Промышленная токсикология

 

Изучает действие вредных в-в, образующихся в производственных процессах, на организм человека. Специалисты по промышленной санитарии относят промышленную токсикологию к одному из разделов гигиены труда.

 

Вредное в-во – это такое в-во, которое при контакте с организмом человека в условиях производства или быта может вызвать заболевание или отклонение в состоянии здоровья, обнаруживаемые современными методами как процесс контакта с веществом, так и в отдаленные сроки жизни наст и последующих поколений.

 

Задачи токсикологии:

 

1) Изучение путей поступления вредных веществ в организм человека, их распределение в организме, механизмах действия, накопления и выведения.

2) Токсическая оценка вредных в-в и разработка нормативов качества воздуха, воды и почвы. Например, в РФ в наст время установлены ПДК в воздухе рабочей зоны более чем для 600 химических в-в. Эти нормы являются исходными для проектирования предприятий, а для санитарного врача юридической основой текущего санитарного надзора.

3) Параллельно с разработкой ПДК вредных в-в промышленная токсикология занимается гигиенической стандартизацией, которая предусматривает ограничения в содержании вредных примесей или компонентах в смесях. Промышленная токсикология является наукой экспериментальной. Для исследований используются специфические и неспецифические ( интегральные) методы.

 

Специфические методы направлены на выявление действия, которое характерно, т.е. специфично для того или иного в-ва, соединения, класса соединений.

Например, нарушение кровотворения под действием бензола, нарушение порфирированного обмена под действием свинца.

Для установления специфического действия используют:

- Физиологические

- Клинические

- Биохимические методы, позволяющие выявить изменения в организме, вызванные действием яда.

 

Неспецифические или интегральные методы изучают функциональные сдвиги, происходящие в организме под действием ядов.

Например, в продолжительность или прямолинейность движения организма. Возможно изменение веса, изменение потребления кислорода.

Деление на эти методы является условным. Опыты проводят на насекомых( тараканах) и подопытных животных на разных стадиях развития( от эмбрионального состоянияя до зрелого возраста).

 

Эксперимент является только моделью произв. условий, которые воспроизводит главным образом такие условия, в которых изучается действие только 1 в-ва. А в произв. условиях чаще всего действует несколько химических в-в и физические факторы, т.е. комбинированное действие.

Реакция организма человека на воздействие химического агента, может быть отлична от полученной в экспериментах на животных. Показатели токсичности зависят не только от свойств ядов, но и от видовой, половой, возрастной и индивидуальной чувствительности.

 

Адаптация – реакция взаимодействия орг-ма с окружающей средой, процесс приспособления орг-ма к изменяющимся условиям окружающей среды.

 

Детоксикация – образование из исходного соединения менее токсичных или нетоксичных продуктов превращения.

 

Алергенное действие – возникновение аллергических р-ий и заболеваний.

 

Биомагнификация- накопление токсиканта в тканях организмов за счет процессов питания.

 

Биоконцентрирование – накопление токсиканта из окружающей среды без учета его поступления с пищей.

 

1 стадия – поступление токсиканта через покровные ткани или с вдыхаемым воздухом.

 

Мутагенное действие – способность в-ва вызывать мутации в соматических и половых клетках.

 

 

2 лекция

 

Большинство токсичных в-в подвергается в окружающей среде различным превращениям. Характер и скорость этих превращений определяют их стойкость. Абиотическая трансформация токсикантов включает фотолиз, гидролиз и окисление.

При фотолизе ультрафиолетовые лучи способны разрушать химические связи и следовательноно вызывать деградацию химических в-в.

Фотолиз происходит главным образом на поверхности почвы и воды и в атмосфере. Скорость фотолиза зависит от интенсивности света и способности в-ва его поглощать. Ненасыщенные ароматические соединения наиболее чувствительны к фотолизу, т.к. активно поглощают энергию света.

Вода, особенно при нагревании быстро разрушает многие в-ва, особенно чувствительные к действию воды эфирные связи. Скорость гидролиза сильно зависит от РН, в результате образуются новые в-ва, токсичность которых может быть выше, чем у исходных. В кислой среде в почве нитраты могут взаимодействовать с пестицидами и образуются канцерогенные нитрозосоединения.

