болезни –
часть наследственной изменчивости, обусловленная мутациями
Причиной всех наследственных болезней являются мутации.
§ Врожденные аномалии (дефекты) – любая структурная или функциональная аномалия (регистрируется у новорожденного или позже).
§ Врожденные пороки("БАРы" – большие аномалии развития) – морфологические дефекты (органа, части органа, многих органов), приводящий к нарушению функции (…).
Врожденные морфогенетические варианты развития ("МАРы" – малые аномалии развития) – аномалии развития, не нарушающие функции органа, не подвергаются внутриутробному отбору
в некоторых случаях врожденные аномалии могут являться фенокопией мутаций.
Вся патология, обусловленная наследственными факторами, объединяется в медицинской генетике понятием "генетический груз".
Генетический груз – это часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подпадающих под избирательное действие естественного отбора
§ Мутационный генетический груз, обусловленный возникающими de novo мутациями (генными, хромосомными и геномными);
§ сегрегационныйгенетический груз - наследуемые мутации (генные и хромосомные);
субституционный генетический груз – проявляется при условиях, изменяющих адаптивную ценность аллели с положительной на отрицательную
§ Хромосомные болезни
– геномные мутации (возникают de novo в гаметогенезе или раннем эмбриогенезе)
– несбалансированне хромосомные мутации (унаследованы от родителей или возникают de novo)
Генные болезни – генные мутации (унаследованы от родителей или возникают de novo)
Любые отклонения от модального числа (2n=46) являются численными аномалиями — гетероплоидией.
Геномные мутации могут затрагивать весь геном или отдельные хромосомы.
Изменения числа хромосом могут быть либо кратными гаплоидному набору, либо некратными ему.
Полиплоидия - изменения числа хромосом, кратные гаплоидному набору: Триплоидия, тетраплоидия
Изменения числа хромосом на уровне гаплоидного генома ограничиваются триплоидией (3n=69).
Лишние 23 хромосомы могут иметь отцовское или материнское происхождение.
Кариотип 69,XYY летален, триплоидия 69,XXX и 69,XXY вполне совместима с внутриутробным развитием и живорождением.
Механизмы возниновения триплоидий:
Нарушения оплодотворения:
§ Диандрия (2 отцовских гаплоидных генома + 1 материнский) ех. частичный пузырный занос
Дигиния (2 материнских гаплоидных генома + 1 отцовский).
Анеуплоидия (анеусомия)
- изменения числа отдельных хромосом, некратные гаплоидному набору
трисомия (2n+1=47)- наличие дополнительной гомологичной хромосомы .
Известны случаи множественных трисомий, которые обусловлены сочетанием трисомий по двум или трем разным хромосомам (2n+1+1=48 или 2n+1+1+1=49).
Крайне редкая для аутосом форма анеуплоидии – полисомия, то есть увеличение числа в пределах одной пары гомологичных хромосом
.
Полисомия характерна для системы половых хромосом (трисомия Х-хромосом - 47,ХХХ, тетрасомия – 48,ХХХХ, пентасомия - 49,ХХХХХ; дисомия Y-хромосомы – 47,XYY).
§ Моносомия(2n–1=45) — отсутствие одной из гомологичных хромосом;
§ Нуллисомия (2n–2=44) — отсутствие обеих гомологичных хромосом. Отсутствие двух гомологов обычно приводит к гибели соматических клеток, поэтому нуллисомия при стандартном кариотипировании практически не встречается. Однако, гипогаплоидия, обусловленная утратой одной из хромосом набора (n–1=22) - относительно часто регистрируется при анализе хромосомного набора зрелых сперматозоидов и неоплодотворенных ооцитов в метафазе второго мейотического деления.
§ Моносомия по любой из аутосом, как и нуллисомия Х (кариотип 45,Y), являются летальными, поэтому их обнаружение на метафазных пластинках обычно связано с погрешностями при приготовлении препаратов.
§ В клинической цитогенетике описаны случаи сочетания моносомии (исключительно моносомии Х-хромосомы) с трисомией по какой-либо из аутосом, при этом общее число хромосом в наборе соответствует диплоидному (2n–1+1=46).
§ Если геномная мутация присутствует во всех клетках зародыша, её называют истинной или полной формой.
§ Присутствие на хромосомных препаратах клеточных клонов от разных зародышей (например, с наборами гоносом ХХ и ХY) позволяет заподозрить наличие химеризма (chi).
§ Если геномная мутация определяется только в отдельных клетках одного организма, возникшего из одной зиготы, говорят о мозаицизме хромосом, или мозаичной форме гетероплоидии (mos).
Воротниковое пространство