Понятие биологической активности. Лекарственные вещества. Классификация. Современные требования к лекарственным веществам

Понятие биологической активности. Лекарственные вещества. Классификация. Современные требования к лекарственным веществам

 

БАВ – это вещества, попадание которых вызывает отклик в организме.

Лекарственное средство – вещества природного или синтетического происхождения, либо смесь веществ, используемая для лечения, профилактики и диагностики заболеваний, разрешенное законодательно.

В справочнике Vidal более 4000 средств (на 2004 год) и каждый год список пополняется 40-50 новыми средствами, с каждым годом увеличивается сложность хим.строения лекарственных средств, а следовательно усложняется технология производства. Совокупность различных факторов, таких как эффективность лекарственного средства, а также его себестоимость определяет время жизни препарата на фармацевтическом рынке.

В настоящее время предъявляются жесткие требования:

· Высокая эффективность

· Низкая себестоимость

· Низкая токсичность

· Высокая избирательность действия

· Отсутствие нежелательных побочных эффектов

· Высокая стабильность.

Классификация БАВ

1) По способу введения

-Энтеральные (через ЖКТ): пироральный (таблетки), интеронозальный (через нос)

-Парэнтеральный (подкожно, внетримышечно, внутривенно)

2) По различному медицинскому применению:

-Химиотерапевтическое (все противоинфекционные препараты, антибиотики, антисептики, противотуберкулезные, противоопухолевые, фунгицидные, антигельминтные препараты)

-Нейроформалогическое (которые оказывают действие на центральную и периферическую нервную системы: нейролептики(большие транквилизаторы), седативные средства, антидепрессанты, различные психостимулирующие средства)

-Регуляторное (включаютв себя витамины, гормоны, метаболиты и антиметаболиты)

3) По источникам их получения:

-Полностью синтетические

-Полусинтетические (модификация природных - пеницилин)

-Природные (алкалоиды, витамины, гормоны, ферменты)

4) По химическому строению

-Неорганические лекарственные средства

-Синтитически-органические

-Органически-природные

Стадии биологического изучения лекарственных веществ

В настоящее время каждое потенциальное лекарственное средство проходит 3 стадии исследования: фармацевтическая, фармакокинетическая,… На первой стадии исследуют наличие полезного действия, определяют его… Исследования проводят на животных. В первую очередь определяют среднюю смертельную дозу препарата LD50.

Стратегия создания новых синтетических лекарственных веществ. Принцип машинного скрининга. Виды биологического скрининга.

Ежегодно в мире синтезируются сотни тысяч новых орг-их соед-ий, причем производительность их синтеза растет. Многие из этих соед-ий проходят этап… 1) in vitro- исследование активности химических соединений, используя… 2) in vivo- используются сами животные(мыши, собаки)

Стратегия пролекарств (примеры)

Лек.в-ва, после попадания в организм сразу же подвергаются воздействию различных ферментативных сис-м, кот. предназначены в организме д/его защиты от чужеродных в-в – ксенобиотиков.

Лек.в-во т.о. подвергается биодеградации с образованием различных производных, кот. называют метаболитами. В ряде случаев было установлено, что не само лек.в-во, а его метаболит какой-то оказывает лечебный дефект. Такие лек.в-ва называются пролекарствами. На этой основе появилось новое направление заведомого синтеза пролекарств, кот.попадая в организм образует активные метаболиты. как правило, в структуру пролекарства, при его создании, вводят спец. группы атомов, кот. позволяют пролекарству успешно преодолевать различные защитные барьеры организма.

Таких барьеров несколько:

1.быстрее всасываться в стенки желудочно-кишечного тракта

2.если речь идет о действии на ЦНС,то преодоление гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)-барьр между кровеносной и лимфатической системой.

В наст.вр. более ¼ всех лек. в-в вводятся в организм в виде пролекарств.

Например азидотимидин(R=H)- лек.в-во против спида вводится в виде пролекарства, т.е. в виде фосфалидил производного R=PO₃H. Такая форма этого лекарства лучше проникает через липидные оболочки макрофагов и там же накапливаются и внутри этих же макрофагов концентрируются вирусы иммунодефицита человека. Это в-во гидрализуется внутри самого макрофага и образует азидотимидина, кот.явл-ся токсичным д/человека и действует таким образом только на сами вирусы.

