Нежелательное действие лекарств

Мироздание объективно, оно не подвластно желаниям и чаяниям человека. Стремление человека избавить себя от страданий, продлить свою жизнь заставляет его искать средства для реализации этой мечты. Еще в средние века появилась легенда о философском камне, который мог превращать неблагородные металлы в золото, был панацеей от всех болезней и даровал вечную жизнь. Философский камень, наверное, был единственным лекарственным средством в истории человечества, которое не обладало нежелательными эффектами.

К сожалению, до настоящего времени попытки отыскать лекарственное средство, которое обладало бы сколько-нибудь заметным фармакологическим эффектом и, при этом, было бы лишено нежелательного действия – не увенчались успехом. Мнение Парацельса (1493-1541 гг) о том, что «… всякое лекарство есть яд, только доза определяет что есть яд и что не является им» до настоящего времени незыблемо и находит все новые и новые подтверждения. Поэтому, естественным является и то, что, разбирая положительные аспекты действия лекарств, мы не должны забывать и об обратной стороне медали.

По определению ВОЗ нежелательными эффектами называют «любые не желаемые или непредвиденные последствия проведения лекарственного лечения». Данное определение весьма обширно и фактически охватывает весь спектр реакций – от незначительных до летальных. Для четкого и ясного описания нежелательных эффектов следует определить их в более узком смысле.

Нежелательные эффекты – любые нежелательные изменения, которые как предполагают, обусловлены приемом данного лекарства, возникают при использовании этого лекарства в обычных терапевтических дозах и требуют для своего устранения специального лечения, снижения дозы лекарства или особого внимания при назначении этого лекарства в последующем. Заметим, что такое определение исключает из рассмотрения как незначимые клинически реакции, так и токсическое действие лекарства.

Единой классификации нежелательных эффектов не существует, наиболее рациональной является попытка разделить нежелательные эффекты по патогенетическому принципу:

[ ТИП А. Предсказуемые или прогнозируемые реакции. Эти реакции представляют собой количественно усиленные эффекты, которые входят в спектр фармакологической активности данного лекарственного средства. Такие реакции встречаются достаточно часто и являются дозозависимыми (т.е. чем выше используемая доза лекарства, тем выше вероятность развития этой реакции). К данному типу относят побочные реакции, вторичные эффекты лекарства.

[ ТИП В. Непредсказуемые или непрогнозируемые реакции. Это атипичные, т.е. качественно измененные реакции на лекарственное средство, которые не входят в спектр фармакологической активности лекарства. Данная группа нежелательных эффектов не может быть спрогнозирована без специальных тестов. Механизм развития реакций данного типа не всегда ясен. К этой группе относят аллергические реакции, идиосинкразию.

[ ТИП С. Реакции, связанные с длительным применением лекарственных средств. В эту группу включают кумуляцию, привыкание (толерантность), лекарственную зависимость.

[ ТИП D. Отдаленные реакции, проявляющиеся через несколько лет или поколений. В данную группу включают тератогенное, канцерогенное и мутагенное действие лекарств.

[ ТИП E. Реакции, возникающие в связи с прекращением приема лекарственных средств. Сюда относят синдромы рикошета и отмены.

Рассмотрим все эти эффекты подробнее.

РЕАКЦИИ ТИПА А.

Побочные эффекты – это фармакологические эффекты лекарства, которые не являются терапевтически ценными при лечении конкретного заболевания. Причина их развития – недостаточная селективность действия лекарственных средств. Различают 3 механизма возникновения побочных эффектов:

· Побочные эффекты являются продолжением терапевтически ценного (значимого) фармакологического эффекта лекарства. Например, терапевтическим эффектом инсулина является снижение уровня глюкозы в крови. Но если пациент, страдающий сахарным диабетом, введет инсулин натощак возможно чрезмерное снижение уровняглюкозы и развитие гипогликемической комы.

