рефераты конспекты курсовые дипломные лекции шпоры

Реферат Курсовая Конспект

Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков.

Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков. - раздел Химия, Рабочая тетрадь по биохимии (Различные Соединения Конкурируют За Места Связывания С Цито...

(Различные соединения конкурируют за места связывания с цитохромом Р450)

Установленные закономерности функционирования микросомальных монооксигеназ получены преимущественно при исследовании печеночной ткани.

Катализируемые цитохромом Р450 реакции обычно можно описать уравнением:

RH +О2 + NADPH + Н+ R-OH + H20 + NADP+

Цитохром Р450 называют также оксигеназой смешанного действия, поскольку он не только гидроксилирует субстрат, но и восстанавливает O2 до Н20. Последовательность реакций биотрансформации липофильного ксенобиотика цитохромом Р450 представлена на схеме 1.

 

 

 

. Общая схема биотрансформации химических веществ микросомальными монооксигеназами печени

Вещество, подвергающееся биотрансформации (АН), на I стадии взаимодействует с окисленной формой цитохрома Р450 (Fe3+) с образованием фермент-субстратного комплекса (AH-Fe3+). На II стадии фермент-субстратный комплекс восстанавливается (AH-Fe2+) электроном, поступающим из НАДФ-Н-зависимой цепи переноса от НАДФ-Н посредством НАДФ-Н-цитохром Р450-редуктазы при возможном участии цитохрома b5. III стадия характеризуется взаимодействием восстановленного фермент-субстратного комплекса с кислородом (АН-Fе2+2) Присоединение кислорода осуществляется с большой скоростью. На IV стадии тройной комплекс фермент-субстрат-кислород (AH-Fe2+O2-) восстанавливается вторым электроном, который, по-видимому, поступает из НАД-Н-специфической цепи переноса, включающей НАДН-цитохром b5 редуктазу, НАДН и, возможно, цитохром b5. V стадия характеризуется внутримолекулярными превращениями восстановленного тройного комплекса — фермент-субстрат-кислород (AH-Fe2+022- AH-Fe3+-022-) и его распадом с освобождением воды и гидроксилированного субстрата. При этом цитохром Р450 переходит в исходную форму, готовую к взаимодействию со следующей молекулой субстрата. Лимитирующей стадией этого процесса является превращение тройного комплекса после его восстановления вторым электроном.

Первый электрон, поступающий из НАДФН-зависимой цепи, участвует в восстановлении Fe3+ (вторая стадия). Второй электрон поступает из НАДН·Н+-зависимой цепи и расходуется на образование активированного комплекса в четвертой стадии процесса гидроксилирования.

5. Сформулируйте, в чем заключается роль глутатиона в метаболизме ксенобиотиков.Ответ Наиболее широка и многообразна активность семейства глутатионтрансфераз, метаболизируюших тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в цитоплазме, но некоторые из них локализованы в мембранах ЭПС и митохондрий. Основная реакция - конъюгация с восстановленным глутатионом – γ-глутамилцистеинил-глицином (G-SH) - протекает в двух вариантах: 1) присоединение к субстрату (алкены и эпоксиды) полной молекулы G-SH, 2) нуклеофильное замещение по электрофильным атомам углерода (галоген- и нитроалканы), азота (тринитроглицерин), серы (тиоцианаты и дисульфиды) или фосфора (метилпаратион).

При дальнейшем метаболизме глутатионовые конъюгаты переходят в меркаптуровые кислоты или меркаптаны. Кроме того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперекиси в спирты и изомеризуют некоторые стероиды и простагландины.

 

6. В чем проявляется взаимосвязь биотрансформации ксенобиотиков и активации свободно-радикальных процессов? Ответ: В зависимости от условий реакции цитохром Р450 может функционировать в микросомах как одно- , двух- и четырёхэлектронная оксидаза, прямо генерируя Оˉ, Н2О2 и Н2О в активном центре фермента. Активные формы кислорода могут образовываться в результате разобщения микросомальных моноокисгеназных реакций. При этом часть активных молекул кислорода не вступают в реакцию с субстратом, а высвобождаются из восстановленных комплексов цитохрома Р450.