При абиотическом разрушении химических в-в процессы идут с малой скоростью. Значительно быстрее разложение ксенобиотиков происходит при участии микроорганизмов, главным образом бактерий и грибов, которые используют их как питатательные в-ва. В основе биопревращения в-в лежат процессы окисления, гидролиза, дегалагинирования, расщепления циклических структур молекул.

Деградация может измениться полным разрушением в-ва до воды, СО2 и простых солей или образований более токсичных в-в. Превращения неорганических соединений ртути, фитопланктона может приводить к образованию более токсичной метилртути. В окружающей среде токсиканты могут перемещаться ветром на частичках почвы на которые они адсорбированы.

Например, бензопирен в составе мелкодисперстной пыли (1-10 мкм) может длительно сохраняться в воздухе, а более крупные частицы оседают на почву и воду в местах образования. Сорбция в-ва на взвешенных частицах в воде приводит к накоплению их в донных отложениях и следовательно осаждение резко снижает биодоступность загрязнителя. Перераспределению растворенных ч-ц способствуют дожди и движения грунтовых вод. Водная среда обеспечивает наилучшие условия для биоаккумуляции соединений. Гидробионты накапливают в-ва в концентрациях в 1000 раз больше чем в воде. Наиб способностью к биоакуумуляции обладают жирорастворимые в-ва, в рез-те возникают не только хронические,но и отсроченные,острые токсические эффекты. Большое кол-во токсикантов приводят к выходу их в кровь. Среди структурных компонентов экосистемы,продуцентов,консументов и редуцентов наиболее чувствит к промыш выбросам растения.

Чувствительность растений к одному из основных загрязнителей атмосферы SO2 на порядок выше, чем у человека и теплокровных. При прямом влиянии атм загрязнителей на растения происходит:1)снижение прироста биомассы 2)отмирание побегов 3)преждевременное старение растений

Влияние на биологич организмы связано с изменением 2х показателей:продуктивность,т е кол-во биомассы на единицу плотности,и устойчивость,т е способность орг-ма сохранять свою структуру и функцион особенности при взаимодействии внешних факторов (толерантность)

Основные показатели,определяющие устойчивость системы почва-растения:

1)уменьшение величины биологической продуктивности не более чем на 50%

2) отсутствие накопления в биомассе Эл-ов в концентрациях,нарушаемых жизненные ф-ии организма.

3)сохранение в почве полезного генофонда

 

Проявление токсичности ксенобиотиков в окруж среде.

-прямое действие токсикантов, приводящее к массовой гибели представителей чувствит видов

- обработка посевного сырья ртутьсодержащими препаратами приводит к гибели птиц.

-прямое действие ксенобиотика приводящее к развитию особых форм токсического процесса. Наблюдается массовая гибель тюленей от вирусных инфекций, при этом в тканях животных обнаружены ПХБ-ослабляющий иммунитет

- эмбриотоксической действие-воздействие на эмбрионы. ДДТ накапливаясь в тканях птиц привел к источению скорлупы яиц и птенцы не могли быть высижены

- прямое действие продукта биотрансформации токсиканта с необычным эффектом. Например смена половой ориентации у рыб при загрязнении воды фитостеренов

-опосредованное(косвенное) действие путем сокращения пищевых ресурсов среды обитания

-взрыв численности популяции из-за уничтожения вида конкурента

Воздействие вредных в-в на человека.

Теоретически не сущ в-в не токсичных,чем в меньшем кол-ве токсикант способен вызвать повреждения биосистемы,тем он токсичней. В основе токсического действия нах-ся взаимодействие в-ва с организмом на молекулярном уровне,в любой интоксикации выделяют 4 основных периода:

-период контакта с в-м

-скрытый период

-период разгара заболевания

-период выздоровления

 

В зависимости от локализации патологич процесса токсическое действие может быть местным или общим. Местное действие-патология развивается непосредственно на месте аппликации яда.Возможно местное поражение глаз,участков кожи и дыхат.путей. Общим наз действие,при котором в патологич процесс вовлекаются многие органы,в том числе удаленные от места аппликации. Если какой-либо орган имеет низкий порог чувствит к токсиканту по сравнению с др органами, то при определенных дозах возможно избират положение именно этого органа. Но в больш-ве случаев интоксикация носит смешанный характер. В зависимости от интенсивности возд-я интоксикция может быть следующей:

-тяжелая,угрож жизни состояние

-средней тяжести,происх длительное развитие осложнений,необратимое повреждение органови систем,приводящее к инвалидизации

-легкая, закнчивается полным выздоровлением в течении нескольких суток.