 

 

Методология комбинаторной химии в создании новых лекарственных веществ.

Этот подход возник в начале 90-х годов и начал очень быстро развиваться. Стратегия данной методологии основана на разработке нескольких… Типичным примером комбинаторного подхода служит синтез библиотеки…

Связь структура-биологическая активность. Примеры фармакофорных группировок.

 

Химическое и пространственное строение в-в определяет у него наличие биоактивных св-в. Уровень биологической ак-ти м. сильно зависеть от различных факторов, так большинство лекарственных средств должны быть достаточно хорошо растворимы в воде, т.к. они переносятся в орг-ме за счет кровотока и лучшая растворимость в воде позволяет создать достаточную концентрацию в крови для проявления биолог-ой ак-ти. С другой стороны, лек. в-ва должны быть достаточно липофильны, чтобы проникать через клеточные мембраны, что влияет на ход процесса метаболизма. Для тог, чтобы проявилась биол-ая ак-ть лек-ое в-во должно хорошо проникать в организме через различные виды барьеров. С каждым из перечисленных св-в можно связать наличие или отсутствие в стр-ре молекулы определенных фрагментов. Так наличие липофильности обусловлено присутствием n-алкильных фрагментов, т.е. углеводородные радикалы. С увеличением длины радикала, увел-ся липофильность, которая во многом связана и с растворимостью, определяется наличием в стр-ре различных полярных групп (гидрокси , карбоксильных групп и т.д.). Наличие определенных фрагментов в стр-ре лек. в-в также определяет и возможность их участия в различных биологических процесах. Такие группы называют фармокофорными группами. Это означает, если выявлена определенная взаимосвязь между присутствием какой-то конкретной группы и какого-то конкретного типа биол. ак-ти, то делается предположение о том, что данная группировка яв-ся "носителем"биол. ак-ти.

В наст. время выявлен целый ряд таких фармокофорных групп, отвечающих за биол. ак-ть. Н-р, наличие фенольного фрагмента, как правило, предает антисептические св-ва.

Резорцин- известный антисептик для наружного применения.

Карбоксильный фрагмент:

барбитуровая к-та

барбитал

Другой фрагмент- диакрилметановый, отвечает за антидистаминное действие.

димедрол

Принцип генерирования лекарств с помощью введения фармокофорных групп не яв-ся абсолютным и довольно часто не приводит к желательным результатам. Особенно, если не учитывать пространственное строение соед-я.

В случае херальной зав-ти биол. ак-ти (от пространственного строения) асимметрический центр в молекулах должен ориентироваться тремя точками на херальном участке мишени, с которой он взаимодействует.

 

 

При нормальном взаим-ии: а) трехточечное комлементарное взаим-ие ак-ти молекулы БАВ и херальной поверхности биомишени.

б) для зеркального изомера молекулы БАВ трехточечный контакт уже невозможен, возможно взаимодействие только в 2-х точках. Получается, что зеркальный изомер не компленентарен активному участку рецептора, а значит, имеет значительно менее выроженный лечебный эф-т или не имеет вовсе.

Очевидно, если для достижения лечебного эф-та необходим всего лишь 2-х точечный контакт между биологически активной молекулой и рецептора, то различие в действии пространственных изомеров снижется.

 

 

Современные приемы по пролонгированию действия лекарств (пример).

 

Обычно лек-ое в-во состоит из собственных БАВ-в, а также компонентов готовой лекарственной формы, в виде которой оно используется для удобства введения препарата в каком-то конкретном случае. Большинство лекарственных в-в при попадании в организм достаточно быстро метоболизируются. Часто лишь десятая доля в-ва, попадая на биомишень, которая отвечает за лечебный эф-т. В связи с этим, постоянно ведутся работы по созданию новых лек-ых форм, которые обеспечивали бы в организме длительную и равномерную подачу лек. в-ва в кровоток. Одним из таких эффективных направлений яв-ся использование биосовместимых полимерных материалов, к которым присоединено БАВ. Использование лекарства на полимероносителе позволяет значительно пролонгировать его действие, и позволяет контролировать его подачу в орг-м благодаря замедленной диффузии лекарства из места введения. Одним из таких известных полимероносителей яв-ся N-поливинилпирролидон

Он используется для создания лек-ых форм с некоторыми антибиотиками, которые могут комплексообразоватьс со структурой этого полимера, а при попадании в орг-м эти комплексы постепенно разрушаются.

