Всасывание, распределение, биотрансформация и выделение ядов

Поступление чужеродных веществ в организм, их распределение между органами и тканями, биотрансформация (метаболизм) и выделение предполагают их проникновение (транспорт) через ряд биологических мембран.

Мембранные системы организма имеют одинаковое строение, но отличаются по функциональным свойствам. Они представляют собой подвижные структуры, образованные белково-фосфолипидными комплексами, обладающие ограниченной проницаемостью для различных соединений. В настоящее время за основу принимается гипотеза Синджера—Николсона, согласно которой биологические мембраны представляют собой двухслойные липидные мембраны, в которых наружу выставлены полярные части фосфолипидов, а внутрь гидрофобные хвосты. Толщина бислоя – 4-5 нм. Белковые молекулы, в соответствии с содержанием гидрофобных аминокислот, либо полностью, либо частично погружены в липидный бислой, и называются интегральными, или мембранными, белками. Если же белки состоят в основном из полярных аминокислот, то они ассоциируются с поверхностной частью мембран. Липидные молекулы достаточно подвижны, легко перемещаются по бислою и с трудом переходят с одной стороны мембраны на другую. Часть липидов, окружающая белковые молекулы, образует с ними агрегаты, т.е. тесно связана с мембранными белками, и гораздо менее подвижна. В целом биологические мембраны образуют барьер проницаемости для различных веществ.

Вопрос о прохождении веществ через мембраны достаточно сложный, так как при этом следует учитывать не только функциональные особенности самих мембран, но и определенную роль протоплазмы и клеточных белков. В целях упрощения этой проблемы выделяют четыре основных типа транспортировки различных веществ.

Первый тип характерен для нейтральных молекул. При этом быстрее всего диффундируют молекулы веществ, обладающих высоким коэффициентом распределения масло/вода, т. е. липофильными свойствами. Растворимые в липидах вещества (например, многие наркотические средства) могут свободно с минимумом затраты энергии проходить через клеточные мембраны по законам диффузии. Скорость диффузии вещества (СД), согласно закону Фика, определяется по уравнению:

СД=КА(С₁-С₂)/d,

где К – коэффициент диффузии данного соединения; А – площадь мембраны; (С1-С2) – градиент концентрации по обе стороны мембраны; d – толщина мембраны. Таким образом, движение молекул определяется энергией концентрационного градиента вещества.

Коэффициент диффузии яда или лекарства зависит от его молекулярной массы, степени растворимости в липидах и ионизации, а также от пространственной конфигурации молекулы. Крупные молекулы, например молекулы белков, проникают сквозь эти мембраны через крупные щели или путем пиноцитоза (в отечественной литературе – везикулярного транспорта). При этом мембрана образует впячивания и как бы полностью обволакивает всю молекулу, которая оказывается внутри клетки в виде пузырька, мигрирующего в интерстицию или, реже, в сосуд.

Транспорт второго типа, облегченная диффузия, связан с определенными структурами, которые обеспечивают веществам более интенсивную диффузию. Этими свойствами обладают некоторые участки мембраны. Здесь возможны два механизма переноса. Транспортируемая молекула обратимо соединяется с переносчиком в мембране, который свободно движется (осциллирует) между ее внутренней и наружной ее поверхностями. Примером является транспорт глюкозы в эритроцитах человека. Другой вариант переноса – движение через специфические для конкретного вещества поры, каналы в мембране (рис.3).

 

Z

 

Третий тип трансмембранного транспорта связан с потреблением энергии, которая образуется в результате метаболизма аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) в самой мембране. Предполагают, что при этом так называемом активном транспорте молекула вещества соединяется с носителем, который претерпевает определенные химические превращения. Схема такого переноса похожа на Рис. 3А, за тем отличием, что челночное движение Х через мембрану осуществляется энергией разложения АТФ.

Транспорт четвертого типа касался диффузии через поры (Рис. 3В), в стенках которых есть положительно заряженные частицы, пропускающие только анионы. Однако существуют каналы, пропускающие неэлектролиты. О их максимальной величине их можно судить по размерам самой крупной молекулы, которую они способны пропускать. Например, мембраны почечных клубочков человека в норме способны пропускать молекулы, величина которых меньшие, чем молекулы альбумина (молекулярная масса 70000).

