РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ В ПАТОЛОГИИ

В современной медицине проблема наследственных заболеваний является одной из самых актуальных. Наследственность определяет уровень здоровья,… Итак, что такое наследственность и какова её роль в патологии? Наследственность – это способность организма передавать морфологические, биохимические и функциональные признаки своим…

Мутация – это скачкообразное изменение последовательности ДНК, не связанное с обычной рекомбинацией генов. Факторы, вызывающие мутации, называют мутагенами.

Виды мутаций:

1. В зависимости от размеров повреждения мутации делятся на:

a) Геномные

b) Хромосомные

c) Генные

Геномные мутации определяются нарушением расхождения хромосом в мейозе – в результате изменяется число хромосом в кариотипе. Выделяют 2 вида геномных мутаций:

- Полиплоидия– кратное увеличение общего числа (n=23) хромосом. В норме соматические клетки организма являются диплоидными, т.е. содержат 2n (46) хромосом (половые клетки – гаплоидные). Полиплоидные клетки могут иметь количество хромосом 3n, 4n и т.д.

- Анеуплоидия – изменение (уменьшение или увеличение) числа отдельных хромосом (это моносомия, трисомия).

Хромосомные мутациипроявляются изменениями структуры хромосом (число хромосом нормальное). За счет чего? - За счет разрыва хромосомной нити в одном или нескольких местах. Виды хромосомных мутаций:

- Делеция – выпадение участка хромосомы,

- Транслокация – обмен сегментами между негомологичными хромосомами,

- Инверсия – поворот участка хромосомы на 180⁰,

- Дупликация– удвоение отдельных участков хромосом.

Хромосомные мутации приводят к возникновению различных аномалий развития и хромосомных болезней. Между тем, большинство наследственных заболеваний обусловливаются генными мутациями.

Генные (или точечные) мутацииопределяются изменениями в структуре гена: нарушается специфическая последовательность пуриновых и пиримидиновых оснований участка нити ДНК.

Мутации транскрибируемых участков приводят к синтезу аномального белка, мутации нетранскрибируемых областей приводят к снижению скорости синтеза белка.

Фенотипически генные мутации могут проявляться как на молекулярном уровне, так и на клеточном, тканевом и органном уровнях.

Возникновение генных мутаций возможно в результате ошибок репликации (удвоения) и репарации (восстановления поврежденных участков) ДНК.

2. По месту возникновения различают мутации:

- Соматические,

- Половые.

Последствия мутации в соматической клетке являются связанными только с судьбой данного организма, с его гибелью они исчезают. Соматические мутации носят случайный характер, могут возникать в любом возрасте. По наследству не передаются.

Если мутация происходит в половой клетке (генеративная мутация), то ее последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наследственных заболеваний.

3. В зависимости от характера влияния мутантного гена на формирование признака мутации делят на:

- Доминантные,

- Рецессивные.

Если мутантный ген проявляет себя только в гомозиготном состоянии, то говорят о рецессивной мутации(их большинство), а если мутантный ген проявляет себя и в гетерозиготном состоянии – то говорят о доминантной мутации.

4. По этиологии различают мутации:

- Спонтанные,

- Индуцированные.

Спонтанными (или естественными) называют мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных условий внешней и внутренней среды.

Причины:

1. Естественный фон радиации - космическое излучение, γ-излучение земного шара, зданий, радиоактивных изотопов (К-40, который поступает с растительными продуктами питания; углерод-14, радон и продукты его распада).

2. Эндогенные химические мутагены (образуются в организме в процессе обмена веществ) – это перекиси и свободные радикалы (аутомутагены).

3. Возраст. Особенно у мужчин – у них с возрастом накапливаются генные мутации в половых клетках. У женщин зависимость частоты генных мутаций от возраста не отмечена, но выявлена четкая связь возраста матери с частотой хромосомных заболеваний у потомства.

Индуцированные мутации– это мутации, вызванные специальными направленными воздействиями - физическими, химическими и биологическими мутагенами.

- Физические мутагены.На 1-ом месте - ионизирующая радиация и УФ-ое излучение. Особенность ионизирующего излучения - может индуцировать мутации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения. Если доза облучения возрастает до 1 Гр, то частота мутаций удваивается. Например, человек при рентгеноскопии в зависимости от длительности исследования может получить дозу облучения до 10 рентген).