Одна из систем пролонгации действий лек-ых препаратов состоит в применении на кожных терапевтических систем. В них используется замедленная диффузия лек-го в-ва из раствора, находящегося между наружной непроницаемой мембраной и внутренной, через которую в-во медленно проникает. Такие системы обычно изготовлены из эфиров целлюлозы и эфиров полипропилена. Примером м.б. система, которая применяется для длительной подачи такого успокаивающего средства как скополамин.

На основе р-ров тринитроглицерина в смеси с 2-гидроксиметановой и 2-гидроксипропановой кислотой получено новое средство от стенокардии, которое наз-ся тринитролонг, которое прикрепляется за счет специальной полимерно составляющей в ротовой полости в десне, и медленно проникает через слизистую оболочку. Действует в течении 4-х часов. Подобные макромолекулярные системы с растворенными или суспензированными лек-ми в-ми часто применяются также в стоматологической практике и в генекологии.

Аминокислоты как класс биологически активных веществ. Метионин и схема его промышленного синтеза.

 

Аминокислоты один из важных классов БАС. В настоящее время суммарное производство их в мире более 500 000 в год, в связи с широким применением амино кислот-от медецины до сельского хоз-ва.

тыс.тон

глутамин ˃200

метионин 150-200

лизин 50

глицин 7-10

триптофан 0,2-0,3

 

Синтез Метионина (2-амино 4-метил тио бутановой к-ты).

 

Н₂N-CH-COOH

|

CH₂- CH₂-S- CH₃

Применение. Метионин исп-ся в медицине д/лечения профилактики токсических отравлений печени, а так же в составе комплексной терапии в лечении диабета.

Схемасинтеза: OH NH₂

| |

CH₂=CH-C=O ------→ CH₃-S-CH₂-CH₂-C=O------→CH₃-S-CH₂-CH₂-CH----→ CH₃-S-CH₂-CH₂-CH-→

| CH₃SH | HCN | NH₃ |

H H CN CN

NH₂

|

---------→ CH₃-S-CH₂-CH₂-CH-------→L-

1)NaOH,H₂O |

2)H₃O⁺ COOH

D,L-

 

Основным способом получ. метионина явл-ся представленная схема.

На 1-ой стадии осуществляют р-ию присоединения тиометанола по двойной св. акролеина (соед 1) при этом образуется триметилбиопропаналь (соед2),после этого осуществляют известный синтез Штрекера,т.е. получение α-амино к-т из альдегидов. Сначала осуществляется лиофильное присоединение циано водорода к карбонильной группе с образованием цианогидрина (соед3), после этого проводят р-ии нуклеофильного замещения в присутствии аммиака с образованием аминонитрила (соед4), кот. далее подвергают щелочному гидролизу,а конкретнее циано группу, затем обрабатывают натриевую соль кислой водой(H₃O⁺), получ. метионин (соед5) рацемат.

 

На след.стадии проводят разделение рацемата с выделением индивидуального L-изомера.

Выделение может быть осуществлено либо спец. методом раскристаллизации в присутствии др. оптическихсоед. либо с помощью ферметативных р-ий.

NH₂ NH₂

| |

CH₃-S-CH₂-CH₂-CH--------→(CH₃)₂S⁺-CH₂-CH₂-CH

| CH₃Cl Cl^- |

COOH COOH

L-

cоед. 7 (L-) наз-сяметилметионинсульфоний хлорид (витамин U)-это соед. встречается в природе, а в медицине применяется при лечении язвы желудка. В пр-ве это соед. получ. по р-ииметилированием метионина. Особенность этой р-ии в том ,что в метионине 2 активных центра: амино гр. и метил тиоидная гр., но метилирование идет преимущественно по атому серы.

