Получение и анализ метоклопрамида

Получение и анализ метоклопрамида. амино-5-хлор-N- 2- диэтиламино этил -2-метоксибензамида гидрохлорид Метоклопрамид является специфическим блокатором дофаминовых D2 рецепторов, а также серотониновых 5-HT3 рецепторов.

Препарат оказывает противорвотное действие, успокаивает икоту, и, кроме того, оказывает регулирующее влияние на функции желудочно-кишечного тракта тонус и двигательная активность органов пищеварения усиливаются, а секреция желудка не меняется.

Применяют в качестве противорвотного средства при тошноте, рвоте, связанных с наркозом, лучевой терапией, побочным действием лекарств препаратов наперстянки, цитостатиков, антибиотиков и др при рвоте беременных, при нарушениях диеты и др. На рвоту вестибулярного генеза метоклопрамид не действует.

Описание.

Белый или почти белый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.

Растворимость.

Очень легко растворим в воде легко растворим в этаноле 750 г л ИР умеренно растворим в хлороформе Р практически нерастворим в эфире Р. Хранение. Метоклопрамида гидрохлорид следует хранить в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. ТРЕБОВАНИЯ Общее требование. Метоклопрамида гидрохлорид содержит не менее 98,0 и не более 101,0 C14H22ClN3O2 HCl в пересчёте на безводное вещество.

Подлинность. Можно применять либо испытания А и Г, либо испытания Б, В и Г. А. Проводят испытание в инфракрасной области спектра. Инфракрасный спектр соответствует спектру, полученному со стандартным образцом метоклопрамида гидрохлорида СО, или спектру сравнения метоклопрамида гидрохлорида. Б. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества в HCl 0,01 моль л ТР с концентрацией 20 мкг мл при наблюдении между 230 и 350 нм даёт максимумы при длинах волн около 273 и 309 нм поглощения в кювете с толщиной слоя 1 см при этих длинах волн составляют соответственно 0,79 и 0,69. В. Растворяют 0,05 г испытуемого вещества в 5 мл воды и добавляют 5 мл 4-диметиламинобензальдегида ИР5 появляется жёлто-оранжевое окрашивание.

Г. Раствор испытуемого вещества с концентрацией 20 мг мл даёт характерную для хлоридов реакцию. Прозрачность и окраска раствора. Раствор 1,0 г испытуемого вещества в 10 мл свободной от диоксида углерода воде Р прозрачен и окрашен не более интенсивно, чем стандартный окрашенный раствор ЖлЗ. Сульфатная зола. Не более 1,0 мг г. Вода. Проводят определение методом Карла Фишера, используя около 0,5 г испытуемого вещества содержание воды не менее 45 и не более 55 мг г. PH раствора.

PH раствора испытуемого вещества в свободной от диоксида углерода воде Р с концентрацией 0,10 г мл составляет 4,5-6,5. Посторонние примеси. Проводят испытание, используя в качестве сорбента силикагель Р4, а в качестве подвижной фазы смесь 95 объёмов 1-бутанола Р и 5 объёмов аммиака 260 г л ИР. Наносят на пластинку отдельно по 5 мкл каждого из двух растворов в метаноле Р, содержащих А 50 мг испытуемого вещества в 1 мл и Б 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете 254 нм. Любое пятно, которое даёт раствор А, кроме основного пятна, не должно быть более интенсивным, чем пятно, которое даёт раствор Б. Количественное определение.

Растворяют около 0,3 г испытуемого вещества точная навеска в 80 мл уксусного ангидрида Р, добавляют 10 мл раствора ацетата ртути в уксусной кислоте ИР и титруют хлорной кислотой 0,1 моль л ТР, определяя конечное значение потенциометрическим методом.

