Отравления фосфорорганическими веществами

Фосфорорганические вещества (ФОБ) имеют широкое применение в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, акарицидов (средства для уничтожения клещей), фунгицидов (средства для борьбы с возбудителями болезней растений), гербицидов (средства для уничтожения сорной растительности), дефолиантов (средства, вызывающие опадение листьев и облегчающие созревание и машинную уборку некоторых культур, например хлопчатника), десикантов (препараты, способствующие подсушиванию растений), родентицидов (средства для борьбы с грызунами). ФОБ используются для обработки садов, виноградников, овоще-бахчевых и технических, зерновых и зернобобовых культур, в животноводстве—для борьбы с эктопаразитами животных.

В быту ФОВ применяются против домашних насекомых, для обработки садовых участков. Кроме того, к ФОВ относятся боевые отравляющие вещества из группы «нервных ядов» («Ви»-газы), имеющиеся на вооружении многих армий капиталистических стран.

Синтез различных препаратов осуществляется изменением радикалов (R). По химическому строению ФОВ относятся к следующим группам:

1) эфиры тиофосфорной кислоты – метафос (диметилпаратион), метилэтилтиофос, метилнитрофос, трихлорметафос (ТХМ), трихлорметафос-3 (ТХМ-3);

2) эфиры дитиофосфорной кислоты – карбофос (малатион), фосфамид, антио, фталофос, фозалон;

3) амиды пирофосфорной кислоты – октаметиламид и др.;

4) эфиры фосфоновой кислоты – хлорофос, дихлордивинилфосфон (ДДВФ).

ФОВ представляют собой либо твердые кристаллические вещества, либо прозрачные или желтовато-коричневые, часто маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах.

Большинство ФОВ обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность от 1,1 до 1,7), хорошо растворимы в органических растворителях (ксилоле, толуоле, ацетоне, хлороформе и пр.) и плохо растворимы в воде. Некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос и др.) растворяются в воде. Высокий коэффициент распределения ФОВ между маслом и водой обусловливает их свободное проникновение через неповрежденную кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер.

Важным свойством ФОВ является их малая стойкость, связанная со способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде при воздействии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые ФОВ сохраняются более длительно – до нескольких месяцев.

Своеобразным изменениям подвергаются ФОВ под влиянием физических и химических факторов внешней среды – изомеризации, трансалкилирования, в процессе которых образуются более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении ФОВ в их водных растворах. Например, при температуре 35°С в течение дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз.

ФОВ могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. При поступлении через рот всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонком кишечнике. Препараты быстро проникают в кровоток, через гематопаренхиматозный и гемато-энцефалический барьеры – во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно. Несколько более высокие концентрации препаратов могут определяться в почках, печени, легких, кишечнике. Иные закономерности наблюдаются при распределении ионизированных ФОВ, в молекуле которых имеются положительно заряженные атомы серы и азота. Эти соединения плохо проникают через поляризованные биологические мембраны, в частности почти не проходят через гематоэнцефалический барьер (например, октаметил).

ФОВ в организме полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (окислительная десульфурация, N-деалкилирование, о-деалкилирование, деарилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печень и другие ткани) оксидазами смешанной функции. Наиболее важное значение для тионовых и дитнофосфорных эфиров имеет окислительная десульфурация, т.е. отщепление серы, связанной с атомом фосфора, и замена ее кислородом. Электрофильность кислорода по сравнению с серой больше, поэтому в результате этой реакции образуются более активные и, как правило, более токсичные соединения. Так, активность тиофоса (образование параоксона, малаоксона, метаоксона), метафоса, карбофоса повышается в 10 000 раз.

Определенную роль в метаболизме ФОВ играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии восстановителей. Редуктазная активность особенно высока в печени и почках. В результате могут образовываться более токсичные соединения, например ДДВФ при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которых выше, чем хлорофоса. Этой реакции благоприятствует щелочная среда.

Таким образом, различные превращения ФОВ в организме протекают по типу «летального синтеза», который осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим наибольшую опасность представляет пероральный путь поступления ФОВ, когда препараты быстро проникают в печень.

