Липидный обмен в мышцах и печени при кислородной недостаточности

При гипоксии происходят существенные изменения в метаболизме липидов. Изменения в липидном слое мембран клеток начинаются уже в первые минуты гипоксии в результате нарушение обмена ионов в клетке, увеличения в крови концентрации катехоламинов и активации ими липаз [2].

После острой гипоксии (1 ч.) содержание общих липидов в мышцах значительно снижалось. Существенные отличия обнаружены главным образом во фракциях Х и ДГ [14]. Относительная концентрация первых снижалась, вторых – возрастала. Анализ абсолютных величин отдельных фракций при гипоксии показал, что содержание большинства фракций снижалось, но в разной степени. В 2 и более раз уменьшилось количество ФЛ, Х, ТГ и СЖК, тогда как содержание ДГ и некоторых других оставалось практически неизменным. В печени также снижалось количество ФЛ и увеличивалась концентрация лизофосфолипидов и СЖК [14].

На изолированных клетках показано, что гипоксия активирует фосфолипазу А2 и приводит к накоплению лизофосфолипидов и арахидоновой кислоты. Предполагают, что при кислородной недостаточности значительно активируются эндогенные ферменты, катаболизирующие ФЛ, что приводит к нарушению белково-липидных взаимоотношений в мембранных структурах.

К гипоксическому повреждению миоцита приводит прежде всего нарушение метаболизма митохондрий [23]. В отсутствии кислорода ингибируется система β-окисления. Метаболиты ЖК - ацил-КоА и ацилкарнитин - негативно влияют на миоциты и гепатоциты при их накоплении. Увеличение содержания ацил-КоА ведет к ингибированию АТФ-АДФ-транслоказы, ацилкарнитин приводит к повреждению сарколеммы. Кроме того, при повышенной концентрации они обладают детергентным действием, образуя мицеллы, в которые начинают включаться мембранные фосфолипиды.

У неадаптированных животных при острой гипоксии концентрация СЖК в крови возрастает в 3,5 раза и больше, в мозге - в 2,5 раза, в печени - в 2,5 раза, в сердце - в 2,7 раза, в легких - в 2 раза, в мышцах - в 3 раза [3].

Увеличение содержания кетокислот при гипоксии усугубляет ацидоз, а накопление CЖК приводит к угнетению активности цАМФ-зависимой протеинкиназы, связыванию внутриклеточных ионов, разобщению биологического окисления, прогрессированию энергетического дефицита и развитию жировой дистрофии. Накопление ТГ связывается также с экспрессией некоторых генов. В аэробных условиях жирные кислоты не накапливаются.

Увеличение содержания СЖК при гипоксии может носить компенсаторно-приспособительный характер. ЖК угнетают АТФ-АДФ-транслоказу адениннуклеотидов, ответственную за перенос АТФ и АДФ через митохондриальную мембрану. Вероятно, высокий уровень СЖК препятствует расщеплению внемитохондриального фонда АТФ, что приводит к сохранению необходимого для функциональной активности количества АТФ, предохраняя клетку от полного истощения энергетических ресурсов.

ЖК – одна из основных транспортных и лабильных форм липидов, покрывающих потребность тканей в субстрате окисления во время экстремальных воздействий. ЖК являются мощным источником янтарной кислоты (ЯК), что играет весьма важную роль в поддержании функционального состояния тканей. ЯК образуется из продуктов распада ЖК, главным образом из ацетил-КоА, малонил-КоА, пропионил-КоА. Протекающие при образовании ЯК из осколков ЖК реакции карбоксилирования, транскарбоксилирования, изомеризации и расщепления не требуют НАД+. ЯК, в свою очередь, как субстрат окисления позволяет усилить энергетическую продукцию, пластические процессы, синтезы железосодержащих порфириновых дыхательных пигментов, дыхание.

Несмотря на мнение ряда авторов о приспособительном увеличении количества СЖК при гипоксии, этот вопрос является спорным. Во-первых, в экстремальных условиях, по-видимому, важнее не аккумуляция энергии, а мобилизация ее; во-вторых, β-окисление СЖК при гипоксии затруднено вследствие недостатка окислителя, поэтому СЖК в условиях гипоксии не могут быть надежным субстратом окисления.

