КУРС ЛЕКЦИЙ ПО ОБЩЕЙ БИОХИМИИ
ГОУВПО УГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Кафедра биохимии
КУРС ЛЕКЦИЙ
ПО ОБЩЕЙ БИОХИМИИ
Модуль 4. Биохимия липидов
Автор: к.б.н., доцент кафедры биохимии Гаврилов И.В.
Екатеринбург,
2009г
ЛЕКЦИЯ № 12
Тема: Переваривание и всасывание липидов. Транспорт липидов в организме.
Обмен липопротеидов. Дислипопротеидемии.
Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.
2 курс.
Липиды - это разнообразная по строению группа органических веществ, которые объединены общим свойством - растворимостью в неполярных растворителях.
КЛАССИФИКАЦИЯ ЛИПИДОВ
Липиды по способности к гидролизу делят на омыляемые (двух и более компонентные) и неомыляемые (однокомпонентные).
Омыляемые липиды в щелочной среде гидролизуются с образованием мыл, они содержат в своем в составе жирные кислоты и спирты глицерин (глицеролипиды) или сфингозин (сфинголипиды). По количеству компонентов омыляемые липиды делятся на простые (состоят из 2 классов соединений) и сложные (состоят из 3 и более классов).
К простым липидам относятся:
1) воска (сложный эфир высшего одноатомного спирта и жирной кислоты);
2) триацилглицериды, диацилглицериды, моноацилглицериды (сложный эфир глицерина и жирных кислот). У человека весом в 70 кг ТГ около 10 кг.
3) церамиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26) – лежат в основе сфинголипидов;
К сложным липидам относятся:
1) фосфолипиды (содержат фосфорную кислоту):
а) фосфоглицеролипиды (сложный эфир глицерина и 2 жирных кислот, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт) - фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол;
б) кардиолипины (2 фосфатидные кислоты, соединенные через глицерин);
в) плазмалогены (сложный эфир глицерина и жирной кислоты, содержит ненасыщенный одноатомный высший спирт, фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидальэтаноламины, фосфатидальсерины, фосфатидальхолины;
г) сфингомиелины (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт - холин);
2) гликолипиды (производные сфингозина, содержащие углеводы):
а) цереброзиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу: глюкозу или галактозу);
б) сульфатиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу (глюкозу или галактозу) к которой присоединена в 3 положение серная кислота). Много в белом веществе;
в) ганглиозиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот). Находятся в ганглиозных клетках;
К неомыляемым липидам относят:
1. стероиды;
2. жирные кислоты (структурный компонент омыляемых липидов),
3. витамины А, Д, Е, К;
4. терпены (углеводороды, спирты, альдегиды и кетоны с несколькими звеньями изопрена).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ ЛИПИДОВ
1) Структурная. Сложные липиды и холестерин амфифильны, они образуют все клеточные мембраны; фосфолипиды выстилают поверхность альвеол, образуют… 2) Энергетическая. В организме до 33% всей энергии АТФ образуется за счет… 3) Антиоксидантная. Витамины А, Д, Е, К препятсвуют СРО;ПРИНЦИПЫ НОРМИРОВАНИЯ ЛИПИДОВ В ПИТАНИИ
Потребность в пищевых липидах зависит от возраста. Новорожденным до 3 месяцев требуется 6,5 г/кг липидов, детям до 6 месяцев - 6 г/кг, детям после 6… Потребность в липидах увеличивается на холоде, при физических нагрузках, в… С пищей в норме поступает около 85-90г ТГ, 1г ФЛ, 0,3—0,5 г ХС (в основном в виде эфиров). Растительные масла содержат…ПЕРЕВАРИВАНИЕ ЛИПИДОВ
Лишь 40-50% пищевых липидов расщепляется полностью, от 3% до 10% пищевых липидов всасываются в неизмененном виде. Так как липиды не растворимы в воде, их переваривание и всасывание имеет свои… 1) Липиды твердой пищи при механическом воздействии и под влиянием ПАВ желчи смешиваются с пищеварительными соками с…Ротовая полость
В ротовой полости происходит механическое измельчение твердой пищи и смачивание ее слюной (рН=6,8).
У грудных детей здесь начинается гидролиз ТГ с короткими и средними жирными кислотами, которые поступают с жидкой пищей в виде эмульсии. Гидролиз осуществляет лингвальная триглицеридлипаза («липаза языка», ТГЛ), которую секретируют железы Эбнера, находящиеся на дорсальной поверхности языка.