Ферментативный гидролиз ФОВ является главным способом их обезвреживания, при котором осуществляется переход липоидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. Основными ферментами, принимающими участие в гидролизе ФОВ, являются фосфатазы, карбоксилэстеразы, карбоксиламидазы, объединяемые общим термином «гидролазы». Ферменты содержатся в различных тканях, преимущественно в печени. Одно из превращений ФОВ в организме после ферментативного гидролиза – образование их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, глутамином.

ФОВ выделяются в неизмененном виде через дыхательные пути (20 - 25%), с мочой (30%), остальная часть (50%) подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов.

По степени токсичности ФОВ могут быть разделены на 4 группы:

1) сильнодействующие ядовитые вещества (LD₅₀ менее 50 мг/кг): тиофос, меркаптофос, метилэтилтиофос. В СССР почти все препараты этой группы сняты с производства и запрещены для использования. В сельскохозяйственной практике находят применение лишь два препарата – метафос (выпускается в виде 20%-го концентрата эмульсии, 30%-го смачивающегося порошка и 2,5%-го дуста) и октаметил (выпускается в виде 60%-го концентрата эмульсии);

2) высокотоксичные вещества (LD₅₀ 50 –200 мг/кг). В нашей стране широко применяются метилмеркаптофос, фосфамид, ДДВФ, базудин, антио, цидеал, фталофос, бензофосфат;

3) вещества средней токсичности (LD₅₀ 200 – 1000 мг/кг). Широкое использование имеют хлорофос, метилнитрофос, карбофос, трихлорметафос-3, сайфос;

4) вещества малой токсичности (LD₅₀ более 1000 мг/кг) – гардона (винилфосфат), бромофос, абат, цианокс, валексон. демуфос.

В клинической практике наиболее часто встречаются острые отравления карбофосом, хлорофосом, трихлорметафосом-3, метафосом и крайне редко – метилэтилтиофосом. Летальная доза для человека при приеме внутрь метафоса 0,2 – 2 г (формы применения: эмульсия, суспензия, дуст, растворы и пр.); карбофоса, хлорофоса, трихлорметафоса – 3,5-10 г. При ингаляционном поступлении наиболее токсичны октаметил, меркаптофос, метилмеркаптофос, метафос, ДДВФ, смертельные концентрации которых меньше 20 мг/м³. Менее токсичны трихлорметафос-3, фосфамид, метилацетофос, хлорофос, карбофос. Смертельные концентрации этих препаратов от 20 до 100 мг/м³, пороговые – от 3 до 30 мг/м³.

Ведущим звеном в механизме токсического действия ФОВ на биологические структуры и, в частности, на организм человека является нарушение каталитической функции ферментов ХЭ. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной нервной системы, а также в нарушении деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры. Ацетилхолин (АХ) является медиатором в ЦНС. При передаче импульсов с двигательных нервов на мышцы во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), при переходе возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, АХ накапливается в окончаниях нервных волокон и под влиянием нервных импульсов вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение К⁺ и Nа⁺, от которых зависит передача нервного возбуждения. Эти процессы реализуются в доли миллисекунд, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом АХ ферментами ХЭ. Различают три типа холинэстеразы (ХЭ): ацетилхолинэстераза (АХЭ), бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза.

Ведущая роль в гидролизе АХ принадлежит АХЭ. ХЭ могут быть расположены на пресинаптической и постсинаптической мембранах (внеклеточная ХЭ, играющая основную функциональную роль). Внутри клеток обнаружена ХЭ, играющая роль резерва фермента. Все ХЭ относятся к белковым ферментам. При взаимодействии ХЭ и АХ образуется ацетилированный фермент – непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры ХЭ освобождаются для новых реакций с АХ. При взаимодействии ХЭ с ФОБ образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный реагировать с молекулами АХ и утративший основную каталитическую функцию.

Взаимодействие между фосфорорганическим ингибитором (ФИ) и ХЭ является сложной многоступенчатой реакцией. Сначала образуется обратимый комплекс ингибитора с ферментом (АХЭ+ФИ=АХЭФИ), который существует считанные доли секунды, затем происходит фосфорилирование с образованием прочного фосфорилированного фермента и продукта реакции - остатка ФИ (R)—>АХЭхФИ +R. Эта реакция протекает в течение ½ - 2 ч. Через 4-5 ч фосфорилированный фермент подвергается «старению», которое почти исключает возможность его дефосфорилирования – АХЭ+ФИ+R (необратимое соединение). Эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитической функции ХЭ, накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинреактивных систем организма. ФОБ оказывают также прямое блокирующее воздействие на холинреактивные системы – холинорецепторы.