Выделяют след этапы взаимодействия ксенобиотиков организмом:

-опликация

-резорбция

-распределение(связывание и действие)

-биотрансформация

-экскрекция

Многие ксенобиотики попав в организм подвергаются биотрансформации и выделяются в виде метаболитов. Биологич смысл этого явления- это превращение в-ва в форму, удобную для выведения из организма и тем самым сокращение времени их действия.

Структурным элементом с кот взаимод токсиканты явл белки,нуклеиновые кислоты, липидные элементы биомембран. В-ва попадая в клеточ мембрану изменяют их след параметры:

1)проницаемость, т е изменяется поступление в-в в клетки и выделение продуктов метаболизма, т е изменяется обмен в-в.

2) изменяется электрич заряд и значит нарушается раздражиморсть возбудимых клеток.

3) нарушается структура клетки и возможна клеточная гибель.

Чаще всего в промыш условиях мы имеем дело с острыми отравлениями, вызыв вдыханием паров или аэорозолей и это мы оцениваем коэффициентом КОВОИО

КОВОИО = С20/ЛД50*Л Л-коэф распределения газа м/у кровью и воздухом

С»)= P*M/18,3 где Р-давление насыщ паров, М-молек масса в-ва

Значение КОВОИО<1 говорит о малой опасности острого отравления, а значение >1 о реальной опасности острого отравления. Однако в совр условиях более вероятны хронич отравления. В этом случае для газов и паров в воздухе устанавливают пороговые концентрации,а не дозы,которые служат для сравнения токсич-ти в-в на относит низком уровне. Пороговые конц. Определяются в опытах на подопытных животных и людях. И здесь различают порог токсичности и физиологич порог.

Физиологич порог вызывает чисто внешние р-ии,а порог токсичности очень нечеток.

 

3 лекция

 

Исследования на людях – добровольцах проводится в конце экспериментов с животными, т.е. когда токсичность вещества выявлена. При определении порога запаха используют следующую шкалу оценок ( в баллах).

0-запах отсутствует

1-очень слабый, но улавливаемый запах

2- слабый, но легко заметный запах

3- легко заметный запах умеренной силы

4- сильный запах

5- очень сильный запах

Длительность разового эксперимента при определении порога запаха обычно равна 1 минуте. Аналогичным образом устанавливаются пороговые значения концентраций химических соединений, влияющих на запах и привкус воды. Оценка привкуса воды также ведется по 5тибальной системе. Под комбинированным действием понимается действие нескольких веществ при их совместном поступлении в организм одним и тем же путем. Комплексное действие – это воздействие на организм одного и того же вещества, поступающего различными путями. Для оценки комбинированного действия рассмотрим 3 случая:

1 однородное совместное действие

2 независимое совместное действие

3 синергизм

При однородном совместном действии компоненты воздействуют на одну и ту же систему рецепторов таким образом, что один компонент может быть заменен другим без изменения токсичности смеси.

При синергизме возникает суммироание эффекта или аддитивность. Если комбинированное воздействие равно сумме эффектов двух изолированных веществ, его следует называть аддитивным.

С учетом синергизма (явления усиления токсичности одного вещества другим) при нормировании используют правило суммации, согласно которому сумма концентраций, находящихся в воздухе вредных веществ, выраженная в % от норматива для каждого в отдельности не должна превышать 100 %.

Действие промышленных токсикантов на организм может проявляться в изменениях нервной системы, органов дыхания, сердечно- сосудистой системы, крови, органов пищеварения, эндокринной системы, костной системы и кожи.