Желудок
В главных клетках желудка вырабатывается желудочная липаза, которая активна при нейтральном значении рН, характерном для желудочного сока детей…Тонкая кишка
1. Эмульгирование липидов (смешивание липидов с водой) происходит в тонкой кишке под действием желчи. Желчь синтезируется в печени, концентрируется… Жёлчь это вязкая жёлто-зелёная жидкость, имеет рН=7,3-8.0, содержит Н2О –… Жёлчные кислоты (производные холановой кислоты) синтезируются в печени из холестерина (холиевая, и хенодезоксихолиевая…Мицеллообразование
Регуляция переваривания Пища стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь… Кислый химус стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь секретина (пептидный гормон). Секретин…Особенность переваривания липидов у детей
Секреторный аппарат кишечника к моменту рождения ребенка в целом сформирован, в кишечном соке находятся те же ферменты, что и у взрослых, но активность их низкая. Особенно напряженно идет процесс переваривания жиров из-за низкой активности липолитических ферментов. У детей, находящихся на грудном вскармливании, эмульгированные желчью липиды на 50% расщепляются под влиянием липазы материнского молока.
Переваривание липидов жидкой пищи
ВСАСЫВАНИЕ ПРОДУКТОВ ГИДРОЛИЗА
2. Жирные кислоты с короткой и средней цепью, всасываются без участия мицелл в основном в тонкой кишке, а часть уже в желудке. 3. Водонерастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке с…Рециклирование компоненты желчи
НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ЛИПИДОВ. СТЕАТОРЕЯ
1) нарушение оттока жёлчи из жёлчного пузыря (желчекаменная болезнь, опухоль). Уменьшение секреции жёлчи вызывает нарушение эмульгирования липидов,… 2) нарушение секреции сока поджелудочной железы приводит к дефициту… Нарушение переваривания липидов тормозит их всасывание, что приводит к увеличению количества липидов в фекалиях —…ОБМЕН ЛИПИДОВ В ЭНТЕРОЦИТАХ
1. 1-МГ гидролизуется кишечной липазой до глицерина и жирной кислоты. 2. Короткоцепочечные жирные кислоты, ФЛ (кроме лецитина) и часть глицерина без… 3. Длинноцепочечные эндогенные и экзогенные жирные кислоты под действием ацил-КоА-синтетазы (тиокиназы) активируются,…Моноацилглицероловый путь синтеза ТГ и ФЛ
1,2-ДГ + Ацил~КоА → ТГ + HS-КоА При ресинтезе ФЛ на 1,2-ДГ переносится фосфохолин или фосфоэтаноламин с ЦДФ. … 1,2-ДГ + ЦДФ-холин → лецитин + ЦМФТРАНСПОРТ ЛИПИДОВ В ОРГАНИЗМЕ
Транспорт липидов в организме идет двумя путями:
1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;
2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.
Обмен липопротеинов
В организме синтезируются несколько видов ЛП, они отличаются химическим… ЛП разделяют с помощью:Основные виды липопротеинов
Апобелки
Ферменты транспорта липидов
Апо С-II ЛП активирует ЛПЛ, а фосфолипиды ЛП участвуют в связывании ЛПЛ с поверхностью ЛП. Синтез ЛПЛ индуцируется инсулином. Апо С-III ингибирует… ЛПЛ синтезируется в клетках многих тканей: жировой, мышечной, в легких,… Печёночная липаза находиться на поверхности гепатоцитов, она не действует на зрелые ХМ, а гидролизует ТГ в ЛППП.Рецепторы транспорта липидов
Если количество холестерола, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток холестерола… Белок, сходным с рецептором ЛПНП на поверхности клеток многих органов (печени,… Кроме поступления ХС в ткани путём эндоцитоза ЛП, некоторое количество ХС поступает в клетки путём диффузии из ЛПНП и…НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ ХОЛЕСТЕРИНА
| Общий холестерин | ||
| Рекомендуемый уровень | < 220 мг/дл | < 5,7 ммоль/л |
| Пограничный уровень | 220-260 мг/дл | 5,7- 6,69 ммоль/л |
| Повышенный уровень | > 260 мг/дл | > 6,7 ммоль/л |
НОРМАЛЬНЫЕ ЗНАЧЕНИЯ
Холестерин ЛПНП: Подозрительный уровень > 150 мг/дл 3,87 ммоль/л Повышенный уровень …ОБМЕН ХИЛОМИКРОНОВ
· Образование ХМ начинается с синтеза апо В-48 на рибосомах. Апо В-48 и В-100 имеют общий ген. Если с гена копируется на мРНК только 48%… · С рибосом апо В-48 поступает в просвет ЭПР, где он гликозилируется. Затем в… · Экзоцитозом насцентные ХМ выделяются в межклеточное пространство, поступают в лимфатические капилляры и по…НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ХИЛОМИКРОНОВ