Токсическое действие ФОВ на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждением М-холинореценторов (обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышцы радужной оболочки глаза с развитием миоза); никотиноподобное, связанное с возбуждением Н-холинорецепторов (гиперкинезы хореического и миоклонического типов); курареподобное (развитие: периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие ФОВ, которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройств сознания вплоть до коматозного состояния.

К нехолинергическим механизмам действия ФОВ относится их способность фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и пр. Нехолинергические механизмы играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм небольших доз препарата, неспособных вызвать выраженные холинергические реакции.

Диагностика острых отравлений ФОВ

Клиническая картина острых отравлений ФОВ однотипна при действии различных препаратов этой группы. Отличия заключаются в степени выраженности симптомов возбуждения центральных и периферических М- и Н-холинреактивных систем, в скорости развития токсического процесса и зависят от особенностей всасывания, распределения и выделения ФОВ из организма.

Клинические симптомы острых отравлений ФОВ являются отражением двух основных фаз развития токсического процесса: токсикогенной. когда реализуется реакция соединения ХЭ с ингибитором, и соматогенной, когда идет приспособление организма к низкому уровню ХЭ.

Во всех случаях острого перорального отравления ФОВ имеют место нарушения со стороны ЦНС, которые проявляются нарушениями психической активности больных и выраженными изменениями биоэлектрической активности головного мозга.

Нарушения психической активности характеризуются развитием раннего астенического синдрома, интоксикационного психоза или коматозного состояния. Больные с астеническим синдромом жалуются на общую слабость, головную боль, головокружение, невозможность сосредоточиться, ощущение страха, беспокойство. При электроэнцефалографическом исследовании у них отмечаются умеренные изменения фоновой активности в виде дезорганизации основной активности мозга. Нерегулярная α-активность (временами заостренная в виде пиков невысокой частоты – 8-13 колебаний в секунду, амплитудой 20-100 мкВ) сменяется нерегулярной (β-активностью - (14-20 колебаний в секунду, амплитудой 5-10 мкВ) и диффузно возникающими элементами медленных волн. При интоксикационном психозе отмечаются выраженное психомоторное возбуждение, двигательное беспокойство, чувство панического страха, дезориентация во времени и окружающей обстановке. Исследование биоэлектрической активности мозга у таких больных не представляется возможным. Коматозное состояние проявляется резким угнетением или отсутствием реакции зрачков на свет, корнеальных рефлексов, болевой чувствительности, снижением мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, отсутствием брюшных рефлексов. Часто наблюдается поверхностная кома с гипертонусом мышц, повышением сухожильных рефлексов. Возможны генерализованные судороги эпилептиформного вида.

Миоз – один из наиболее характерных признаков интоксикации ФОВ и отмечается почти у всех больных с выраженной клиникой отравления. Сокращение мышцы радужной оболочки сопровождается нарушениями зрения в виде «сетки перед глазами», ощущения «двоения» в глазах. Миоз может служить критерием тяжести состояния больных. При тяжелых отравлениях зрачки «точечной» величины сохраняются в течение длительного времени, реакция их на свет отсутствует, отмечается вертикальный и горизонтальный нистагм. Выраженный миоз иногда наблюдается в течение нескольких часов после смерти больных.

Клиническая картина поражения периферической нервной системы характеризуется мышечной слабостью, снижением мышечного тонуса, болезненностью при пальпации мышц конечностей. Одним из объективных симптомов поражения периферической нервной системы являются миофибрилляции – фибриллярные мышечные подергивания (гиперкинезы миоклонического типа). Наиболее характерны миофибрилляции языка, голеней. Фибриллярные подергивания мышц языка регистрируются во всех случаях перорального отравления ФОВ и, возможно, связаны с местным действием инсектицида. В некоторых случаях миофибрилляции распространяются на мимическую мускулатуру лица, область больших грудных мышц, верхние и нижние конечности. Распространенность и частота миофибрилляции соответствуют тяжести клинического течения отравления. При тяжелых интоксикациях наблюдаются гиперкинезы хореического типа – устойчивые волнообразные движения мышц.