Существование в клетке оксидазных и оксигеназных систем, генерирующих активные формы кислорода позволило предположить, что кислородные радикалы играют регулирующую роль в распаде белка. В связи с этим, цитохром Р450-зависимая монооксигеназная система также может быть вовлечена в окислительную инактивацию внутриклеточных ферментов. В тоже время цитохром Р450, генерируя активные формы кислорода в каталитическом цикле, может действовать и как «фермент-самоубийца». Важно отметить, что ранее существующее мнение о неспецифичности окислительной модификации ферментных белков в процессе катализа в настоящее время подвергнуто сомнению. Так в работах А.И. Арчакова с соавт. (1995) показано, что инактивация цитохрома Р450 носит селективный характер. Модифицируется лишь тот фермент, на котором образуются активные формы кислорода. Механизм разрушения цитохрома Р450 перекисью водорода, по-видимому, включает образование гидроксильных радикалов в реакции Фентона, которые могут окислять гем и модифицировать некоторые аминокислоты вблизи каталитического центра, что позволяет эндогенным протеазам узнать модифицированный фермент и подвергнуть его гидролитическому расщеплению. В этом случае распад белка носит не случайный характер, а направлен на удаление каталитически модифицированных молекул. В отличие от неспецифической модификации белка, наблюдаемой в системах, генерирующих активные формы кислорода, окислительная самоинактивация цитохрома Р450 в гидроксилазных реакциях может специфически регулировать распад только работающего фермента. Возможно, что модифицированные ферменты разрушаются как посредством прямой фрагментации под действием кислородных радикалов, так и вследствие протеолиза. В то же время, генерируя активные формы кислорода, цитохром Р450 – монооксигеназная система может участвовать в окислительной инактивации других внутриклеточных ферментов, регулируя тем самым их распад в клетке. Необходимо отметить, что эта реакция очень сходна с реакцией модификации макромолекул в NADРH – оксидазной системе фагоцитов в процессе их микробицидного действия. Причём во всех типах реакций каталитически образующаяся перекись водорода играет ведущую роль.

Таким образом, возможность самоинактивации определённых форм цитохрома Р450 со всеми вытекающими последствиями необходимо учитывать при рассмотрении таких ситуаций, когда в организм человека поступают извне чужеродные соединения, в том числе лекарственные вещества, в повышенных количествах.

 

 

Практические навыки, которыми должен овладеть студент :уметь сформулировать принципиальное различие между митохондриальным и микросомальным окислением.

Темы реферативных сообщений по теме:

Классификация свободнорадикальных форм в организме человека и их роль в жизнедеятельности

Практические навыки, которыми должен овладеть студент – знать механизмы антирадикальной защиты организма


 

 

– Конец работы –

Эта тема принадлежит разделу:

Рабочая тетрадь по биохимии

Челябинская государственная медицинская академия... Министерства здравоохранения Российской федерации... ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России...

Если Вам нужно дополнительный материал на эту тему, или Вы не нашли то, что искали, рекомендуем воспользоваться поиском по нашей базе работ: Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков.

Что будем делать с полученным материалом:

Если этот материал оказался полезным ля Вас, Вы можете сохранить его на свою страничку в социальных сетях:

Все темы данного раздела:

Нингидриновая рекция
Принцип метода: основан на том, при нагревании с -аминокислотами, а также полипептидами нингидрин образует фиолетово-розоватое окрашивание. При нагревании с нингидрином аминоки

Выберите правильный ответ.
Первичная структура белка – это 1 - аминокислотный состав полипептидной цепи 2 - линейная структура полипептидной цепи, образованная ковалентными связями между аминокислотными ост

ПРИЛОЖЕНИЯ
Шапероны Функции шаперонов. Функции, приписываемые шаперонам, весьма широки. 1)Прежде всего это, обеспечение правильного фолдинга новообра

Прионы как антишапероны
Из предыдущего изложения можно представить, что фолдинг— особенно с участием фолдаз и шаперонов — всегда приводит полипептидную цепь к «правильной», наиболее оптимальной в энергетическом и функцион