В условиях гипоксии, даже близкой к физиологической, СЖК практически не окисляются. В этой ситуации не исключены инверсия β-окисления и утилизация в процессе синтеза ЖК в митохондриях НАДН, в избытке образуемого при гликолизе.

Содержание неорганического фосфата (Фн) при гипоксии уменьшается, что хорошо коррелирует с резким снижением абсолютного содержания ФЛ. Возможно, часть Фн, освобождающаяся при гидролизе ряда ФЛ, является источником Фн сыворотки крови, где его содержание увеличивается и не зависит от распада ФЛ сыворотки крови.

Острая гипоксия вызывает изменения в количестве отдельных ФЛ-фракций: содержание ГЛФ, ФК и ПГФ снижается, концентрация ФС и ФЭА уменьшается в меньшей степени, тогда как количество СМ увеличивается [14]. Выраженного увеличения количества лизоформ ФЛ при гипоксии не обнаруживается. Можно предположить, что в сердечной мышце существенно активируются фосфолипазы в отношении митохондриальных ПГФ и ФК, а также фосфатаза ФК, гидролизующие их до ДГ и ГЛФ. ГЛФ, образование которого в этих условиях не требует прямой затраты макроэргов типа АТФ, может использоваться в свою очередь в реакциях анаэробного гликолиза. Таким образом, в мышечной ткани при острой гипоксии ФЛ (особенно ФК и ПГФ) могут стать (после ряда подготовительных гидролитических стадий) источниками энергии в условиях сниженного аэробиоза и недостатка других источников энергии.

В печени снижение интенсивности обмена ФЛ имеет место лишь при тяжелой степени гипоксии; после хронической гипоксии ФЛ, наоборот, накапливаются, что сопровождается ростом активности митохондриальной глицерол-3-фосфат-ацилтрансферазы, причем посредством увеличения количества определенного фактора транскрипции – регулятора липогенеза. Есть данные об усилении всех путей липидного метаболизма печени в условиях гипоксии. Показано также, что хроническая гипоксия угнетает утилизацию стеролов в печени и синтез холестерина на уровне транскрипции, что считается механизмом высотной акклиматизации, так как изменения содержания Х после гипоксии в печени и плазме могут не обнаруживаться. В неонатальный период в печени крыс отмечено повышение содержания ТГ и ДГ в условиях хронической гипоксии и снижение активности печеночной липазы, в постнатальный период после 10-минутной аноксии – увеличение ДГ.

Гипоксия ослабляет синтез и усиливает распад жиров, в результате чего жирные кислоты накапливаются в тканях, а кетокислоты – в крови. Так, количество ацетона в крови у человека и животных после 6-часового пребывания на «высоте» 6000 м возрастает на 10-30% против исходных величин [29]. Последнее связано с тем, что при недостатке кислорода нарушается утилизация продуктов жирового обмена в ЦТК.

Существуют данные об устойчивости липидов микросомальных мембран печени к оксидативному стрессу.

Известно, что устойчивость к гипоксии в высокой степени генетически детерминирована, что подтверждается также различной реакцией и со стороны метаболизма липидов высоко- и низкоустойчивых к гипоксии животных. У ВУ-животных через 2 недели после однократной кратковременной гипоксии отмечались признаки, характеризующие модификацию вязкости мембран: убыль ФХ и ФЭА, замена их лизоформами, а также замена ФХ на СФМ. У НУ-животных к этому времени сохранялись изменения ФЛ состава, характерные для поддержания клеточных структур в возбужденном состоянии: увеличение в мембранах источников вторичных мессенджеров – ФИ и кальциевого ионофора – ФК. Поскольку изменения фосфолипидного компонента мембран самым непосредственным образом влияют на вязкость, проницаемость, передачу внешних сигналов внутрь клетки и, следовательно, на их функции, представляется возможным оценить выявленные различия фосфолипидного состава мембран низко- и высокоустойчивых животных как различную липидную стратегию организации приспособления их к гипоксии.

Таким образом, гипоксия приводит к существенным изменениям липидного обмена мышц и печени.