В соматогенную фазу интоксикации наблюдается общая астения, снижение психической активности. У лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, возможно развитие острого галлюциноза. Впоследствии длительно сохраняются эмоциональная лабильность, резкое снижение качества профессиональных навыков, особенно в точных действиях (машинистки). Нормализация ЭЭГ медленная – до года сохраняются изменения основной активности мозга.

Нарушения дыхания у больных с острыми отравлениями ФОБ в 80-85% случаев обусловлены обтурационно-аспирационными расстройствами вследствие повышенного истечения (экссудации) секрета бронхиальных желез (бронхорея). Иногда выделяется до 1,5 л секрета и более, в котором содержится до 8-10% белка, обеспечивающего его вспенивание. Пленки закупоривают все дыхательные пути. Пена выделяется изо рта, носа, отмечается цианоз, что напоминает картину острого отека легких и может стать причиной неправильных диагноза и лечения данного состояния. Гемодинамический отек легких в остром периоде отравления ФОВ, как правило, не развивается, вследствие отсутствия явлений острой левожелудочковой недостаточности.

Центральная форма нарушений дыхания обусловлена преимущественно нарушением функций дыхательных мышц, которое протекает в две фазы: начальная фаза сопровождается гипертонусом дыхательных мышц, ригидностью грудной клетки из-за судорожного спазма поперечно-полосатой мускулатуры; вторая фаза характеризуется паралитическим состоянием мышц, при этом грудная клетка не участвует в акте дыхания или развивается парадоксальный тип дыхания.

В сердечно-сосудистой системе проявляется ранний гипертоническим синдромом, вызванный нарушением ритма и проводимости сердца, токсическим шоком. Для раннего гипертонического синдрома характерно увеличение систолического давления, до 200-250 мм рт. ст. и диастолического до 150-160 мм рт. ст. вследствие выраженной гиперадреналине-мии. При ЭКГ исследовании наряду с признаками диффузного изменения миокарда по типу миокардиодистро-фии отмечаются резкая брадикардия – до 40-20 в минуту, увеличение электрической систолы, замедление внутрижелудочковой проводимости, атриовентрикулярная блокада, фибрилляция желудочков. Для экзотоксического шока характерны резкая бледность кожных покровов, цианоз слизистых оболочек, падение артериального давления, выраженная одышка и расстройство сознания.

При исследовании центральной гемодинамики обнаруживается резкое снижение ударного и минутного объема крови, массы циркулирующей крови. Снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Эти явления связаны с развитием неврогенной вазоплегии и относительной гиповолемии в результате перераспределения крови в венозную систему. При исследовании коагулограммы определяются повышение толерантности плазмы к гепарину, снижение времени рекальцификации и фибринолитической активности, что указывает на изменение коагулирующих свойств крови в сторону гиперкоагуляции. Однако при декомпенсированной фазе шока с резким падением артериального давления развиваются явления гипокоагуляции и фибринолиза. При отравлении ФОВ с явлениями шока летальность около 60%.

Хронические отравления возникают при постепенном поступлении в организм небольших количеств ФОВ. Такие отравления возможны у рабочих на производстве ФОВ, у лиц, длительно контактирующих с данными препаратами в сельском хозяйстве, особенно в случаях, когда превышаются ПДК в воздухе в 2-3 раза.

У больных с хроническими отравлениями отмечаются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения ритма в виде брадикардии, синусовой аритмии, снижение вольтажа зубца Р на ЭКГ, высокий зубец Т в грудных отведениях. Часто развивается артериальная гипотония. Характерны явления астении, вегетодистонии, реже встречаются полиневриты, радикулоневриты, диэнцефальный синдром.

У большей части больных наблюдаются нарушения функции печени, желчевыводящих путей, секреторной функции желудка с признаками хронического гастрита.

Некоторые ФОВ могут вызывать аллергические реакции, протекающие по типу аллергического дерматита, астматического бронхита.

Лечение хронических отравлений ФОВ проводится в условиях специальных медико-санитарных частей соответствующих предприятий или в НИИ гигиены труда.

Профилактика хронических отравлений основана на принципе диспансеризации людей, имеющих прямой производственный контакт с ФОВ.

Отравления хлорированными углеводородами

Наиболее часто отравления вызываются следующими веществами: 1) дихлорэтаном (ДХЭ); 2) четыреххлористым углеродом; 3) хлороформом; 4) трихлорэтиленом.