В биохимических процессах это соед. выступает в качестве донора метильной гр., т.е. оно само явл-сяметилирующим агентом.

 

Аминокислоты как класс биологически активных веществ. Триптофан и схема его промышленного синтеза.

 

Аминокислоты один из важных классов БАС. В настоящее время суммарное производство их в мире более 500 000 в год, в связи с широким применением амино кислот-от медецины до сельского хоз-ва.

тыс.тон

глутамин ˃200

метионин 150-200

лизин 50

глицин 7-10

триптофан 0,2-0,3

 

Синтез триптофана.

N(CH₃)₂ H₃COOC-CН-NO₂

| |

------------------→--------------→------------→

СН₂=О(СН₃)NH O₂N-CH₂-COOCH₃ 1)H₂,2)H₂O,OH^-

 

----→

1-ой стадиейявл-сяаминометилирование индола (соед 1) по р-ииМанниха, при этом образуется 3-(диметиламино-метил)индол (соед 2).

во 2-ой стадии соед.2 вводят в р-ию конденсации с метиловым эфиром нитроуксусной к-ты,в ходе кот. вытесняется диметиламино гр. на фрагмент эфира нитроуксусной кислоты, кот. выступает в этой р-ии в качестве СН-к-ты образуется метил эфир 3-(3-индолил)-2-нитро-пропионовой к-ты (соед3).

3 стадия 1)восстановление нитро группы до амино группы; 2)щелочной гидролиз сложной эфирной группы до карбоксильной группы.

Стадия 3явл-сяключевой. Данный способ синтеза приводит к образованию триптофана в виде рацемата, кот.так же можно разделить,- с целью разделения какого-либо изомера.

Триптофан используется д/лечебного питания (БАД) –явл-ся полупродуктом в синтезе целого ряда др. БАС.

 

Аминокислоты как класс биологически активных веществ. Глутаминовая кислота и схема его промышленного синтеза.

 

Аминокислоты один из важных классов БАС. В настоящее время суммарное производство их в мире более 500 000 в год, в связи с широким применением амино кислот-от медецины до сельского хоз-ва.

тыс.тон

глутамин ˃200

метионин 150-200

лизин 50

глицин 7-10

триптофан 0,2-0,3

 

Синтез Глутамина

Н₂N-CH-COOH

|

CH₂ - CH₂-COOH

 

O N≡C

|| |

CH₂=CH-C≡N---------→ C-CH₂- CH₂-C≡N------→ CH-CH₂-CH₂-C≡N--------→

HRe(CO)₃ pPh₃ | 1.HCN, | 1.NaOH,T

H 2.NH₃ NH₂ 2.H₃O⁺

HOOC

|

→ CH- CH₂- CH₂-COOH

|

NH₂

Cинтез осуществляют на основе акрилонитрила (соед 1) с помощью р-иигидрокарбонилирования в присутствии спец.католизатора на основе рения при этом получается (соед 2).Далее синтез Штренера-при этом образуется аминодинитрил (соед3). Последняя стадия щелочной гидролиз обеих циано групп и далее обработка водным р-ом минеральной к-ты получается (соед4).

Аминокислота получ. в виде рацемата.Глутаминовая к-та имеет широкое прим. например в медицине ее исп-ют д/лечения ЦНС.

ГлутаматNа –известная БАД –исп-ся как вкусовая и консервирующая добавка.

 

 

Биологически активные пищевые добавки. Требования к безопасности. Классификация.

БАД - это синтетические или природные в-ва, разрешенные законодательно для добавления в пищевые продукты с целью улучшения технологии производства, придание им требуемых органолептических св-в для увеличения длительности хранения или быстроты приготовления готовых пищевых блюд. Органолептические с-ва- это вкус, аромат и внешний вид.

По химическому строению биологические добавки м. подразделить на след. виды:

1 Неорганические соед-ия

2 Органические природные соед-ия (натуральные красители, природные полимеры-целлюлоза, крахмал; витамины, некоторые душистые в-ва, которые относятся к растительным эфирным маслам, антибиотики природного происхождения и т.д.).