Таким образом, транспорт этого типа осуществляется по принципу фильтрации. Некоторые природные яды, например тетродотоксин, выделенный из скалозубых рыб, или батрахотоксин, полученный из маленькой колумбийской лягушки, своей молекулой воздействуют на проходимость каналов. Первый из них способен полностью, как пробкой, “закупорить” ионный канал для натрия, другой – “сломать ворота” этих каналов, которые теряют способность избирательно пропускать ионы. Некоторые из указанных ионофоров, например молекула антибиотика грамицидина А, двигаясь в мембране, временами прошивают ее насквозь и создают что-то вроде искусственного насоса, способного пропускать ионы. Эти данные имеют большое значение для объяснения механизма действия многих ядов, избирательно воздействующих на проводимость нервного импульса в синапсах.

Следующим этапом всасывания токсического вещества в кровь является его распределение в организме. Общая пространственная схема движения ядов в организме представлена на рис. 4.

 

Кожа Пероральный Ингаляционный Внутривенный -Накожный - Подкожный - Внутримышечный - Внутриперитонеальный

Однако она не раскрывает всей сложности путей токсических веществ, обладающих различными физико-химическими свойствами, при их прохождении через многокомпонентные системы организма. Для количественного анализа этих процессов используются различные модели, в том числе математические.

Наиболее распространенным способом поступления токсических веществ в организм является пероральный. Ряд ядовитых жирорастворимых соединений – фенолы, некоторые соли, особенно цианиды, всасываются и поступают в кровь уже в полости рта.

На протяжении желудочно-кишечного тракта существуют значительные градиенты рН, определяющие различную скорость всасывания токсических веществ. Кислотность желудочного сока близка к единице, вследствие чего все кислоты здесь находятся в неионизированном состоянии и легко всасываются. Напротив, неионизированные основания (например, морфин, ноксирон) поступают из крови в желудок и отсюда в виде ионизированной формы движутся далее в кишечник (рис. 4). Токсические вещества в желудке могут сорбироваться пищевыми массами, разбавляться ими, в результате чего уменьшается контакт яда со слизистой оболочкой. Кроме того, на скорость всасывания влияют интенсивность кровообращения в слизистой оболочке желудка, перистальтика, количество слизи и пр.

В основном всасывание ядовитых веществ происходит в тонком кишечнике, секрет которого имеет рН 7,5 – 8,0. В общей форме барьер кишечная среда/кровь представляется следующим образом: эпителий, мембрана эпителия со стороны капилляра, базальная мембрана капилляра.

Колебания рН кишечной среды, наличие ферментов, большое количество соединений, образующихся в процессе пищеварения в химусе на крупных белковых молекулах и сорбция на них, – все это влияет на резорбцию ядовитых соединений и их депонирование в желудочно-кишечном тракте. Некоторые вещества, например тяжелые металлы, непосредственно повреждают кишечный эпителий и нарушают всасывание. В кишечнике, так же как и в желудке, липоидорастворимые вещества хорошо всасываются путем диффузии, а всасывание электролитов связано со степенью их ионизации. Это определяет быструю резорбцию оснований (атропин, хинин, анилин, амидопирин и пр.). Например, при отравлении беллоидом (белласпон) фазность в развитии клинической картины отравления объясняется тем, что одни ингредиенты этого препарата (барбитураты) всасываются в желудке, а другие (холинолитики, эрготамин) - в кишечнике, т.е.они поступают в кровь несколько позже.

Вещества, близкие по химическому строению к природным соединениям, всасываются путем пиноцитоза, проявляющегося наиболее активно в области микроворсинок щеточной каемки тонкой кишки. Трудно всасываются прочные комплексы токсических веществ с белками, что свойственно, например, редкоземельным металлам.

Замедление регионарного кровотока и депонирование венозной крови в области кишечника при экзотоксическом шоке приводят к уравниванию локальных концентраций ядов в крови и в содержимом кишечника, что составляет патогенетическую основу замедления всасывания и увеличения местного токсического эффекта. Например, отравление гемолитическими ядами (уксусная эссенция) приводит к более интенсивному разрушению эритроцитов в капиллярах стенки желудка и быстрому проявлению в этой зоне тромбоза вен подслизистого слоя желудка, множественных кровоизлияний и пр.