Отравления дихлорэтаном. Дихлорэтан (ДХЭ) широко используется в качестве органического растворителя. В промышленности применяется для экстракции жиров, масел, смол, восков, парафинов, для химической чистки, обработки кожи перед дублением, извлечения жира из шерсти, алкалоидов из растительного сырья. Дихлорэтан применяется при производстве полиэтиленполиаминов, служит исходным сырьем в синтезе олефинополисульфидных пластических материалов и т.д.

В сельском хозяйстве ДХЭ имеет ограниченное применение в качестве фумиганта почвы, зернохранилищ. Долгие годы, до 1970-х годов, он использовался в зарубежной медицине как раздражающее и местное болеутоляющее средство, являясь составной частью различных медикаментов наружного применения.

В быту ДХЭ получил распространение как составная часть клеев для склеивания пластмассовых изделий. Синтезирован в 1795 г. из хлора и этилена голландскими химиками, которые новому веществу дали название «масло голландских химиков».

Дихлорэтан (С₂Н₄Сl₂) относится к хлорированным углеводородам. Химическая формула установлена русским химиком А.М. Бутлеровым в 1869 г. Дихлорэтан существует в виде двух изомеров: 1,1-дихлорэтана (несимметричный ДХЭ, этилидена хлорид) и 1,2-дихлорэтана (симметричный ДХЭ, хлористый этилен, этилендихлорид).

Наиболее широкое применение имеет 1,2-дихлорэтан. ДХЭ—бесцветная жидкость со специфическим ароматическим запахом, хорошо растворима в спирте, эфире и жирах. Молекулярная масса 98,95, коэффициент растворимости паров в воде 26,3 (20°С) и 17,5 (30°С). Дихлорэтан стоек к воде, кислотам и щелочам, последними гидролизуется при высокой температуре.

Основными путями поступления ДХЭ в организм являются пищеварительный тракт, дыхательные пути, а также кожные покровы. При пероральном поступлении этого вещества в желудке начинается быстрая резорбция, причем быстрота всасывания повышается при совместном приеме препарата с алкоголем и жирами.

Максимальная резорбция происходит в желудочно-кишечном тракте в течение 3-4 ч с момента принятия яда. Поступая в кровь, дихлорэтан распределяется путем свободной диффузии и накапливается в тканях, богатых липоидами: ЦНС, печени, надпочечниках, сальнике. Через 6 ч после поступления в организм около 70% дихлорэтана уже зафиксировано в клетках. Дихлорэтан подвергается окислительному дехлорированию в эндоплазматическом ретикулуме печени при участии оксидаз «смешанной функции» (цитохром Р-450 и др.).

Сl — СН₂ – СН₂ - С1 ---à С1СН₂ – СН2OН --à

С1СН₂ СOOН--à HO-СН₂- СOOН —> НООС — СООН

В процессе метаболизма 1,2-дихлорэтана образуются такие высокотоксичные вещества, как хлорэтанол и монохлоруксусная кислота. (1,1-дихлорэтан подвергается окислительному дехлорированию с образованием уксусной кислоты, которая по токсичности значительно уступает монохлоруксусной кислоте.)

Хлорэтанол обнаруживается в крови уже через час после приема ДХЭ, наивысший уровень этого метаболита в крови отмечается через 4 ч, затем наблюдается постепенное снижение содержания хлорэтанола. Через 48 ч в крови определяются его следовые концентрации. В печени максимальное содержание хлорэтанола отмечается через 24 ч после приема дихлорэтана, высокая концентрация сохраняется до 2 суток.

Естественным путем детоксикации ДХЭ в организме является его конъюгация с восстановленным глутатионом печени, в результате которой образуются малотоксичные меркаптуровые кислоты. Основную роль в выведении ДХЭ и его метаболитов играют легкие и почки. С выдыхаемым воздухом выделяется 10-42% дихлорэтана, 51-73% выделяется с мочой, незначительная часть выводится через кишечник. Дихлорэтан относится к группе высокотоксичных соединений. Отравления ДХЭ являются одними из наиболее тяжелых. Больничная летальность при данной патологии около 50%. Летальная доза при пероральных отравлениях 15-20 мл.

Токсическая концентрация в воздухе 0,3-0,6 мг/л при вдыхании в течение 2-3 ч, концентрация 1,25-2,75 мг/л при работе без противогаза является смертельной.