Абеталипопротеинемия (синдром Бассена-Корнцвейга)
В крови наблюдается полное отсутствие ХМ, ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, уменьшение количества ХС, ФЛ, высших полиненасыщенных жирных кислот, Е и А… Уже на первом месяце жизни отмечаются плохой аппетит, обильные испражнения с… Атаксия — это нарушение координации движений при поражении лобных долей головного мозна, мозжечка, путей глубокой…Семейная гиперхолестеролемия (гиперлипопротеинемия типа IIа и IIв)
При дефекте рецептора ЛПНП наблюдается триглицеролемия, при дефекте белка апоВ-100 – нет. У гетерозигот (1:400) количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток снижено… У гомозигот (1:1000000) нет рецепторов к ЛПНП, концентрация ХС и ЛПНП в крови уже в раннем детском возрасте превышает…ОБМЕН ЛПВП
Для переноса ХС в ЛПВП существует сложный механизм. На поверхности ЛПВП находится фермент ЛХАТ — лецитин: холестерол-ацилтрансфераза. Этот фермент… ЭХС перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, ЛПВП обогащаются ЭХС. ЛПВП… Часть ЛПВП захватывается клетками печени, взаимодействуя со специфическими для ЛПВП рецепторами к апо А-1. На…НАРУШЕНИЯ ЛПВП
Болеют аборигены острова Тэнжи. Наследственный дефект апо А, не синтезируются ЛПВП. Нарушается транспорт излишков ХС из тканей в печень. В крови… Список литературы Берсенёв Алексей Вячеславович. Кандидатская диссертация: Трансплантация клеток эмбриональной печени и стволовых клеток…ЛЕКЦИЯ № 13
Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический. 2 курс.Развитие жировой ткани
Жировая ткань содержит 65-85% ТГ, 22% воды, 5,8% белка, 15 ммоль/кг калия. Из жирных кислот 42—51% приходится на олеиновую, 22—31% - на… Состав жировой ткани зависит от области тела, глубины слоя; он может также… ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА БЕЛОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИЛЕКЦИЯ № 14
Тема: Обмен жирных кислот, регуляция
Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.
2 курс.
Строение жирных кислот
В основном к жирным кислотам относятся высшие карбоновые кислоты (содержащие 12 и более атомов С). Такие ЖК водонерастворимыми, они транспортируются… ЖК человека и животных имеют некоторые особенности строения: 1) они… ∆ ЖК – номера атомов С, у которых расположены двойные связи.Биологическое значение ЖК
- полиеновые ЖК (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая) используются для синтеза БАВ – эйкозаноидов (простагландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов).
- ЖК окисляются в аэробных условиях с образованием АТФ;
- ЖК являются структурным компонентом омыляемых липидов: восков, глицеролипидов, сфинголипидов, эфиров холестерина;
КАТАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
· Ферментативный катаболизм ЖК происходит в основном в реакциях β-окисления. К побочным путям относиться ферментативное α- и… · Неферментативный катаболизм ЖК протекает в реакциях перекисного окисления… β-окисление ЖКАктивация ЖК
RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO~SКоА + АМФ+ PPн Пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н4Р2О7 + Н2О →… Ацил-КоА синтетазы находятся как в цитозоле (на внешней мембране митохондрий), так и в матриксе митохондрий. Эти…Транспорт ЖК
ЖК с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов С) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих ЖК происходит… ЖК с длинной цепью, сначала активируются в цитозоле (ацил-КоА синтетазами на…Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК
С четным количеством атомов углерода
При окислении насыщенной ЖК с четным количеством атомов С образуются только ФАДН2, НАДН2 и Ацетил-КоА. За 1 цикл β-окисления образуется 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА, которые… Количество циклов при β-окислении ЖК = количество атомов С в (ЖК/2)-1. Пальмитиновая кислота при β-окислении…Энергетический баланс окисления насыщенных ЖК
С нечетным количеством атомов углерода
ЖК с 17 атомами С проходит при β-окислении 17/2-1 = 7 циклов. За 1 цикл из 1 ФАДН2, 1 НАДН2 и 1 Ацетил-КоА образуется 2+3+12=17 АТФ. За 7… Последний цикл β-окисления сопровождается образованием не Ацетил-КоА, а… Пропионил-КоА карбоксилируется с затратой 1 АТФ пропионил-КоА-карбоксилазой с образованием D-метилмалонил-КоА, который…Энергетический баланс окисления ненасыщенных ЖК