Указанные явления депонирования токсических веществ в желудочно-кишечном тракте при пероральных отравлениях свидетельствуют о необходимости его тщательного очищения не только при раннем, но и при позднем поступлении больного.

Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь. Это объясняется большой поверхностью всасывания легочных альвеол (100 – 150 м²), малой толщиной альвеолярных мембран, интенсивным током крови по легочным капиллярам и отсутствием условий для значительного депонирования ядов.

Структуру барьера между воздухом и кровью можно схематически представить в следующем виде: липидная пленка, мукоидная пленка, слой альвеолярных клеток, базальная мембрана эпителия, сливающаяся с базальной мембраной капилляров.

Всасывание летучих соединений начинается уже в верхних дыхательных путях, но наиболее полно осуществляется в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Подобным образом поступают в организм многие летучие неэлектролиты: углеводороды, галогеноуглеводороды, спирты, эфиры и пр. Скорость поступления определяется их физико-химическими свойствами и в меньшей степени состоянием организма (интенсивность дыхания и кровообращения в легких).

Большое значение имеет коэффициент растворимости паров ядовитого вещества в воде (коэффициент Оствальда вода/воздух). Чем больше его значение, тем больше вещества из воздуха поступает в кровь и тем длительнее процесс достижения конечной равновесной концентрации между кровью и воздухом.

Многие летучие неэлектролиты не только быстро растворяются в жидкой части крови, но и связываются с белками плазмы и эритроцитами, в результате чего коэффициенты их распределения между артериальной кровью и альвеолярным воздухом (К) несколько выше их коэффициентов растворимости в воде (λ)

Некоторые реагирующие пары и газы (НСl, НF, SO₂, пары неорганических кислот и др.) подвергаются химическим превращениям непосредственно в дыхательных путях, поэтому их задержка в организме происходит с более постоянной скоростью. Кроме того, они обладают способностью разрушать саму альвеолярную мембрану, нарушать ее барьерную и транспортную функции, что ведет к развитию токсического отека легких.

При многих производственных операциях образуются аэрозоли (пыль, дым, туман). Они представляют собой смесь частиц в виде минеральной пыли (угольная, силикатная и др.), окислов металлов, органических соединений и пр.

В дыхательных путях происходят два процесса: задержка и выделение поступивших частиц. На процесс задержки влияет агрегатное состояние аэрозолей и их физико-химические свойства (размер частиц, форма, гигроскопичность, заряд и пр.). В верхних дыхательных путях задерживается 80 – 90% частиц величиной до 10 мкм, в альвеолярную область поступает 70 – 90% частиц размером 1 – 2 мкм и менее.

В процессе самоочищения дыхательных путей частицы вместе с мокротой удаляются из организма. В случае поступления водорастворимых и токсических аэрозолей их резорбция может происходить по всей поверхности дыхательных путей, причем заметная часть со слюной попадает в желудок.

Существенную роль в самоочищении альвеолярной области играют макрофаги и лимфатическая система. Тем не менее аэрозоли металлов быстро проникают в ток крови или лимфы путем диффузии или транспорта в форме коллоидов, белковых комплексов и пр. При этом обнаруживается их резорбтивное действие, часто в виде так называемой литейной лихорадки.

Проникновение токсических веществ через кожу также имеет большое значение, преимущественно в производственных условиях.

Существуют по крайней мере три пути такого поступления: 1) через эпидермис; 2) волосяные фолликулы; 3) выводные протоки сальных желез. Эпидермис рассматривается как липопротеиновый барьер, через который могут диффундировать разнообразные газы и органические вещества в количествах, пропорциональных их коэффициентам распределения в системе липиды/вода. Это только первая фаза проникновения яда, второй фазой является транспорт этих соединений из дермы в кровь. Если предопределяющие эти процессы физико-химические свойства веществ сочетаются с их высокой токсичностью, то опасность тяжелых чрескожных отравлений значительно возрастает. На первом месте стоят ароматические нитроуглеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганическне соединения.

Следует учитывать, что соли многих металлов, соединяясь с жирными кислотами и кожным салом, могут превращаться в жирорастворимые соединения и проникать через барьерный слой эпидермиса (особенно ртуть и таллий).

Механические повреждения кожи (ссадины, царапины, раны и пр.), термические и химические ожоги способствуют проникновению токсических веществ в организм.