Теория рецепторов токсичности

Представление о рецепторе как месте конкретного приложения и реализации токсического действия яда до настоящего времени остается недостаточно ясным, несмотря на то, что эта идея была выдвинута Дж. Ленгли более ста двадцати лет назад. Сам термин «рецептор» в токсикологическом понимании был предложен в начале 20-го века немецким ученым Эрлихом. Это получило научное обоснование после количественных исследований А. Кларка (1937), показавшего, что между чужеродными веществами и их рецепторами возникает связь, по-видимому, аналогичная взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.

Ферменты– биологические катализаторы, присутствующие во всех живых клетках и осуществляющие превращения веществ в организме, тем самым направляя и регулируя его обмен веществ. Ни один процесс в организме не обходится без участия ферментов: так, внутриклеточное дыхание регулируется оксидазами; в усвоении белков участвуют протеназы, жиров – липазы, углеводов – киназы и фосфодазы и т. д. Всего в организме человека содержится до 1000 различных ферментных систем, катализирующих различные процессы. В то же время абсолютное количество каждого фермента в клетках организма крайне мало, поэтому выведение ферментов из строя достигается небольшими количествами токсичных соединений.

Оказалось, что во многих случаях рецепторами действительно являются ферменты. Например, оксигруппа серина, входящая как составная часть в молекулу фермента ацетилхолинэстеразы, служит рецептором фосфорорганических инсектицидов, образующих с этим ферментом прочный комплекс.

Кроме ферментов, рецепторами первичного действия ядов являются аминокислоты, нуклеиновые кислоты, пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды, витамины. Рецепторами часто бывают наиболее реакционно способные функциональные группы органических соединений, такие, как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие, которые играют жизненно важную роль в метаболизме клетки. Наконец, в роли рецепторов токсичности выступают различные медиаторы и гормоны.

Таким образом, логичным является предположение известного токсиколога Э. Альберта, что любое химическое вещество, для того, чтобы производить биологическое действие, должно обладать, по крайней мере, двумя независимыми признаками: 1) сродством к рецепторам, 2) собственной физико-химической активностью. Под сродством подразумевается степень связи вещества с рецептором, которая измеряется величиной, обратной скорости диссоциации комплекса «вещество + рецептор».

Как в свете этих данных выглядит характеристика токсичности? Наиболее элементарное представление о ней дает простая оккупационная теория Кларка, выдвинутая им для объяснения действия лекарств: токсическое действие вещества пропорционально площади рецепторов, занятой молекулами этого вещества. Максимальное токсическое действие вещества проявляется тогда, когда минимальное количество его молекул способно связывать и выводить из строя наиболее жизненно важные клетки – мишени. Дело не столько в количестве пораженных ядом рецепторов, сколько в их значимости для жизнедеятельности организма. Немаловажным является скорость образования комплексов ядов с рецепторами, их устойчивость и способность к обратной диссоциации, что нередко играет более важную роль, чем степень насыщения рецепторов ядом. Таким образом, современная теория рецепторов токсичности рассматривает комплекс «яд + рецептор» с точки зрения их взаимодействия. Считают, что ковалентные связи ядов с рецепторами прочны и труднообратимы. К счастью, количество токсичных веществ, способных образовывать ковалентные связи невелико. К ним относятся, например, препараты мышьяка, ртути и сурьмы. Большинство же известных в настоящее время токсичных веществ и лекарственных средств взаимодействует с рецептором за счет более лабильных, легко разрушающихся связей – ионных, водородных, ван-дер-ваальсовых, что дает возможность их успешного удаления из организма.

Плодотворной оказалась идея Эрлиха о существовании высокой специфичности первичной реакции взаимодействия яда и клетки, когда яд вмешивается в процессы обмена веществ благодаря своему структурному сходству с тем или иным метаболитом, медиатором, гормоном и т. д. Именно в этих случаях можно говорить о взаимодействии между ядом и рецептором как об отношении, напоминающем «ключ к замку» по Эрлиху. Эта идея послужила толчком к развитию химиотерапии, основанной на подборе лекарств по их избирательной токсичности для определенных структур организма, отличающихся специфическими, цитологическими и биохимическими признаками.

Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность. Их вмешательство в жизненные процессы основано не на специфических химических воздействиях с определенными клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом. Этот принцип, вероятно, лежит в основе наркотического действия разнообразных органических и неорганических веществ, общим свойством которых является то, что они являются неэлектролитами. Для обозначения всех эффектов, которые прямо определяются физико-химическими свойствами вещества, предложен термин «неэлектролитное действие» (наркотическое, раздражающее, прижигающее, гемолитическое и др.). Такое действие иногда называют «физической» токсичностью.

Токсическое действие большинства веществ включает как неспецифические «физические», так и специфические «химические» компоненты и развивается по смешанному варианту.