Практически любое токсическое воздействие сопровождается в той или иной степени изменением функций центральной нервной системы и его высшего отдела коры головного мозга.

Острое расстройство мозговой деятельности, возникающее при легких интоксикациях проходят довольно быстро. Однако, при длительности и силе воздействия функциональные изменения могут приобрести стойкий характер.

Поступление вредных веществ в организм человека, их распределение в организме и выделение.

Вредные вещества поступают в организм человека, чаще всего через дыхательные пути, затем через желудно- кишечный тракт, через кожу, через кровь.

Всасывание вредных соединений через дыхательную систему относится к наиболее быстрому пути поступления в организм в организм, что объясняется большим количеством легочных альвиол, т. е. их удельной поверхностью и непрерывным током крови по легочным капиллярам. Процесс всасывания летучих соединений, находящихся в паро- и газо- образном состоянии частично происходит уже в верхних дыхательных путях и в трахее.

Предельно содержание вещества в крови зависит от его физико-химических свойств, из которых наибольшее значение имеет коэффициет растворимости.

Поступление аэрозолей через органы дыхания имеют несколько особенностей: при дыхании некоторая доля частиц задерживается по ходу дыхательных путей.

Пр. частицы с размером более 10 мкм полностью осаждается в носоглотке. Частицы с размерами менее 10 мкм осаждаются в альвиолах легких.

На всасывание вредных веществ из желудка оказывается влияние наличие желудочного сока. Это влияние может быть и положительным и отрицательным, что зависит от pH. При всасывании вредного вещества из желудка металлы могут менять свою форму, т. е. переходить из двух валентного в трехвалентное состояние, а нерастворимые соли в более растворимые.

Всасывание металлов главным образом происходит в тонком кишечнике, причем щелочные металлы поглощается более быстро, чем щелочноземельные (20-60 %). Существует 3 пути возможного проникновения вредных веществ через кожу:

1. через эпидермис (верхняя оболочка)
2. через волосяные фолликулы
3. через протоки сальных желез

Одни вещества, обычно инертные, накапливаются во всех органах и тканях, а другие – преимущественно в каких – то одних.

Пр. металлы имеют тенденцию накапливаться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы.

Также металлы будут накапливаться в органах с интенсивным обменом веществ (печень, почки).

Металлы способны образовывать с Ca, P и накапливаются преимущественно в костях.

Трансформация токсикантов в организме происходит по пути окисления и восстановления. Кроме поступления и распределения веществ в организме имеются механизмы выделения этих веществ. Большинство летучих вредных веществ выделяется из организма с выдыхаемым воздухом в неизменном виде. Выделение начинается сразу же после прекращения поступления вредного вещества.

Чем меньше коэффициент растворимости в воде, тем быстрее происходит выделение той части вещества, которая находилось в крови.

Через легкие могут выделяься также летучие вторичные вещества, наприер, углекислота. Выделение вредных веществ через почки происходит двумя путями: 1. пассивная фильтрация, 2. активный транспорт. Чаще пассивная фильтрация.

Через почки быстрее всего выделяются металлы. Прежде всего щелочные. Выделение вредных веществ через желудочно-кишечный тракт, начинается во рту со слюной.

Анализы позволяют обнаружить в составе слюны тяжелые металлы, которые при проглатывании слюны могут возвращаться в желудок. Выделение через желудочно-кишечный тракт металлов происходит интенсивнее, чем органических веществ.

Зависимость токсичного действия органических соединений от их состава, строения и свойств.

Химическая активность вещества зависит от его состава и строения и в некоторой степени от физико-химических свойств.

Биологическая активность зависит от химической активности и физико-химических свойств.

Рассмотрим типичные случаи зависимости токсического действия органических соединений от их состава, строения и свойств.

1 закономерность – разветвление цели углеродных атомов органического соединения ослабляет не специфическое действие на живой организм (общее угнетение функций).

Эта зависимость получила название – правило разветвленных цепей, в соответствии с которым, соединение с нормальной углеродной цепью обладают большим токсическим эффектом по сравнению со своими разветвленными изомерами.

Пр. нормальный пропиловый и бутиловый спирты – более сильные наркотики, чем соответствующие изопропиловый и изобутиловый.

