Методология комбинаторной химии в создании новых лекарственных веществ.

Этот подход возник в начале 90-х годов и начал очень быстро развиваться. Стратегия данной методологии основана на разработке нескольких революционных принципов химического и биологического синтеза, а также испытаний большого количества соединений (параллельных испытаний). Была создана специальная техника, позволяющая миниатюризировать процесс химического синтеза и биоиспытаний, как в жидкой так и в твердой фазе на специальных твердых подложках. От сотен до нескольких тысяч в день, в количестве каждого соединения от 5 до 1000 мг. При этом соединения тестируются, как правило, в виде смесей после их выделения с твердой подложки. В совокупности с автоматизацией синтез целых семейств соединений требует значительно меньших затрат реагентов и времени при огромном росте производительности.

Типичным примером комбинаторного подхода служит синтез библиотеки 1,3-оксазолидин-2-онов, который обладает бактерицидными свойствами.

Данный синтез осуществляют, используя специальный полимерный носитель, содержащий ионообменную полистирольную смолу (1). Здесь содержится химически активная группа (сульфогруппа). Далее эту группу переводят в темплейт (2) с которой могут взаимодействовать типовые билдинг-блоки, например, 1,2-диолы (3). На второй стадии применяют изоционаты (4). В результате на полимерном носителе, на месте расположения химически активных групп, образуются новые структурные цепочки (5) – карбоматы. Затем каждую ячейку обрабатывают водно-щелочным раствором. В результате регенерируется подложка с химически активной группой (7). А промывкой органическим растворителем получают конечные продукты (6).

В результате параллельного выполнения многочисленных синтезов получают многие сотни производных 1,3-оксазолидинона, которые затем испытывают параллельно на подложке, содержащей соответствующее количество ячеек для тестов с различными бактериальными штаммами.