С четным количеством атомов углерода
Энергетический баланс рассчитывается также как и для насыщенных ЖК с четным количеством атомов С, только на каждую двойную связь недосчитывают 1… Суммарное уравнение β-окисления пальмитолеил-КоА: С15Н29СО-КоА + 6 ФАД + 7 НАД+ + 7 HSKoA → 8 CH3-CO-KoA + 6 ФАДН2 + 7 НАДН2Окисление ЖК в пероксисомах
α-окисление ЖК α-окисление — специфический путь катаболизма ЖК с длинной (более 20… При α-окислении синтез АТФ не происходит, от ЖК отщепляется по одному атому С, в виде СО2.Нарушения окисления ЖК
Скорость переноса ЖК внутрь митохондрий зависит от доступности карнитина и активности карнитинацилтрансферазы I. Снижение концентрации карнитина… В этих случаях ЖК с длинной цепью не используются как источники энергии. У… 2) Генетический дефект дегидрогеназы ЖК со средней длиной углеводородной цепи.Перекисное окисление липидов
Регуляция ПОЛ
Активация ПОЛ происходит при воспалении и характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, атеросклерозе,… Физиологическое значение реакций ПОЛ: 1. модифицируют физико-химические свойства биомембран: увеличивают их проницаемость.АНАБОЛИЗМ ЖИРНЫХ КИСЛОТ
ЖК, которые синтезируются в организме, называются заменимыми. Значительная их часть образуется в печени, в, меньшей степени — в жировой ткани и… ЖК, которые не синтезируются в организме, но необходимы для него называются… У человека синтез ЖК начинается с образования пальмитиновой кислоты, из которой затем образуются другие заменимые ЖК.…Образование субстратов, необходимых для синтеза ЖК
Ацетил-КоА + Оксалоацетат → Цитрат + HS-КоА. Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Перенос цитрата в цитоплазму… В цитоплазме цитрат расщепляется под действием фермента цитрат-лиазы:Синтез ЖК из пальмитиновой и других ЖК
Удлинение ЖК называется элонгацией. ЖК могут синтезироваться в результате удлинение в ЭПР пальмитиновой кислоты и других более длинных ЖК. Для… Синтез ненасыщенных ЖК в десатуразных реакциях Включение двойных связей в радикалы ЖК называется десатурацией. Десатурация ЖК происходит в ЭПР в монооксигеназных…ЭЙКОЗАНОИДЫ
Эйкозаноиды – БАВ, образуются из полиеновых ЖК с 20 атомами С (арахидоновая, эйкозапентаеновая, эйкозатриеновая). Эйкозаноиды являются тканевыми гормонами (аутокринный и паракринный эффект), с коротким периодом полураспада (секунды - минуты). Концентрация эйкозаноидов в крови низкая. Системное действие оказывают при некоторых патологиях, когда их концентрация в крови заметно повышается.
Схема образования эйкозаноидов
Полиеновые ЖК с 20 атомами С поступают в организм с пищей или синтезируются из эсенциальных полиеновых ЖК с 18 атомами С.
После выделения арахидоновой кислоты из глицерофосфолипида она выходит в цитозоль и превращается 2 путями в эйкозаноиды: 1 путь циклооксигеназный дает простагландины, простациклины и тромбоксаны; 2 путь липоксигеназный дает лейкотриены, липоксины и др. эйкозаноиды.
Эйкозаноид PGE1: PG – простагландин, Е – заместитель в пятичленном кольце эйкозаноида, 1 – число двойных связей в боковых цепях эйкозаноида.
PG – простагландины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и эндопероксидное).
PGI – простациклины, имеют 2 кольца в структуре (пятичленное и простое эфирное).
ТХА –тромбоксаны, имеют 2 кольца в структуре (шестичленное и простое эфирное). Синтезируются только в тромбоцитах.
LT – лейкотриены имеют 3 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.
LX – липоксины имеют 4 сопряженные двойные связи и не имеют циклов.
Биологическое значение эйкозаноидов
Эйкозаноиды PGE, PGD, PGI функционируют через аденилатциклазную систему. Эйкозаноиды PGF2α, TXA2, лейкотриены функционируют через… При преобладании в пище эйкозапентаеновой (много в рыбьем жире) над арахидоновой кислотой, она вместо арахидоновой,…ЛЕКЦИЯ № 15
Тема: Обмен холестерина и кетоновых тел. Атеросклероз.
Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.
2 курс.
КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА
К кетоновым телам (КТ) относят β-оксибутират, ацетоацетат и ацетон.