Октан- сильнее изооктана.Кроме того, установлено, что у циклических углеводородов соединения, обладающие одной длинной боковой цепью оказываются более токсичными, чем их изомеры, обладающие двумя или несколькими боковыми цепочками.

2 замечание- замыкание цепи углеродных атомов приводит к увеличению силы действия углеводородов при ингаляционном поступлении.

Пр.: пары циклопропана, пары циклогексана действуют сильнее, чем пары пропана, гексана и т.д.

Переход от полиметиленового кольца к ароматическому приводит к усилению неспецифического действия при ингаляционном поступлении.

Пр.: пары бензола и толуола действуют сильнее, чем пары циклогексана и метилциклогексана.

 

4 лекция

 

3) введение в мол-лу галогенов, азота, тяж Ме почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением новых токсических эффектов, характерных для специфически действующих веществ.

Например: атом Cl, введенный в ароматическое кольцо, приводит к увеличению раздражающего действия. (бензол - дихлорбензол)

В целом введение галогенов приводит к следующим изменениям:

Физико-химические свойства (температура плавления)

Способность вещества к участию в ХР

Характер превращения вещества в организме.

4)введение в молекулу вещества –ОН группы ослабляет токсичность соединения

Например: спирты менее токсичны, чем соответствующие у/в

5)первые члены многих гомологических рядов производных СН₄ обладают более сильными токсическими свойствами, чем последующие.

Например: формальдегид токсичнее ацетальдегида, а метиловый спирт – этилового.

Кроме того, Ричардсоном установлено: наркотическое действие в гомологическом ряду возрастает с увеличением числа атомов С, т.е. с возрастанием молекулярной массы соединения – эта закономерность называется пределом Ричардсона.

Позднее было установлено, что правило Ричардсона ограничено: наркотическое действие в гомологических рядах возрастает лишь до определенного члена ряда, т.е для соединений с числом атомов С от 2 до 6-8, а затем резко уменьшается. Это связано с тем, что растворимость вещества в воде падает с увеличением числа атомов С быстрее, чем нарастает сила наркотического действия.

график

 

соединение	формала	ПДК рз(мг/м3)
метаналь	HCHO	0,5
этаналь	CH3CHO
муравьиная к-та	HCOOH
ускусная к-та	CH3COOH
метиламин	CH3NH2
этиламин	CH3CH2NH2

 

 

Основы токсикокинетики.

Токсикокинетика (ТК) является разделом общей токсикологии и изучает кинетику прохождения ядов через организм.

ТК использует экспериментальные методы, включающие определение концентрации вредных веществ в крови, плазме, моче, выдыхаемом воздухе и тканях в различные интервалы времени.

Общие требования к методам анализа – это высокая чувствительность, т.к. как правило, в биофазе (тканях организма) вещество находится в малых концентрациях.

Экспериментально установлено, что поступление в организм токсикантов, их распределение, выделение из организма в основном происходит по законам диффузии.

Кинетика диффузионных процессов описывается уравнением кинетики 1ого порядка:

 

С=lС₀(1-е^-kt) (1)

С= С₀е^-tæ (2)

C₀ – постоянная концентрация вещества в ОС для (1)

C₀ - начальная концентрация при t=0 в биофазе для (2)

k, æ – постоянные накопления и выделения, определяемые экспериментально.

 

Физический смысл постоянных:

æ-показывает, какая часть от имеющегося в биологической системе вещества выделяется за каждую единицу времени.

k- является постоянной частью от максимально возможного количества вещества в биологической системе, накапливающегося в каждую единицу времени.

Подобные экспоненциальные выражения для описания накопления вредных веществ в организме имеют ограниченность, т.к. в организм является многокомпонентной системой и не учитываются индивидуальные особенности органов: остаточный объем легких, масса легких, объем сердца, - все эти показатели при условии их постоянства в ходят в величину k. Если они меняются в процессе накопления вещества, то k будет меняться, но не по экспоненциальному закону, а более сложному.

Кинетические кривые, построенные по уравнениям (1) и (2),можно выразить в виде прямой (полулогарифмические координаты) для удобства интерпретации.

