Значение фармакокинетических и фармакодинамических показателей

Фармакокинетические параметры. Как уже отмечалось, общий режим лечения психофармакологическими средствами во многом определяется особенностями их обмена в организме больного и фармакокинетическими параметрами. К последним относятся всасывание, распределение, биотрансформация и экскреция. Они определяют условия приема препарата и его дозирование.

При приеме лекарства внутрь всасывание осуществляется в желудке и(или) в кишечнике. Скорость всасывания зависит от лекарственной формы препарата (липофильности или липофобности, которые определяют проникновение лекарственных средств через клеточные мембраны), концентрации действующего вещества, состояния среды, в которой происходит растворение (кислотность желудочного и кишечного сока), а также от перистальтики кишечника, состояния и площади поверхности всасывания.

При внутримышечном введении препарат всасывается значительно быстрее, однако, если вещество связано со специальным носителем (часто с липофильным компонентом), то оно поступает в кровь постепенно в течение нескольких часов, дней и даже недель, обеспечивая поддержание одной и той же концентрации. На этом принципе основан эффект депонирования активного начала психофармакологических средств и лечения депо-препаратами.

Наиболее быстро препарат попадает в кровяное русло при внутривенном струйном и капельном введении. При этом, однако, повышается вероятность неожиданных побочных эффектов.

В некоторых случаях способ введения препарата несколько меняет характер его клинического действия.

Лекарственные вещества могут свободно растворяться в плазме (например, ионы лития) либо связываться с белками или клеточными элементами. Распределение лекарственного средства в мозге регулируется проницаемостью гематоэнцефалического барьера, мозговым кровотоком и сродством вещества к рецепторам нервных клеток. Показатель распределения вещества в мозговой ткани ухудшается при слишком плотном связывании его с белками крови, улучшается при усилении мозгового кровотока и высокой аффинности (сродстве) того или иного вещества к рецепторам. В последнем случае речь идет об избирательном распределении, ибо лекарственные вещества связываются с определенным типом рецепторов.

Показатели распределения препарата и его метаболитов в организме зависят от пола, возраста и соматического состояния больного.

Существует 4 основных пути биотрансформации лекарственных веществ в организме — окисление, восстановление, гидролиз и связывание (конъюгация). В этих процессах большую роль играет активность печеночных ферментов. Образующиеся метаболиты могут быть биологически активными и неактивными. У некоторых психотропных средств активные метаболиты в большей степени обеспечивают терапевтический эффект, нежели исходное вещество. Выделение метаболитов происходит с желчью, калом, мочой и значительно в меньшем количестве с потом, слюной, слезами, грудным молоком.

Скорость метаболизма зависит от многих факторов, в том числе генетических, и значительно варьирует у разных больных. Существуют так называемые быстрые и медленные метаболизеры. В связи с этим скорость обмена амитриптилина может варьировать от 6 до 30 ч. Скорость метаболизма у отдельных индивидуумов подвергается некоторым колебаниям в зависимости от состояния организма, времени суток и других причин, однако в целом индивидуальные особенности обмена веществ достаточно стабильны.

Метаболизм и выведение препарата из организма имеют 4 основных параметра: пик концентрации, период полужизни, эффект первичного печеночного прохода, клиренс.

Пик концентрации определяется преимущественно способом введения препарата. Период полужизни — это время, за которое метаболизируется половина введенного вещества (считая от пика концентрации). Период полужизни препарата обусловливает кратность его приема в течение суток. Важный фармакокинетический параметр — стабильная концентрация. Обычно время достижения стабильной концентрации совпадает со временем появления признаков терапевтического эффекта. Расчет времени стабильной концентрации производится следующим образом: если препарат дается повторно через интервалы времени, меньшие, чем период его полужизни, то стабильная концентрация достигается по истечении времени, равного пятикратному периоду полувыведения. Первичный печеночный проход — это начальный этап метаболизма препарата при его прохождении через портальную вену и систему кровоснабжения печени, т.е. до попадания в большой круг кровообращения. В результате этого обычно снижается количество неметаболизированного (исходного) препарата, поступающего в мозг. Клиренс — это количество вещества, выведенного в единицу времени. При отдельных заболеваниях или под влиянием некоторых лекарственных средств клиренс может уменьшаться, что приводит к кумуляции психотропного средства и увеличению его концентрации в крови (вплоть до токсической).

В последнее время особое внимание уделяется специфическим видам печеночных ферментов — цитохромам, участвующим в метаболизме психотропных средств. Известно, что существует генетически обусловленная гетерогенность цитохромов (например, цитохрома Р450), поэтому у больных с низкой активностью этих ферментов возможно неожиданное повышение концентрации препарата в крови, особенно в том случае, если больной принимает два лекарственных средства и оба метаболизируются одним ферментом.

Таким образом, режим дозирования психотропных препаратов зависит прежде всего от периода полужизни лекарственного средства в организме больного, наличия или отсутствия активных метаболитов и от скорости обменных процессов в целом.

Фармакодинамические характеристики. Фармакодинамические показатели свидетельствуют об активности рецепторных механизмов, степени зависимости терапевтического ответа от дозы (кривая терапевтического ответа). Они позволяют определить терапевтический индекс, толерантность к препаратам, а также возможность возникновения феномена зависимости и отмены.

Действие лекарства обусловлено его взаимодействием с рецептором. Оно может быть как агонистом, так и антагонистом рецептора, т.е. усиливать или блокировать его функцию. Большинство психотропных средств имеют сродство, т.е. аффинны, к рецепторам эндогенных нейротрансмиттеров. Лишь для некоторых из них своего рода рецепторами являются ферменты (литий связывается с ферментом инозитол-1-фосфатазой) и/или кальциевые канальцы (верапамил).

Кривая терапевтического ответа показывает соотношение дозы и терапевтического ответа лекарственного средства. Мощность препарата определяется относительной дозой, которая требуется для достижения первых признаков терапевтического ответа.

Побочные эффекты многих лекарственных средств являются прямым следствием их фармакодинамических характеристик. Терапевтический индекс показывает отношение терапевтического эффекта к побочным эффектам, выраженным в условных единицах.

Индивидуальная вариабельность реакции больного на психотропный препарат велика как в отношении общего фармакодинамического эффекта, так и в отношении терапевтической дозы. Больной может иметь нормальную, пониженную или повышенную чувствительность к препарату. В некоторых же случаях возможна и парадоксальная реакция на лечебное средство (например, психомоторное возбуждение при приеме бензодиазепинов).

Особого внимания заслуживает вопрос о плацебо-эффекте. Плацебо называют лекарственную форму, которая не имеет в своем составе действующего вещества. Плацебо-эффект обусловлен психотерапевтическим действием фармакотерапии. Обычно плацебо-эффект обеспечивает от 20 до 40 % эффективности препарата. Плацебо-эффект особенно важно учитывать при испытании новых лекарственных средств и оценке их терапевтической эффективности.

Принципы проведения клинических психофармакологических исследований. Классификация психофармакологических препаратов

Общая психиатрия
Тиганов А.С. (под. ред.)