Синтез КТ
1. Под действием тиолазы 2 ацетил-КоА взаимодействуют с образованием… 2. Под действием ГМГ-КоА-синтазы с ацетоацетил-КоА взаимодействует третья молекула ацетил-КоА, образуя…Регуляция синтеза КТ
Глюкагон в печени направляет ЩУК на глюконеогенез, подавляя ЦТК. Образующийся из ЖК ацетил-КоА не окисляться в ЦТК, накапливается в митохондриях и… Регуляторный фермент синтеза КТ — ГМГ-КоА синтаза. Синтез ГМГ-КоА синтазы…Окисление КТ в периферических тканях
Как и ЖК, КТ окисляются только в аэробных условиях, обеспечивая синтез АТФ. 1. β-Гидроксибутират, попадая в клетки, дегидрируется НАД-зависимой… 2. Сукцинил-КоА-ацетоацетат-КоА-трансфераза активирует ацетоацетат, при переносе КоА с сукцинил-КоА на ацетоацетат.…Биологическая роль КТ
Преимущество КТ перед ЖК: 1) КТ водорастворимы, а ЖК – нет; 2) ЖК разобщают окислительное фосфорилирование и усиливают синтез ТГ, а КТ – нет. Ацетон, в отличие от β-оксибутирата и ацетоацетата, не утилизируется…Кетоацидоз
Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете, так как концентрация КТ при этом заболевании может доходить до 400—500 мг/дл. Тяжёлая форма…ХОЛЕСТЕРИН
Источником ХС в организме являются синтетические процессы и пища. В сутки в организме синтезируется около 1г (0.7) ХС. В печени синтезируется более… Биологическая роль ХС 1. ХС входит в состав всех мембран клеток, увеличивает их электроизоляционные свойства, придает им жесткость и…ЛЕКЦИЯ № 16
Тема: Уровни и механизмы регуляции обмена липидов. Ожирение.
Факультеты: лечебно-профилактический, медико-профилактический, педиатрический.
2 курс.
Регуляция обмена липидов
Обмен (метаболизм) липидов состоит из процессов их синтеза и распада, которые регулируются на 3 уровнях: 1) центральном; 2) межорганном; 3) клеточном (метаболическом).
Центральный уровень регуляции липидного обмена
Центральный уровень регуляции липидного обмена осуществляется с участием нервной и эндокринной системы:
1. Кора мозга → эндокринные железы → органы и ткани
2. Кора мозга → симпатическая НС (нервные окончания) → норадреналин → β3 рецепторы жировой ткани
Механизм действия гормонов осуществляется через регуляцию количества и активности ключевых ферментов липолиза и липогенеза.
Инсулин
Инсулин ускоряет транспорт глюкозы в адипоциты. Инсулин стимулирует образование необходимых для синтеза липидов субстратов:… В печени и жировой ткани инсулин индуцирует синтез ключевых ферментов липогенеза цитратлиазы, Ацетил-КоА-карбоксилазы,…Контринсулярные гормоны
Низкая концентрация адреналина действует на α2-рецепторы адипоцитов, связанные с ингибирующим G-белком, что инактивирует аденилатциклазную… Глюкокортикоиды (кортизол) стимулируют синтез ТАГ-липазы. Избыток кортизола…ЛИПОСТАТ
ü гипоталамусом и кортиколимбическим структурами ЦНС ü гипоталамусом и жировой тканью (с её гормонами) ü гипоталамусом и ЖКТ (с его энтериновой гормональной системой).Взаимосвязь ЖКТ и гипоталамуса
- Сильными ингибиторами чувства голода, аппетита и пищевой активности служит холецистокинин (дуоденальный гормон), арэнтерин (12-перстная кишка) … - Менее активными ингибиторами центра голода являются бомбезин, соматостатин,… - Дериват тиролиберина — гистидилпролин дикетопиперазин — понижает аппетит, вызывает истощение. Обнаружен в крови…Лептин
Лептин - пептидный гормон, состоящий из 167 аминокислот (Дж. Скотт, 1994г). Ген лептина человека локализуется на 7q31.3 хромосоме; он состоит из 3 экзонов и 2 интронов и кодируется 4,5 kb мРНК. Образование лептина стимулирует накопление ТГ в жировой ткани («сытые» адипоциты), инсулин и глюкокортикоиды. Количество лептина в крови пропорционально объему жировой ткани и физиологически выше у женщин, чем у мужчин. Секретируемый в жировой ткани лептин поступает в кровообращение в виде импульсов и наибольшее его содержание в крови наблюдается в ночное время.
Эффекты лептина:
ü В гипоталамусе нейропептид Y стимулирует пищевое поведение, поиск пиши, потребление пищи, продукцию инсулина и накопление жира в адипоцитах. Нейропептид Y ингибирует выработку ТТГ и АКТГ, понижает симпатический и повышает парасимпатический тонус, нарушает половую функцию.
ü Лептин проникает в гипоталамус, рецептируется вентромелиальнымн ядрами центре голода, подавляет выработку неpoпептида Y, стимулирует синтез ТТГ и АКТГ, повышает тонус СНС.