графики

Для кинетики выделения вр.в-в из организма используют понятие период полувыделения, под которым понимают промежуток времени Т, в течение которого выделяется половина от находящегося в организме в-ва. Эту величину можно найти графически или из уравнения (2).

Константы k,æ и Т являются биологическими характеристиками, с присущей им возможностью изменения.

Рассмотрим случай накопления в организме в-в при их периодическом вдыхании. Это происходит в условиях периодической работы в загрязненной атмосфере. В этом случае процесс работы сопровождается поступлением чужеродных в-в в организм и, если они не подвергаются быстрым превращениям, то накоплением их в организме. В период отдыха в-ва выделяются из орг-ма. Ритмическая смена труда в одних и тех же условиях и последующего отдыха позволяет дать математическое описание поведения в-ва в орг-ме.

График и формула

Из рисунка видно, что если за время отдыха ежедневного или в течение нескольких дней не успевает выделиться все поступившее в орг-м в-во, то происходит его постепенное накопление.

Следует учитывать, что большинство в-в, поступающих в орг-м метаболизируются с разной скоростью.

Уравнение (3) показывает общий случай накопления в орг-ме подверженного биотрансформации в-ва, при его поступлении из окружающей среды,где оно находится в концентрации с₀

Из ур-ния следует,что предел накопления, который зависит от концентрации в-ва во внешней среде, коэффициента распределения и от соотношения констант накопления и расщепления, (это видно при t®0) т.о. ход накопления определяется экспоненциальным законом с постоянной равной сумме констант накопления и расщепления, т.е. насыщение биологической системы реагирующим в-вом происходит быстрее, чем подобным по физико-химическим св-вам, но нереагирующим в-вом.

 

Рассмотрим честный случай уравнения (3)

1) накопление значительно быстрее расщепления

k>>æ, тогда æ можно пренебречь и уравнение (3) примет вид (1)

это случай для нереагирующих в-в.

2) kȾ

в ур-нии заменяем æ на k и получаем

Если t®¥,то получаем предел, который будет стремиться к концентрации в-ва:

Таким образом: предел концентрации в 2 раза меньше, чем в случае нереагирующего в-ва при тех же l и с₀ и достигается в 2 раза быстрее.

график

Рисунок показывает накопление в системе нереагирующего в-ва (1) и реагирующего (2), если k=l.

3) k<<æ

t®¥,тогда формула

т.е. накопление в-ва в данном случае имеется, но верхняя его граница низкая и тем ниже, чем меньше по сравнению с æ.

 

Изучение кинетических зависимостей прохождения токсикантов через организм, применительно ко всему организму или отдельным органам моно выразить строго количественно. На практике возможно следующее использование этих закономерностей.

1) изучение механизмов действия ядов, которым, в конечном счете, необходим анализ на молекулярно-биохимическом уровне.

На первом этапе изучаются некоторые кинетические характеристики прохождения яда через организм.

2) профилактика и лечение отравлений

Одним из путей предотвращения или снижения токсических эффектов является своевременное удаление проникающего в орг-м в-ва или его метаболитов.

В этом случае необходимо знать k и æ.

3)Перенос данных с животных на человека и объяснение индивидуальных различий действия.

Эти различия могут носить качественный или количественный характер. Выяснение этого позволяет сделать вывод, что различия чаще всего связаны именно с кинетикой поступления, метаболизма и выделения ядов, которые различаются у разных видов или индивидуумов.

4) Исследование механизмов кумулятивного действия

Если оно связано с материальной кумуляцией, т.е. накоплением в орг-ме чужеродных соединений, то проблема является чисто кинетической.

В случае функционально кумуляции кинетический подход ограничен, здесь лучше использовать период полусуществования эффекта.

Для расщепления соединения необходимо учитывать и предварительное его накопление даже в незначительном количестве. При этом скорость распада в-ва, измеряемая количеством распадающихся молекул в единицу времени, будет тем больше, чем больше общее содержание в-ва. При некоторой концентрации скорость распада уравновешивается со скоростью поступления, что и определяет насыщение биологической системы.

 

 

5 лекция