Каждый миллилитр хлорной кислоты 0,1 моль л ТР соответствует 33,63 мг C14H22ClN3O2 HCl. ПОЛУЧЕНИЕ 1.Соединение формулы 2-MeO-4-H2N-5-ClC6H2CONHCH2CH2NEt2, обладающее противорвотным действием, получают хлорированием соединений формулы 2-MeO-4-H2NC6H3COOR R алкил в положение 5, ацилированием реакционноспособными производными соединений формулы HOOC CH2 nCOOH n 0-2 и обработкой образующихся соединений формулы R1HNOC CH2 COHNR2 R1 2-Cl-4- ROOC -5-MeOC6H2 амином формулы H2NCH2CH2NEt2. 2. 2-Метокси-4-амино-5-хлор-N- 2-диэтиламиноэтил -бензамид I получают реакцией 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлорбензойной кислоты II , H2NCH2CHNEt2 III и PCl3 в соотношении 1 1 0,63 при 60-90 в присутствии пиридина, полученный 2-метокси-4-ацетиламино-5-хлор- N- 2-диэтиламиноэтил -бензамид извлекают толуолом и гидролизуют при кипячении с HCl кислотой. Пример. 20 г III в 350 мл абсолютного пиридина охлаждают до 10 C, при 0 приливают 11,83 г PCl3, перемешивают при 10 , прибавляют 35 г безводной II, перемешивают при нагревании до 80 C и 4 ч при 80-90 , отгоняют в вакууме пиридин, прибавляют 150 мл воды и продолжают отгонку остатка пиридина, прибавляют 70 мл воды и 200 мл толуола, при охлаждении подщелачивают 20 -ным NaOH до pH 9,5-10,0, разделяют слои, водный слой извлекают небольшим количеством толуола, органический слой и экстракт соединяют, промывают небольшим количеством воды, извлекают смесью 70 мл концентрированной HCl и 140 мл воды, солянокислый экстракт нагревают 1 ч при 100 , обесцвечивают активированным углем при нагревании 10-15 мин при 100-102 , охлаждают до 20 , устанавливают на pH 6,5-6,8, фильтруют, разбавляют водой, при охлаждении подщелачивают на фенолфталеин 20 -ным NaOH, осадок промывают, сушат, кристаллизуют из толуола, получают I, выход 88 , tпл. 147-8 . АНАЛИЗ 1.Фотометрический метод определения метоклопрамида I основан на описанной ранее реакции его с о-аминофенолом II или его N-замещёнными N-бензил N-салицилил- или N,N-диметил- производными и KIO3. К 15 мл глицинового буферного раствора pH 1,7 прибавляют 1мл 0,05 -ного раствора II в спирте или в разбавленной HCl pH 1,5 , 1 мл 0,003 М раствора KIO3, вносят пробу раствора I , разбавляют водой до 25 мл и измеряют ОП при 520 нм. Раствор I готовят, растворяя по 200 мг его в 0,5 мл спирта или 0,5 HCl и разбавляя водой до объёма 100 мл. По 5 мл приготовленных растворов разбавляют водой до 50 мл. Растворы подчиняются закону Бера в интервале концентраций I 250-1000 мкг в 25 мл. Метод пригоден для определения I в лекарственных формах. 2.Быстрое и простое определение метоклопрамида в плазме осуществляют методом ВЭЖХ после депротеинизации исследуемых проб при помощи MeCN, содержащего прокаинамид внутренний стандарт. Анализ производят на Кл 25 см 4,6 мм, содержащей Ультрасфер Si 5 мкм, в потоке 65 -ного водного раствора MeCN, содержащего 5 ммоль л NH4 H2PO4, pH 7,0 при расходе ПФ 1 мл мин и флуориметрическом детектировании 312 360 нм. ПрО равен 0,89 нг мл, открываемость 99,6 . 3. Метоклопрамид I, N- диэтиламиноэтил -2-метокси-4-амино-5-хлорбензамид идентифицируют, определяя его спектры поглощения в ИК- и УФ-области макс. 278 и 308 м, реакцией диазотирования или реакцией осаждения с йодвисмутовым раствором, БХ в системе C4H9OH CH3COOH вода 100 5 30 Rf пятна 0,55 или электрофорезом в 2н HCOOH проявитель - в реактив Эрлиха. Количественное определение I, содержащего в своей молекуле алифатическую цепь и NH2-группу в ароматическом кольце, основано на ацетилировании I CH3CO и алкалиметрическом титровании ацетилпроизводного I в безводном растворителе. 4.Методика нитрометрического микроопределения ди-ХГ 2-метокси-5-хлорпрокаинамида I примперан в таблетках и инъекционных растворах с индикатором Na-солью N-нитрозодифениламиноазобензол-м или п- -сульфокислоты. 20 мг I смешивают с 5 мл 1н HCl, добавляют 5 мл воды, 0,2 г KBr и 1 каплю индикатора, затем титруют 0,01М раствором NaNO2 до перехода окраски раствора из фиолетовой в жёлтую 1 мл 0,01М раствора NaNO2 соответствует 0,00373 г I . Полученные результаты соответствуют данным потенциометрического анализа.

Приведены результаты определения I в различных готовых лекарственных формах. 6.2.