· Побочные эффекты имеют тот же механизм, что и терапевтически ценные эффекты, но связаны с воздействием на иные органы или ткани. Например, атропин применяют для лечения брадиаритмий. Он блокирует М-холинорецепторы миокарда и усиливает влияние на него симпатической системы, в результате ЧСС и проведение импульсов в миокарде нормализуется. Одновременно атропин блокирует М-холинорецепторы в слюнной железе и снижает выработку слюны. В итоге развивается сухость во рту, появляется охриплость голоса.

· Побочные эффекты имеют иной механизм реализации, чем терапевтически значимые эффекты. Например, антибиотик имипенем блокирует фермент транспептидазу у бактерий и вызывает их гибель (противомикробное действие). В то же самое время в ЦНС имипенем блокирует ГАМК_А-рецепторы и может вызывать судороги.

Вторичные эффекты – это непрямые последствия основного действия лекарственных веществ. Например, антибиотики, подавляя нормальную микрофлору, могут привести к развитию суперинфекции. Глюкокортикостероиды вызывают повышение внутриглазного давления, которое способствует развитию глаукомы.

Интолерантность (непереносимость, гиперреактивность) – это состояние при котором пациент имеет низкий порог чувствительности к лекарству и даже его минимальные дозы позволяют вызвать значительный эффект, а обычные средние дозы вызывают у таких лиц токсическую реакцию. При построении квантовой кривой «доза-эффект» упоминалось, что большинство людей отвечает на средние дозы лекарства, но имеется небольшая группа лиц, которая занимает левую часть кривой – область низких доз. Эта часть популяции пациентов и является группой с интолерантностью к лекарству. Например, в литературе описан случай, который возник у профессора медицинской школы св. Мартина в Лондоне R.L. Smith после приема 40 мг симпатолитика дебризохина. Обычно такая доза лекарства вызывала у пациентов лишь незначительное кратковременное понижение АД. У R.L. Smith после приема дебризохина развился ортостатический коллапс, который продолжался 4 часа, а сама гипотензия сохранялась 2 суток. Причиной интолерантности в данном случае послужила низкая скорость метаболизма дебризохина.

РЕАКЦИИ ТИПА В

Аллергические реакции (реакции гиперчувствительности). Это группа реакций, связанная с гиперактивацией иммунной системы. Они не зависят от вида лекарственного вещества и величины принятой дозы, протекают стереотипно (т.е. имеют универсальные проявления не зависимо от вызвавшего их лекарственного средства). У чувствительных лиц аллергическую реакцию могут вызвать ничтожные дозы лекарства (запах пенициллина в процедурном кабинете может привести к развитию анафилактического шока у пациента с аллергией к нему), тогда как у лиц без аллергической сенсибилизации введение даже значительных доз лекарства не способно вызвать такую реакцию.

Для проявления аллергической реакции необходима предварительная сенсибилизация организма, поэтому после первого контакта организма с лекарством-аллергеном латентный период может продолжаться по меньшей мере 1-2 недели (за это время иммунные клетки синтезируют антитела). Только вторичный контакт с аллергеном вызовет развитие аллергической реакции.

В роли антигенов, вызывающих аллергию могут выступать лекарства-белки (стрептокиназа, инсулин). Большинство же лекарств является гаптенами (неполными антигенами). Они приобретают антигенные свойства лишь после того, как соединяться с белком (например, белком плазмы крови). Для развития аллергической реакции совсем не обязательно наличие антител к данному лекарству. Химически родственные лекарственные средства могут вызывать перекрестные аллергические реакции.

Выделяют 4 типа аллергических реакций:

] Тип I – аллергические реакции немедленного типа, анафилактические реакции. Связаны с образованием реагиновых антител (IgE), которые фиксируются на поверхности тучных клеток. При повторном воздействии лекарства оно активирует антитела и вызывает выброс из тучных клеток биологически активных веществ – гистамина, серотонина, лейкотриенов и простагландинов. Аллергическая реакция проявляется через несколько минут и продолжается 1-2 часа. Примерами реакций такого типа является анафилактический шок, ангионевротический отек Квинке, крапивница, бронхиальная астма.