Токсическое действие ДХЭ обусловлено наркотическим влиянием на ЦНС, поражением паренхиматозных органов, главным образом печени, выраженным воздействием на сердечно-сосудистую систему. По характеру воздействия на организм ДХЭ относится к алкилирующим ядам, способным вытеснять в клетках отдельные функциональные группы белков, преимущественно нуклеопротеидов, разрушая обычные внутриклеточные структуры.

С1СН₂ СН₂С1 + RSH -à RSСН₂ СН₂С1 + НС1.

В процессе метаболизма ДХЭ происходит активация токсического действия. Образуемые метаболиты хлорэтанол и монохлоруксусная кислота оказывают еще более выраженное прямое действие на клеточные структуры, вызывая повреждение клеточных мембран, нарушение внутриклеточного обмена и цитолиз клеток. В наибольшей степени указанное действие проявляется в ретикулоэндотелии печени, где осуществляется основной этап метаболизма ДХЭ. Подтверждение этому – выраженное снижение уже в первые часы развития интоксикации активности микросомальных ферментов (глюкозо-6-фосфатазы и уридиндифосфатглюкоронилтрансферазы). Изолированное изучение действия основных метаболитов ДХЭ на гепатоциты выявило более выраженное гепатотоксическое действие монохлоруксусной кислоты.

ДХЭ и его метаболиты вступают в реакцию конъюгации, что ведет к быстрому истощению запасов восстановленного глутатиона печени, который является основным веществом, способным к нейтрализации яда и его метаболитов. Таким образом, уже в ранние сроки нарушается детоксицирующая функция печени.

В патогенезе поражения печени не исключено влияние свободных радикалов, образуемых при метаболизме ДХЭ, и усиленное переокисление липидов в мембранах эндоплазматического ретикулума печени. Выраженное цитотоксическое действие ДХЭ и его метаболитов проявляется в повреждении клеточных мембран эндотелия сосудистой стенки, что способствует повышению его проницаемости, прогрессирующему уменьшению массы циркулирующей крови из-за потери ее жидкой части. Это приводит к развитию абсолютной гиповолемии, являющейся постоянным звеном в развитии экзотоксического шока. Указанные явления усугубляются нарастанием метаболического ацидоза, в начальный период обусловленного преимущественно влиянием метаболитов ДХЭ.

Острые отравления ДХЭ характеризуются развитием следующих ведущих клинических синдромов:

1) психоневрологическими расстройствами; 2) нарушением внешнего дыхания; 3) нарушением функции сердечно-сосудистой системы; 4) поражением печени и почек; 5) нарушением функции желудочно-кишечного тракта.

Психоневрологические расстройства отмечаются у большинства больных в течение первых 3 ч после приема токсического вещества и проявляются развитием головокружения, неустойчивости походки, заторможенности, адинамии или, наоборот, эйфории, психомоторного возбуждения, слуховых и зрительных галлюцинаций. Возможно развитие клоникотонических судорог, свидетельствующих о тяжелом течении интоксикации. При приеме более 50 мл ДХЭ в первые 1 – 3 ч может развиться коматозное состояние, обусловленное наркотическим действием вещества. Характерны расширение зрачков, ослабление зрачковых и корнеальных рефлексов, гиперемия склер, повышение мышечного тонуса конечностей и сухожильных рефлексов или гипотония мышц и снижение сухожильных рефлексов. В некоторых случаях коматозное состояние развивается в поздние сроки после отравления (через несколько часов) или наблюдается так называемая вторичная кома, когда после восстановления сознания у больных через несколько часов отмечается повторное развитие комы на фоне экзотоксического шока тяжелой гепатопатии.

После восстановления сознания наступают периоды психомоторного возбуждения, отмечаются зрительные и слуховые галлюцинации, иногда клоникотонические судороги, а в некоторых случаях – заторможенность с периодами спутанности сознания. У 10% больных с отравлением ДХЭ может вообще отсутствовать какая-либо выраженная патологическая симптоматика со стороны нервно-психической сферы, что является свидетельством легкого отравления.

Возможны хронические отравления ССl₄, которые проявляются развитием общего недомогания, головной болью, диспепсическими расстройствами, нарушениями функции печени и почек. Эти отравления обычно имеют производственный характер. В их патогенезе большое значение имеет злоупотребление алкоголем.

Отравления вредными парами и ядовитыми газами,