Специфичность действия ферментов
Специфичность действия ферментов можно наблюдать на примере амилазы слюны, субстратом для которой является крахмал или гликоген. Амилаза расщепляет крахмал через стадию декстринов до редуц

Ход работы
В 4 пробирки отмерить по 4 мл 0,5% раствора крахмала и по 1 мл слюны, разведенной в 10 раз. Пробирку 1 поместить в кипящую баню, 2 пробирку в ледяную баню, пробирку 3 –в термостат при температуре 3

Влияние рН на активность амилазы
Оптимум - рН для различных ферментов имеет различное значение, это зависит от аминокислотного состава ферментов, оpt рН для -амилазы слюны – 6,8-7,0;

Ход работы
1.В три пробирки вносят по 3 мл буферных растворов с рН 2,0; 7,0; 9,0. 2.Во все пробирки прибавляют по 2 мл 0,5% раствора крахмала и по 1 мл разбавленной в 10 раз слюны. Содержимое пробиро

Влияние активаторов и ингибиторов на активность ферментов
Целью работы является установление усиливающего или ингибирующего влияния различных ионов на каталитическую активность ферментов. Так, например, ионы натрия и хлора стимулируют активность амилазы с

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ ЗАНЯТИЯ
Количественное определение содержания витамина С – в твердых продуктах Принцип метода: метод основан на способности витамина С восстанавливать

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ 9
(семинар) ТЕМА: Введение в обмен веществ. Биологическое окисление. Ферменты биологического окисления ЦЕЛИ ЗАНЯТИЯ: - познакомить студентов

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗАНЯТИЕ 10
(семинар) ТЕМА: Митохондриальное окисление Разобщение окислительного фосфорилирования. Цикл трикарбоновых кислот ЦЕЛИ ЗАНЯТИЯ: продолжая изучать биологичес

Семинар
  Темы реферативных сообщений: • Индукторы и ингибиторы мультиферментной системы цитохрома р -450 • Повреждение цитохрома р -450 в каталитическом ци

Синдром Леша-Нихена (ювенильная гиперурикемия)
Врожденное, наследственное заболевание. У маленьких мальчиков развивается тяжелая гиперурикемия. Гуаннин+фосфорибозилпиросфосфат(ФРПФ)─█─►ГМФ+пирофосфат Ги

Подагра
Из этиологических факторов, вызывающих развитие подагры следу­ет, прежде всего, назвать избыточное поступление пуринов в организм. К этиофакторам подагры следует также отнести и избыточное поступле

Вторичная гиперурикемии
Высокий уровень уратов в плазме крови может наблюдаться при вы­раженном обмене нуклеиновых кислот, быстро растущих злокачественных новообразованиях и их лечении. Терапия опухолей методами радиотера

Ситуационные задачи
1. При исследовании крови больного обнаружено 600 мкмоль/л мочевой кислоты. Сколько мочевой кислоты содержится в крови здоровых людей? Могут ли данные анализа свидетельствовать о конкретной патолог

Определение активности АЛТ и АСТ
Образующаяся в результате переаминирования щавелевоуксусная кислота декарбоксилируется при помощи анилинцитрата и превращается в ПВК. Последнюю определяют в виде 2,4 динитрофенилгидразина. Поскольк

Ситуационные задачи
При циррозе печени часто наблюдаются нарушения функций центральной нервной системы: снижение памяти, нарушение ориентировочных и поведенческих реакций. Накопление какого метаболита в нервной

Темы реферативных сообщений
• Фенилкетонурия. Биохимические изменения при данной патологии • Альбинизм. Причины и нарушения обмена веществ при данном заболевании. • Алкаптонурия. Биохимические нарушения, соп

Хотите получать на электронную почту самые свежие новости?
Education Insider Sample
Подпишитесь на Нашу рассылку
Наша политика приватности обеспечивает 100% безопасность и анонимность Ваших E-Mail
Реклама
Соответствующий теме материал
  • Похожее
  • Популярное
  • Облако тегов
  • Здесь
  • Временно
  • Пусто
Теги