ü Лептин стимулирует продукцию глюкагоноподобного пептида I, подавляющего аппетит и пищевое поведение.
ü ТТГ через тиреоидные гормоны - увеличивает потребление О2 и основной обмен.
ü Лептин действует на бурую жировую ткань, стимулируя синтез белков разобщителей, что стимулирует липолиз ТГ и термогенез
ü СНС стимулирует норадренергический липолиз в жировой ткани через b-адренорецепторы.
ü АКТГ через глюкокорликоиды – стимулируют липолиз в жировой ткани.
ü активный липолиз способствует увеличению термогенеза.
В результате лептин тормозит накопление ТГ в жировой ткани.
наибольшая ритмичность пиков его повышения приходится на 22.00—3.00. У худых лиц амплитуда периодичности секреции лептина больше, чем улиц с избыточной массой тела. Количество импульсов составило 3,6 ± 0,3 в сутки; обычно они выявлялись через 2—3 ч после приема пищи.
Установлена отрицательная корреляционная связь частоты пульсовой секреции с общим количеством жира и инсулинемией. Более того, выявлена зависимость среднесуточной концентрации лептина (уровень лептина определяли каждые 20 мин у 24 женщин, находившихся в периоде пременопаузы: у 16 с ожирением и 8 с нормальной массой тела) от количества подкожной жировой клетчатки, тогда как количество висцерального (абдоминального) жира не влияло на содержание лептина в сыворотке крови. Кроме того, все характеристики секреторного профиля лептина не различались у женщин с верхним или нижним типом отложения подкожной жировой клетчатки, за исключением более высокой секреторной амплитуды у женщин с нижним типом ожирения.
Часть лептина находится в крови в связанном состоянии, соединившись с белками, причем уровень свободного лептина в кровообращении повышается с увеличением степени ожирения. У женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин. По мнению авторов, эти различия отражают резистентность к липостатическому действию лептина и могут быть обусловлены соответствующим содержанием половых гормонов (тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина). Половые различия в содержании лептина в сыворотке крови отмечаются не только у взрослых, но также у плодов человека и новорожденных [Jaquet D. et al., 1998]. Лептин определяется в сыворотке крови плодов человека начиная с 18-й недели беременности, а уровень его после 34-й недели значительно повышается и положительно коррелирует с индексом массы тела. У плодов женского пола уровень лептина в сыворотке крови значительно выше. Показано, что после приема пищи секреция лептина повышается, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия гена лептина в жировой ткани снижаются.
Установлено, что секреция лептина начинается задолго до рождения ребенка. Так, Н. A. Koistinen и соавт. (1997) выявили прямую корреляционную связь уровня лептина в крови пупочного канатика со сроком беременности (уровень лептина был выше у новорожденных, родившихся при большом сроке беременности), абсолютной и относительной массой новорожденного, уровнем инсулина и массой плаценты. Кроме того, небольшая масса новорожденного при рождении и курение матери во время беременности коррелируют со снижением секреции лептина в период беременности, и эта зависимость более выражена при недоношенной беременности.
Взаимосвязь секреции лептина с функциональным состоянием щитовидной железы несомненна. Так, С. Valcavi и соавт. (1997) у больных с гипотирозом выявили снижение уровня лептина в плазме крови (4,7 ± 0,7 мкг/л при норме 8,6 ± 1,4 мкг/л), который после проведения заместительной терапии (тироксин в дозе 100—150 мкг/сут в течение 8—20 нед) повысился практически до нормальных значений — 6,3 ± 0,8 мкг/л. В то же время у больных с гипертирозом уровень лептина в плазме крови достоверно не отличался от нормы (7,2 ±1,1 мкг/л). Однако в другом исследовании установлено, что содержание лептина в сыворотке крови достоверно выше у больных гипотирозом, тогда как при тиреотоксикозе оно не отличается от уровня, отмечающегося у лиц контрольной группы, что, по мнению авторов, может быть связано с увеличением массы тела, наблюдаемым у больных с гипотирозом. Противоречивые сведения о содержании лептина в крови у больных с гипотирозом, полученные указанными авторами, пока не имеют удовлетворительного объяснения. Лептин стимулирует кроветворение in vitro и in vivo в эмбриональный период жизни плода человека. Установлена положительная корреляционная связь уровня лептина в сыворотке крови с содержанием различных цитокинов, включая a-ФНО. Кроме того, С. S. Mantzoros и соавт. (1997) выявили четкую положительную корреляционную связь между содержанием лептина в плазме крови, индексом массы тела, уровнями инсулина и a-ФНО у больных сахарным диабетом типа 2. По мнению авторов, a-ФНО играет определенную роль в регуляции секреции лептина у человека.
