Мутация – это скачкообразное изменение последовательности ДНК, не связанное с обычной рекомбинацией генов. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.
Виды мутаций:
1. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:
a) Геномные
b) Хромосомные
c) Генные
Геномные мутации определяются нарушением расхождения хромосом в мейозе – в результате изменяется число хромосом в кариотипе. Выделяют 2 вида геномных мутаций:
- Полиплоидия– кратное увеличение общего числа (n=23) хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n (46) хромосом (половые клетки – гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n, 4n и т.д.
- Анеуплоидия – изменение (уменьшение или увеличение) числа отдельных хромосом (это моносомия, трисомия).
Хромосомные мутациипроявляются изменениями структуры хромосом (число хромосом нормальное). За счет чего? - За счет разрыва хромосомной нити в одном или нескольких местах. Виды хромосомных мутаций:
- Делеция – выпадение участка хромосомы,
- Транслокация – обмен сегментами между негомологичными хромосомами,
- Инверсия – поворот участка хромосомы на 1800,
- Дупликация– удвоение отдельных участков хромосом.
Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней. Между тем, большинство наследственных заболеваний обусловливаются генными мутациями.
Генные (или точечные) мутацииопределяются изменениями в структуре гена: нарушается специфическая последовательность пуриновых и пиримидиновых оснований участка нити ДНК.
Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.
Фенотипически генные мутации могут проявляться как на молекулярном уровне, так и на клеточном, тканевом и органном уровнях.
Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК.
2. По месту возникновения различают мутации:
- Соматические,
- Половые.
Последствия мутации в соматической клетке являются связанными только с судьбой данного организма, с его гибелью они исчезают. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникать в любом возрасте. По наследству не передаются.
Если мутация происходит в половой клетке (генеративная мутация), то ее последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний.
3. В зависимости от характера влияния мутантного гена на формирование признака мутации делят на:
- Доминантные,
- Рецессивные.
Если мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии, то говорят о рецессивной мутации(их большинство), а если мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии – то говорят о доминантной мутации.
4. По этиологии различают мутации:
- Спонтанные,
- Индуцированные.
Спонтанными (или естественными) называют мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных условий внешней и внутренней среды.
Причины:
1. Естественный фон радиации - космическое излучение, γ-излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).
2. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) – это перекиси и свободные радикалы (аутомутагены).
3. Возраст. Особенно у мужчин – у них с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин зависимость частоты генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства.
Индуцированные мутации– это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.
- Физические мутагены.На 1-ом месте - ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения - может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения. Если доза облучения возрастает до 1 Гр, то частота мутаций удваивается. Например, человек при рентгеноскопии в зависимости от длительности исследования может получить дозу облучения до 10 рентген).
- Химические мутагены.Это могут быть кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и др. химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен), конденсат дыма и поверхностная «корочка», образующиеся при обжаривании рыбы и говядины (содержат пиролизаты триптофана). Особенность действия химических мутагенов:
1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).
2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).
- Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, при этом в клетках плода устанавливаются мутации хромосом.
5. По исходу различают мутации:
- Летальные,
- Нелетальные.
Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.
В начале 90-х гг. у человека был зарегистрирован новый тип мутаций, который не встречается у животных – динамические мутации (или мутации экспансии). Суть мутаций этого типа заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии являются повторы: Цитозин-гуанин-гуаниниЦитозин-аденин-гуанин.Увеличение числа данных повторов (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).
Классификация наследственных болезней
Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания.
Врожденнымиявляютсяболезни, с которыми ребенок появляется на свет, но не все они наследственные. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).
Существуют также семейные болезни. Семейные болезни могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д.
Итак, классификация наследственных болезней (рабочая).
1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни),
2. Мультифакториальные заболевания,
3. Хромосомные болезни,
4. Генетические болезни соматических клеток,
5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни импринтинга).
Генные болезни (около 4,5 тыс.)
Причина – генные мутации. Патогенез связан с первичным эффектом мутантного гена.
Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:
Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.
Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике – стр. 115):
1. Отсутствием синтеза белка.
Пример: фенилкетонурия.
Синтезом аномального белка.
Пример: серповидно-клеточная анемия.
3. Недостаточным синтезом белка.
Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия).
Аутосомные рецессивные
Моногенные заболевания