Молекулярный механизм мутаций

Мутации, связанные с изменением структуры молекулы ДНК, называются генными. Они представляют собой выпадение или вставку одного, или нескольких азотистых оснований, либо то и другое одновременно, а также замену азотистых оснований. Последние описаны Э. Фризом (1963). Он различал два типа замен: транзиции и трансверзии.

При транзиции одно пуриновое или пиримидиновое основание заменяется соответственно другим пуриновым или пиримидиновым основанием:

Г - Ц

 

А - Т

Трансверзии встречаются чаще транзиций. При трансверзии пуриновое основание заменяется пиримидиновым и наоборот:

Г - Ц Г- Ц А - Г А - Г

 

Ц - Г Г - А Т - А Ц - Г

Все генные мутации приводят к изменению смысла кодона и к нарушению считывания информации в цепи ДНК. Различают три типа таких изменений.

• Миссенс-мутации, т.е. мутации, изменяющие смысл кодона, вследствие чего в белковую молекулу в момент ее синтеза вставляется другая аминокислота.
• Нонсенс-мутации – образование бессмысленных кодонов, не кодирующих никакой аминокислоты (УАА – охра-мутация; УАГ – амбер, или янтарная мутация; УГА – опал-мутация). Такие мутации приводят к обрыву чтения генетического текста и прекращению синтеза молекулы белка.

Миссенс- и нонсенс-мутации обычно происходят при замене азотистых оснований. К изменению смысла кодонов приводят и выпадения или вставки азотистых оснований. Все эти мутации возникают спонтанно и могут быть вызваны любыми мутагенными факторами среды.

• Мутации сдвига чтения наблюдаются при выпадении или вставке нуклеотидов в цепи ДНК и вызывают смещение чтения генетического кода. При этом образуются бессмысленные кодоны, на которых чтение прерывается.

Хромосомные мутации. В клетке под обычным световым микроскопом можно рассмотреть хромосомные мутации, или аберрации. Они являются более грубыми нарушениями наследственных структур, чем генные, и касаются структуры и количества хромосом в клеточном наборе.

Структурные хромосомные мутации связаны с нарушением целостности структуры хромосомы, групп сцепления генов, с процессом ее фрагментации. Эти мутации бывают двух типов:

• внутрихромосомные, изменяющие порядок расположения генов в хромосоме,
• межхромосомные, заключающиеся во взаимном обмене фрагментов хромосом.

Для формирования структурной мутации требуются два и более разрыва хромосомы. Различают хромосомные и хроматидные аберрации. Если разрыв затрагивает одну хроматиду, перестройка называется хроматидной, но после репликации она может стать хромосомной.

1. К внутрихромосомным перестройкам относятся делеции, дупликации, инверсии и инсерции. (рис. 19).

• Делеция – это потеря (нехватка) среднего участка хромосомы вследствие ее разрыва в двух точках (частичная моносомия). Если происходит отрыв дистального (концевого) фрагмента, нехватка называется дефишенси. Делеция практически любой части хромосом может нарушить эмбриональное развитие и проявиться множественными врожденными пороками. Например, делеция участка короткого плеча 5-й (5р-) хромосомы у человека приводит к развитию синдрома "кошачьего крика" (недоразвитие гортани, задержка умственного развития, пороки сердца и др.). При делеции терминальных участков обоих плеч хромосомы (удаляются теломеры) часто наблюдается замыкание оставшейся структуры в кольцо - образованиекольцевых хромосом (рис. 20).

	Рис. 20. Схема формирования кольцевых хромосом и фрагментов
Рис. 19. Схема внутрихромосомных аберраций

 

• Дупликация – (частичная трисомия) – удвоение участка хромосомы. Примером может служить синдром трисомии по короткому плечу 9-й хромосомы (9р+) у человека, проявляющийся умственной отсталостью, задержкой роста, микроцефалией и другими пороками (см. рис. 19).
• Инверсия – отрыв участка хромосомы, поворот его на 180° и прикрепление к месту отрыва. При этом наблюдается нарушение порядка расположения генов (см. рис. 19).

1. Межхромосомные перестройки происходят между негомологичными хромосомами.

Транслокация – это обмен сегментами между негомологичными хромосомами. Различают:

• реципрокные транслокации, когда две хромосомы обмениваются сегментами (рис. 21);
• нереципрокные, когда сегменты одной хромосомы переносятся на другую (рис. 22);
• робертсоновские, когда две акроцентрические хромосомы соединяются своими центромерными районами (рис. 23).