] Тип II – цитолитические реакции. Антигенное лекарство образует комплекс с белками на поверхности клеток. К этому комплексу вырабатываются антитела. Антитела связывают комплексы белок-лекарство и активируют систему комплемента, который повреждает мембрану клеток и вызывает их гибель. Примерами реакций этого типа является тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитическая анемия после приема некоторых лекарств.

] Тип III – иммунокомплексные реакции. Лекарство-антиген и антитело образуют циркулирующие иммунные комплексы. Эти крупномолекулярные комплексы могут фиксироваться к стенкам мельчайших капилляров легких, почек, кожи и привлекать к ним фагоциты. Фагоциты, поглощая комплексы вырабатывают ряд ферментов, повреждающих ткань. Примерами реакций такого типа является развитие сыпей, сывороточной болезни (лихорадка, артралгии, лимфаденопатии), васкулитов и нефритов после приема лекарства.

] Тип IV – клеточно-опосредованная реакция замедленного типа. Связана с появлением на Т-лимфоцитах антиген-специфических рецепторов. Такие лимфоциты называются сенсибилизированными. При поступлении антигена (лекарства) Т-лимфоциты выделяют лимфокины, которые привлекают в очаг фагоциты, лимфоциты и запускают воспалительную реакцию. Примерами реакций этого типа являются контактный дерматит и фотосенсибилизация при приеме лекарства.

Идиосинкразия – качественно измененная необычная реакция на лекарственное средство, обусловленная, как правило, генетическими аномалиями. Наиболее ярким примером идиосинкразии является злокачественная гипертермия, которая возникает после применения галота (средство для наркоза) или сукцинилхолина (миорелаксант) у 1 человека из каждых 20.000. Реакция связана с аутосомно-доминантным дефектом строения саркоплазматического ретикулума в мышцах. При введении указанных выше лекарств у пациента происходит массивный выброс ионов кальция из депо в цитоплазму мышечного волокна, развиваются клонические судороги и повышается температура тела (за счет усиления термогенеза).

РЕАКЦИИ ТИПА С

Кумуляция (от лат. cumulatio – увеличение, скопление) – повышение интенсивности ответной реакции организма на повторное введение лекарства. Различают 2 вида кумуляции:

] Материальная кумуляция – связана с накоплением в организме молекул лекарства, если оно вводится со скоростью большей, чем скорость элиминации этого лекарства. Наиболее характерен этот вид кумуляции для высоколипофильных веществ, которые имеют низкую скорость элиминации (сердечные гликозиды, барбитуровые препараты, амиодарон). Материальная кумуляция имеет как свои положительные, так и отрицательные стороны. Лекарственные средства, способные к кумуляции имеют длительное действие, поэтому их можно применять нечасто и это удобно для пациента. Однако, за счет кумуляциилекарства достаточно высок риск развития интоксикации, если уровень лекарства в организме превысит токсический порог.

] Функциональная кумуляция – связана с тем, что фармакологический эффект лекарства сохраняется в организме больший период времени, чем само это лекарство. При повторном введении такого лекарства суммируются не его количества в организме, а эффекты этого лекарства. Функциональная кумуляция характерна для лекарственных средств, которые оказывают необратимое воздействие на субстрат. Например, тиклопидин быстро инактивируется в воротной вене кишечника, но при этом он успевает необратимо изменить мембрану эритроцитов, которые находятся в крови этой вены. При повторных введениях тиклопидина его эффекты суммируются, т.е. все большее и большее число эритроцитов подвергается необратимой модификации и реологические свойства крови улучшаются.