В соответствии с липостатической теорией следовало бы ожидать, что лептин является гормоном "антиожирения", и, следовательно, при ожирении имеется недостаточность секреции лептина. Однако лишь в одном случае при ожирении у человека удалось доказать наличие врожденной недостаточности лептина у гомозигот. Обследовано 2 ребенка (двоюродные брат и сестра), у которых при значительном ожирении (на долю жировой ткани приходилось более 50% массы тела) отмечалось низкое содержание лептина в сыворотке крови. Секвенирование кДНК у этих детей показало отсутствие одного остатка гуанидина в гене лептина, что приводило к сдвигу рамки считывания на отрезке мРНК, кодирующем карбоксильный участок аминокислотной последовательности гормона. Вследствие такого нарушения гена синтезировался биологически неактивный лептин, что и было причиной развития необычной формы ожирения.
Теоретически - чем больше лептина, тем меньше потребление пищи. В норме существует так называемая точка липостаза (по аналогии с гомеостазом). Наличие подобного контроля объясняет ситуацию, когда больной, потеряв 40 кг за короткий период, вновь резко набирает массу тела. Когда лептин был открыт, то казалось, что проблема ожирения решена и назначение лептина позволит нормализовать вес большинства тучных больных, все похудеют. Но в целом на земле более 1 млрд людей страдают ожирением, при этом обнаружено лишь несколько детей с низким уровнем лептина. Абсолютный дефицит лептина - редчайшая патология, характеризующаяся тяжелым ожирением с раннего детства.У подавляющего большинства тучных людей уровень лептина повышен. На сегодняшний день эту ситуацию понять нетрудно. Мы знаем, что у больных сахарным диабетом 2 типа уровень инсулина повышен(инсулинорезистентность), но при этом чувствительность к инсулину снижена. Аналогичная ситуация создается и по отношению к лептину – выше уже было сформулировано понятие лептинорезистентности (резистентность к лептину нередко сочетается с инсулинорезистентностью).Существует несколько гипотез относительно появления резистентности к лептину. Одна из них - у людей с резистентностью к лептину последний плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Поскольку лептин циркулирует в связанном с транспортным белком виде, резистентность к нему связывают с аномалиями в структуре связывающего белка. Возможной причиной является аномалия гипоталамических рецепторов. Во время голодания и при активной физической нагрузке уровень лептина снижается.
Лептин, по-видимому, относится к "генами экономии" (thrifty genes). Если рассматривать его роль в эволюционном аспекте, то, вероятно, в то время, когда наши предки питались нерегулярно и постоянно наблюдались большие промежутки между приемами пищи, необходимой для восполнения энергии в организме (удачная охота на мамонта или другого дикого зверя, успешная рыбалка), роль лептина заключалась в эффективном сохранении энергии в тот период, когда пища была недоступна и для выживания требовались большие запасы энергии. Рассматривая обмен веществ при сахарном диабете, J. Neel (1962) охарактеризовал это состояние, как обусловленное "генами экономии".Он предложил концепцию, в соответствии с которой нужен "быстрый триггер инсулина", который регулирует процесс, необходимый для сохранения энергии при достаточном количестве пищи. Такие запасы энергии в виде жировых депо обеспечивают длительное выживание организма в неблагоприятных условиях, сочетающихся с голоданием. Такой вид инсулиновой секреции, по мнению J. Neel, должен приводить к инсулиновой резистентности, которая в дальнейшем способствует развитию диабета при условии постоянного наличия достаточного количества пищи.[2;2000, 1;2001]
Кахексин (ФНО-a)
a-ФНО ингибирует действие инсулина на адипоциты и миоциты, не ингибирует действие инсулина на гепатоциты. Ожирение повышает экспрессию гена a-ФНО и вызывает инсулинорезистентность.… Действуя на печень и, возможно, на гипоталамус, кахексин снижает аппетит и усиливает катаболизм.I фаза голодания
Для глюконеогенеза быстро катаболизируют мышечные белки. ЖК, становятся основными источниками энергии для большинства органов. Начинается синтез КТ.
II фаза голодания
Мобилизация липидов продолжается, и концентрация ЖК в крови увеличивается в 3-4 раза по сравнению с постабсорбтивным периодом. Скорость синтеза КТ значительно возрастает, они используются, в основном, мышцами и немного мозгом. Концентрация КТ в крови может достигать 20—30 мг/дл (в норме 1-3 мг/дл).
III фаза голодания
Существенно увеличивается потребление мозгом КТ, а скорость окисления КТ в мышцах снижается.
При голодании более 3 недель скорость катаболизма белков стабилизируется до 20г/сутки, скорость глюконеогенеза снижается. При голодании более 4 недель развиваются атрофические процессы, при которых происходит значительная потеря белков. При потере 1/2-1/3 белков наступает смерть.