Иногда может происходить поперечный, а не продольный разрыв хроматид в области центромер; в этом случае образуются изохромосомы (рис. 24), представляющие собой зеркальное отображение двух одинаковых плеч (длинных или коротких).

 

Исходные Хромосомы после хромосомы транслокации Рис. 21. Схема реципрокной транслокации

Исходные Хромосомы после хромосомы транслокации Рис. 22. Схема нереципрокной транслокации

 

При одностороннем переносе фрагмента одной хромосомы на другую возникает нереципрокная транслокация. Грубые транслокации могут привести к резкому снижению жизнеспособности клетки и организма в целом.

Мутации, происходящие вследствие изменения количества хромосом, составляют группу количественных хромосомных мутаций или геномных. Они называются геномными, поскольку представляют собой на-

 

Исходные Хромосомы после хромосомы транслокации Рис. 23. Схема робертсоновской транслокации

Рис. 24. Схема образования изохромосом

 

рушение геномного числа хромосом. В основе этого нарушения лежат механизмы нерасхождения хромосом в момент деления клеток, особенно в мейозе. Изменение числа хромосом осуществляется в двух направлениях: в сторону – увеличения, или уменьшения их количества, кратного гаплоидному (полиплоидия), и в сторону потери или включения отдельных хромосом или их пар в клеточном наборе (гетероплоидия).

Гаплоидия (1n) – одинарный набор хромосом в соматических клетках, например у трутней пчел. Жизнеспособность гаплоидов снижается, так как в этом случае проявляются все рецессивные гены, содержащиеся в единственном числе. Для млекопитающих и человека это летальная мутация.

Полиплоидия – это кратное гаплоидному увеличение числа хромосом в соматических клетках (Зп, 4п, 5п). Полиплоидия используется в селекции растений и приводит к повышению урожайности. У млекопитающих и человека это летальные мутации. Полиплоидия в свою очередь подразделяется наавтополиплоидию (увеличение числа хромосом за счет умножения геномов одного вида) и аллополиплоидию (увеличение числа хромосом за счет слияния геномов разных видов)

Автополиплоидия встречается часто у высших растений и широко используется в селекции растений, т.к. увеличение числа хромосом в клеточном наборе приводит к усилению хозяйственно полезных признаков. Например, к увеличению размеров клеток, цветов, плодов, количества зерна, зеленой массы, содержания белка, сахара в плодах и корнеплодах, иногда к повышению устойчивости к вредным воздействиям и заболеваниям. У позвоночных и многих беспозвоночных полиплоидия встречается редко. Она может привести к гибели организма уже на ранних стадиях развития. Первые исследования полиплоидии были проведены И.И. Герасимовым в 1898-1901 гг. Ему удалось получить тетраплоидные клетки у водоросли спирогиры.

Аллополиплоидия впервые была описана советским ученым Г.Д. Карпеченко в 1927 г. Ему удалось получить плодовитый гибрид редьки и капусты. В клетках этих растений содержится одинаковый по количеству набор хромосом, но они негомологичны.

Гетероплоидия, или анеуплоидия, некратное гаплоидному уменьшение или увеличение числа хромосом (2п+1). Впервые была обнаружена К. Бриджесом (1916 г.) у дрозофилы. В настоящее время она известна у многих видов животных и растений. Возникает гетероплоидия в результате нерасхождения отдельных пар гомологичных хромосом в мейозе. При этом в одной гамете могут оказаться сразу две хромосомы из пары, а в другую не попадет ни одной.

Существует несколько разновидностей анеуплоидии:

• трисомия – три гомологичные хромосомы в кариотипе, например при синдроме Дауна (трисомия по 21-й хромосоме);
• моносомия – в наборе одна из пары гомологичных хромосом, например при синдроме Шерешевского-Тернера (моносомия X). Моносомии по первым крупным парам хромосом являются для человека летальными мутациями. Иногда встречаются двойные, тройные (по двум и трем разным хромосомам) моно- и трисомии, тетрасомии и др.;
• нулисомия – отсутствие пары хромосом (летальная мутация); у человека неизвестна.

Гетероплоидия сопровождается значительными фенотипическими изменениями. У людей при этом обнаруживаются множественные дефекты физического и умственного развития. Описана гетероплоидия у растений (пшеница, табак, кукуруза) и некоторых домашних животных. У гетероплоидов также нарушен гаметогенез, но вместе с тем у них могут образовываться нормальные гаплоидные половые клетки.

Геномные мутации всегда проявляются фенотипически и легко обнаруживаются цитогенетическими методами.