Толерантность (привыкание). Толерантность представляет собой эффект обратный кумуляции. Под толерантностью понимают снижение ответной реакции организма на повторные введения лекарственного средства. Для того, чтобы восстановить реакцию на лекарство его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах. Так, например, обычная доза диазепама для лечения фобий (тревожных неврозов) составляет 5-10 мг/сут, на фоне развития толерантности при длительном приеме она может составлять до 1000 мг/сут. Различают 2 вида толерантности:

[ Истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении лекарства, она не зависит от степени его всасывания в кровоток. В основе истинной толерантности лежат, как правило, фармакодинамические механизмы привыкания:

§ Десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству. Например, b-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию b-адренорецепторов и фосфорилированные рецепторы не способны ответить на b-адреномиметики.

§ Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству. Например, при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ. Если лекарственное средство блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству. Например, при длительном приеме b-адреноблокаторов число b-адренорецепторов на поверхности клеток начинает компенсаторно увеличиваться за счет синтеза новых молекул и требуются все более высокие дозы лекарства, чтобы блокировать новые рецепторы.

§ Включение компенсаторных механизмов регуляции. Например, при первом введении гипотензивного средства нифедипина у пациента может развиться ортостатический коллапс (резкое падение артериального давления). Однако, при последующих введениях барорефлексы адаптируются к способности лекарства расширять сосуды и не допускают падения артериального давления ниже уровня, необходимого для кровоснабжения мозга.

Истинная толерантность может носить не только приобретенный, но и врожденный характер. Так, например, афро-американцы обладают врожденной толерантностью к b-адреноблокаторам и ингибиторам АПФ, а европейцы – к a-адреноблокирующим средствам.

[ Относительная толерантность (псевдотолерантность). Этот вид толерантности развивается только при введении лекарства внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства. Данный вид толерантности искусственно вырабатывали в древние века лица, которые боялись быть отравленными. Наиболее показателен пример Митридата Великого (ок. 132-63 гг до н.э.) царя Понта Эвксийского. Отравив свою мать он достиг вершины власти, но при этом сам стал панически бояться быть отравленным соперниками. В течение многих лет он принимал внутрь в небольших дозах различные яды и наконец, потерял к ним восприимчивость. Когда Понт был завоеван Цезарем Митридат, чтобы избежать позорного пленения пытался покончить с собой и просил вначале сына, а затем жену дать ему яд. Но его организм не воспринимал яд и, наконец, царю пришлось просить раба, чтобы тот заколол его. Данный пример толерантности связан с тем, что яд не абсорбировался в кишечнике Митридата, но если бы ему была введена даже ничтожная доля яда парентерально, он, несомненно бы, погиб.

Тахифилаксия (от греч. tachys – быстрый, phylaxis – бдительность, охрана) – состояние при котором часто введение лекарственного средства вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях лекарства его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем. Например, действие симпатомиметика эфедрина связано с вытеснением норадреналина из окончаний симпатических нервов. Если эфедрин вводят слишком часто, то запас норадреналина в окончаниях не успевает возобновиться и тахифилаксия развивается уже через 3-5 введений эфедрина.

Лекарственная зависимость. «То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души». Эта мысль была высказана A. Huxley в его работе «The Doors of Perception» и до сих пор именно она выражает всю суть существования проблемы лекарственной зависимости.

Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм лекарственного средства и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать лекарство, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии лекарства в организме.

Лекарственная зависимость характеризуется:

º Психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема лекарства. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе лекарство, вызвавшее зависимость. Стремление к приему лекарства может колебаться от простого желания до страстной жажды приема лекарства, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению лекарственного средства. Основой психологической зависимости является вера человека в действие лекарства. Косвенно это подтверждается тем, что в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо (неактивным таблеткам, инъекциям дистиллированной воды).

º Физической зависимостью. Физической зависимостью называют нарушение нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем лекарства для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса получившего название абстинентного синдрома (от лат. abstinentia – воздержание). Абстинентный синдром – комплекс психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия лекарства. Например: морфин устраняет боль, угнетает дыхательный центр, суживает зрачки, вызывает запор; при абстиненции у пациента возникают мучительные боли, частое шумное дыхание, зрачки расширены и развивается упорная диарея.

º Толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.