3 Органические синтетические добавки.

Всего в наст. вр. известно около 500 бад, не считая добавок комбинированного состава, и не считая различ-ые ароматизаторы. В европейском союзе разрешено около 300 добавок. Для универсализации применения различных добавок была разработана рациональная сис-ма кодификации пищевых добавок с использованием Е. Символ Е- означает, что система разработана в Европе.......Кодекс пищевых продуктов, кот-ый был разработан всемирной организацией здравоохранения и всемирной продовольственной с/х организацией. Индекс Е с сочетанием с опред-ым номером - это синоним и часть конкретного сложного наименования химического в-ва, которое яв-ся пищевой добавкой. Если в-ву присвоен такой индекс, то это означает следующее:

1 что это конкретное в-во проверено на безопасность.

2 что это в-во м.б. применено только в рамках его установленной безопасности и технологической необходимости, причем при условии, что потребитель этого вида продукта не будет введен в заблуждение относительно использования этого данного в-ва.

3 для данного в-ва определены критерии его чистоты, необходимые для достижения определенного уровня качества продуктов.

Наличие конкретной пищевой добавки в пищевом продукте может указываться 2-мя способами: либо с помощью хим.названия индивидуального в-ва, либо как представитель определенного класса пищевых добавок с указанием кода с буквой Е.(бензоат натрия или консервант Е₂₁₁ ).

Е₁₀₀-Е₁₈₂ красители

Е₂₀₀-и далее консерванты

Е₃₀₀- и далее антиоксиданты

Е₄₀₀- и далее стабилизаторы(средства для того, чтобы оставалась однородной консистенция)

Е₄₅₀- и далее, а также Е₁₀₀₀-эмульгаторы

Е₅₀₀- и далее регуляторы кислотности

Е₆₀₀- и далее усилители вкуса и аромата

Е_700-800- и далее запасные виды для обозначения добавок, не относящихся по классификации к предыдущим

Е₉₀₀- и далее глазирующие агенты.

В последнее время большое распространение и развитие приобрели БАД, которые применяются в лечебных профилактических целях. Как и лек. в-ва, при введении в организм БАДы вызывают отклик, однако они вводятся в дозах, которые значительно меньше терапевтических доз, которые имеют сильный формакологический эффект. В большинстве случаев БАДы - это в-ва для профилактики, либо в-ва, играющие вспомогательную роль при терапии какого-либо заболевания, за счет поддерживающего или стимулирующего воздействия на организм.

Основные группы БАД профилактического действия:

1Витамины

2Аминокислоты

3Консерванты

Одно, из часто используемых БАД-это консерванты. Эти в-ва обладают антимикробной активностью. Виды:

1бактерицидное действие

2бактериостатическое соед-е - это в-ва, которые замедляют размножение бактерий

3 фунгистатические в-ва- которые предотвращают рост грибов

4 фунгицидные в-ва(карбоновые к-ты)

Большинство из антимикробных соед-ий - это различные карбоновые к-ты, различные неорг. серосодержащие соли (гидросульфид натрия, сульфид натрия), соли азотной к-ты, фенолсодержащие соед-я (ортофенилфенол).

 

Гербициды и инсектициды. Виды и синтез (примеры).

 

Гербициды – это вещества и препараты, уничтожающие нежелательных бактерии.

Действие гербицидов может быть сплошным и избирательным.

Синтез атразина:

2,4,6-трихлор-1,3,5-триазин атразин

Этот препарат является малотоксичным и его предельная концентрация в продуктах питания составляет 0,1 – 0,2 мг/кг

 

Синтез 2,4-Д.

2,4-дихлорфеноуксусная кислота (или 2,4-Д)

 

Используется на полях, где выращивают зерновые культуры. Он является более токсичным и его содержание в продуктах питания недопустим.

 

Трифлуралин

Он является малотоксичным, особенно для теплокровных (человек, животные). Используется для овощных культур и для хлопчатника.

 

Инсектициды.

1) Контактные 2) Фумиганты (которые проникают в насекомых при вдыхании) 3) Кишечные (которые проникают при поедании)