- Химические мутагены.Это могут быть кислоты, спирты, соли, тяжелые металлы и др. Химические мутагены содержатся в воздухе (сероводород, мышьяк, меркаптан, хром, фтор, свинец и др.), почве (пестициды и др. химикаты), воде и пищевых продуктах, в лекарствах. Сильнейшим мутагеном является конденсат сигаретного дыма (содержит бензпирен), конденсат дыма и поверхностная «корочка», образующиеся при обжаривании рыбы и говядины (содержат пиролизаты триптофана). Особенность действия химических мутагенов:

1. Зависимость эффекта от дозы (чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект).

2. Зависимость эффекта от стадии клеточного цикла (наиболее чувствительна стадия синтеза ДНК).

- Биологические мутагены. Бактериальные токсины, вирусы (вирусы герпеса, гепатита, эпидемического паротита и др.). У женщин вирусные инфекции могут провоцировать спонтанные аборты, при этом в клетках плода устанавливаются мутации хромосом.

5. По исходу различают мутации:

- Летальные,

- Нелетальные.

Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, после рождения. Наиболее выраженной у человека является летальность на уровне зигот. 60% зигот погибает до имплантации, т.е. до клинически регистрируемой беременности.

В начале 90-х гг. у человека был зарегистрирован новый тип мутаций, который не встречается у животных – динамические мутации (или мутации экспансии). Суть мутаций этого типа заключается в нарастании (экспансии) числа триплетных повторов, расположенных в регуляторной или кодирующей части гена. Наиболее известными повторами, приводящими к развитию наследственной патологии являются повторы: Цитозин-гуанин-гуаниниЦитозин-аденин-гуанин.Увеличение числа данных повторов (от 5-40 в норме до 90-200) приводит к развитию тяжелых неврологических болезней (это миотонические дистрофии, синдром ломкой Х-хромосомы и др.).

Классификация наследственных болезней

Прежде чем говорить о классификации наследственных заболеваний нужно подчеркнуть, что, наряду с наследственными болезнями, существуют еще и врожденные заболевания.

Врожденнымиявляютсяболезни, с которыми ребенок появляется на свет, но не все они наследственные. Часть из них возникает сугубо под действием факторов внешней среды на организм беременной женщины и плода (это лекарственные препараты и вредные химические вещества, ионизирующее излучение, инфекция и др.).

Существуют также семейные болезни. Семейные болезни могут возникать у всех или нескольких членов семьи, но это может быть обусловлено не генетическим фактором, а общей средой жизни, условиями быта, питания и т.д.

Итак, классификация наследственных болезней (рабочая).

1. Болезни, вызванные мутацией отдельного гена (генные болезни),

2. Мультифакториальные заболевания,

3. Хромосомные болезни,

4. Генетические болезни соматических клеток,

5. Болезни с нетрадиционным типом наследования (митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов, болезни импринтинга).

Генные болезни (около 4,5 тыс.)

Причина – генные мутации. Патогенез связан с первичным эффектом мутантного гена.

Схематично общий патогенез генных мутаций можно представить следующим образом:

Мутация → мутантный ген → патологический первичный продукт (качественный или количественный) → цепь последующих биохимических процессов → изменения на уровне клетки → органа → организма.

Первичные эффекты генных мутаций на молекулярном уровне могут проявляться в 4-х вариантах (на примере обмена веществ) (подробно описаны в учебнике – стр. 115):

1. Отсутствием синтеза белка.

Пример: фенилкетонурия.

Синтезом аномального белка.

Пример: серповидно-клеточная анемия.

3. Недостаточным синтезом белка.

Пример: β-талассемия (гемоглобинопатия).

Избыточным синтезом белка.

Таков же принцип патогенеза (т.е. мутантный ген → патологический первичный продукт) и для генов морфогенетического контроля, мутации в которых… Молекулярные изменения проявляются на клеточном уровне. Клетка как бы берет на… Пример: гликогенозы (болезни накопления). Характеризуются накоплением в клетках печени и мышц полимеров гликогена.…

Аутосомные рецессивные

Моногенные заболевания

Сцепленные с полом доминантные

При доминантных аутосомных заболеваниях патологический ген находится в аутосоме и проявляет себя даже в гетерозиготном состоянии. Особенности передачи доминантных аутосомных заболеваний: 1.Лица мужского и женского пола поражаются в равной степени.