Клеточный (метаболический) уровень регуляции липидного обмена
Например, ключевой фермент синтеза ЖК, АцетилКоА-карбоксилазу аллостерически активирует цитрат, а ингибирует пальмитоилКоА. Высокие концентрации ЖК ингибируют аденилатциклазу, ТАГ-липазу, индуцируют… ХС, желчные кислоты (в печени) репрессируют ГМГ-КоА-редуктазу.Схема интеграции липидного, углеводного и белкового обмена
НАРУШЕНИЯ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА. ОЖИРЕНИЕ
Ожирением называют избыточное увеличение веса тела за счет жировой ткани. Ожирение широко распространено: в некоторых стран около 50% взрослого… Для определения наличия ожирения рассчитывают Индекс Массы Тела (ИМТ): ИМТ = вес (кг) / [рост (м)]2Генетические факторы ожирения
Преобладание аэробного обмена производит больше АТФ, что также экономит углеводы и липиды. Экономия углеводов и липидов, способствует накоплению…Психологические факторы в развитии ожирения
Длительный психоэмоциональный стресс приводит к повышению в крови глюкокортикоидов (гормоны адаптации), которые, стимулируя липогенез ТГ в жировой ткани (область шеи, туловища), способствуют развитию ожирению.
Физическая активность
В зависимости от интенсивности нагрузки и возраста суточная потребность в энергии колеблется у женщин от 2000 до 3000 ккал в день, а у мужчин — от… Недостаточная физическая активность способствует накоплению ТГ и ожирению.Несбалансированное питание, переедание
Ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса — избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии.
Количество потребляемой пищи определяется многими факторами, в том числе и химическими регуляторами чувства голода и насыщения. Эти чувства определяются концентрацией в крови глюкозы и гормонов, которые инициируют чувство голода (нейропептид Y) и насыщения (холецистокинин, нейротензин, бомбезин, лептин).
Роль лептина в регуляции массы жировой ткани
Абсолютная лептиновая недостаточность связана с генетическими дефектами лептина. К настоящему времени описаны 5 одиночных мутаций в гене лептина.… Относительная лептиновая недостаточность связана с генетическим дефектом… Лептиновая недостаточность ведет к развитию ожирению. Дефицит лептина в крови служит сигналом недостаточного запаса ТГ…Последствия ожирения
Ожирение — важнейший фактор риска развития инфаркта миокарда, инсульта, СД, артериальной гипертензии и желчнокаменной болезни.
Абдоминальное ожирение более четко связано с заболеваемостью и смертностью, чем нижний тип ожирения или чем степень ожирения. Абдоминальное ожирение создает высокий риск развития дислипидемии, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
Принципы лечения и профилактики ожирения
Медикаментозные средства редко бывают эффективны. Иногда с успехом применяют хирургические вмешательства, однако эти методы чреваты поздними… У грудных детей ожирение желательно выявлять на ранней стадии и вовремя…Кахексия
Причины кахексии: ü голодание или длительное недоедание (алиментарная кахексия); ü поражения пищевода и болезни желудочно-кишечного тракта, протекающие с синдромами нарушенного переваривания и…ПРИЛОЖЕНИЯ
А-a-липопротеидемия (Болезнь Танжи)
Причина болезни Танжи - высокая скорость катаболизма ЛПВП и апо A-I и A-II. У гетерозиготных больных скорость деградации их возрастает в 2 раза, а… Это заболевание обнаружено у лиц, родившихся на острове Тэнжир, расположенном… Диагностические лабораторные показатели:Абеталипопротеидемия
Причиной развития абеталипопротеидемии считается нарушение образования апо В клетками слизистой оболочки кишечника и печени. Характерной… Диагностические лабораторные показатели: 1. Плазма крови прозрачная.B-липопротеинемия
Диагностические лабораторные показатели: 1. Плазма крови прозрачна. 2. Уровень ХС увеличен.Хиломикронемия
Диагностические лабораторные показатели: Сливкообразный слой над супернатантом. Уровень ТГ может превышать 1000 мг/дл (11,3 ммоль/л). … Хиломикронемия является признаком двух редких форм гиперлепидемий, наследуемых… Хиломикроны провоцируют тромбоз и ишемические микронекрозы, которые особенно характерны для поджелудочной железы.…Гипобеталипопротеидемия
Диагностические лабораторные показатели: 1. Плазма крови прозрачная. 2. Содержание ХС ЛПНП не превышает нижнюю границу нормы.Ожирение.
Ожирение - накопление жира в организме, приводящее к увеличению избыточной массы тела на 20% и более от средних нормальных величин ("идеальная" масса тела). Это патологический избыток триглицеридов в организме.