Определение.

Системная склеродермия (ССД), или системный склероз, - прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов (легкие, сердце, пищеварительный тракт, почки) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно. В основе заболевания лежат поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза, аутоиммунные нарушения и сосудистая патология по типу облитерирующей микроангиопатии.

Соответствует рубрике М34 в МКБ-10.

Эпидемиология. Первичная заболеваемость ССД, по имеющимся статистическим данным, составляет 2,7—12 случаев на 1 млн населения в год. ССД распространена по всему Земному шару. Женщины болеют в среднем в 7 раз чаще, чем мужчины; у детей и у взрослых старше 45 лет преобладание женского пола менее выражено. Заболевание чаше диагностируется в возрасте 30—50 лет, однако его начальные проявления нередко относятся к более раннему периоду

Этиология ССД сложна и недостаточно изучена. Предполагается мультифакториальный генез ССД, обусловленный взаимодействием неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов с генетической предрасположенностью к заболеванию.

Очевидным эндогенным фактором развития ССД является гормональный дисбаланс, о чем свидетельствует выраженный половой диморфизм.

Наряду с определенной ролью инфекции (вирусной и др.), охлаждения, вибрации, травм, стресса и эндокринных сдвигов, в последнее время внимание исследователей обращено на возможное триггерное действие химических агентов (промышленных, бытовых, алиментарных) и отдельных лекарственных средств, проявляющееся в случаях развития индуцированной склеродермии.

Расшифрованы некоторые генетические механизмы предрасположенности к ССД, что ранее аргументировалось наличием семейных случаев ССД и близких заболеваний, увеличением иммунных и других сдвигов у здоровых родственников пробандов. Подтверждено наличие хромосомной нестабильности у больных ССД. Выявлено сочетание определенных антигенов и аллелей системы HLA с ССД: HLA-A9, В8, В35, DR1, DR3, DR5, DR11, DR52 и С4А, варьирующее в разных популяциях, что, по современным данным, может быть связано с хромосомным дефектом теломер.

Среди различных групп вирусов обращено внимание на цитомегаловирусную инфекцию как возможный триггер васкулопатии при ССД и других аутоиммунных болезнях.

Новая теория микрохимеризма о роли фетальных прародительских клеток в генезе ССД рассматривает развитие аутоиммунных болезней с позиций трансплантационной биопсии.

Патогенез. На фоне эндогенной предрасположенности к заболеванию роль триггерного (пускового) экзогенного фактора могут исполнить инфекция (предположительно вирусная), химические воздействия (промышленные, бытовые), вибрация, охлаждение, травма, стресс, иммунологический конфликт: хроническая реакция "трансплантат против хозяина" после пересадки костного мозга, «фетальный микрохимеризм».

Основными патогенетическими механизмами развития заболевания являются:

· патологическое фиброзообразование,

· иммунные нарушения,

· расстройство микроциркуляции.

Нарушения иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействуют на уровне основных клеточных (иммунокомпетентные клетки – фибробласты – эндотелий – клетки крови) и рецепторно-лигандных систем (молекулы адгезии, факторы роста, интерлейкины и др.).

Основой нарушения фиброзообразования является активизация фибробластов кожи и гиперпродукция ими коллагена. На ранних стадиях поражения кожи выявляется ее инфильтрация активированными Т-лимфоцитами. Известны факты связи иммунокомпетентных клеток с фибробластами через лимфокины (ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6), стимулирующие пролиферацию фибробластов и усиленный синтез коллагена I, III типа и гликозаминогликанов. Интенсивная синтетическая активность фибробластов усугубляется замедлением их апоптоза.

Изменения метаболизма соединительной ткани с повышением коллагено- и фиброзообразования определяют по существу нозологическую специфику заболевания. Выявлены фенотипически устойчивая гиперактивность фибробластов, структурные и функциональные аномалии клеточных мембран и рецепции, что позволяет предполагать также системную мембранную патологию.

У больных ССД выявляется широкий спектр разнообразных нарушений клеточного и гуморального звеньев иммунитета, включая признаки Т-клеточной активации и дисрегуляции в системе Тh1- и Th2-клеток, повышение экспрессии отдельных иммунорегуляторных и фиброгенных цитокинов; обнаружение специфических антинуклеарных и антинуклеолярных аутоантител - антицентромерных (АЦА), антитопоизомеразных (АТА) или анти-scl-70-антител, РНК-антител, а также антинейтрофильных цитоплазматических (АНЦА) и антиэндотелиальных антител, а также антител к различным компонентам соединительной ткани, антител к рибонуклеопротеину (РНП), коллагену.

Установлены ассоциации между специфическими для ССД антителами, генетическими маркерами и клиническими вариантами ССД.

Дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов хелперов (Th) и Т-супрессоров (Тs) - снижение Тs, что ведет к ослаблению надзора за аутоиммунными реакциями. Выявлена сенсибилизация лимфоцитов крови человека к антигенам кожи при ССД, установлены клинико-иммунологические корреляции между степенью снижения Тs, лимфоцитов, сенсибилизированных к коже, и стадиями склеродермии.

Важным звеном патогенеза и морфогенеза ССД является нарушение микроциркуляции с активацией и пролиферацией эндотелия и гладкомышечных клеток, редупликацией базальных мембран, утолщением стенки и сужением просвета микрососудов, вазоспазмом, агрегацией форменных элементов, стазом, деформацией и редукцией капиллярной сети (облитерирующая микроангиопатия). Повреждение эндотелия в свою очередь ведет к дальнейшей активации иммунной системы и фибробластов, что наряду с каскадными нарушениями микроциркуляции лежит в основе развития порочного круга патологических реакций и прогрессирования болезни.

Морфологические изменения реализуются в клинической картине ССД генерализованным синдромом Рейно, включая его эквиваленты в легких и почках, распространенными трофическими, ишемическими и некротическими изменениями - от изъязвлений на кончиках пальцев (дигитальных артериитов) до истинной склеродермической почки.

В патогенезе синдрома Рейно также имеют значение симпатическая гиперактивность, дисбаланс между синтезом простациклина, РgЕ1 (расширяют сосуды) и тромбоксана А2 (усиливает агрегацию тромбоцитов и вызывает спазм сосудов), сложное взаимодействие эндотелиальных факторов (NO, эндотелин 1).

Классификация. В отечественной классификации ССД выделено 5 клинических форм:

1) диффузная,

2) лимитированная или СRЕSТ-синдром,

3) перекрестный синдром (ССД с другими аутоиммунными заболеваниями),

4) ювенильная,

5) висцеральная.

Выделяется 3 варианта течения ССД:

· острое, быстропрогрессирующее (преобладает генерализованный фиброз),

· подострое, умеренно прогрессирующее (преобладает иммунное воспаление),

· хроническое, медленно прогрессирующее (преобладает сосудистая патология).

В развитии заболевания выделяют 3 стадии болезни:

I - начальная: синдром Рейно, суставной синдром, плотный отек кожи, редко – висцериты.

II - генерализованная: индурация кожи, контрактуры, поливисцеральная патология (легкие, сердце, пищеварительный тракт, реже почки), сосудисто-трофические нарушения (синдром Рейно, изъязвления).

III - терминальная: далеко зашедшие периферические и висцеральные поражения, часто - недостаточность функции органов.

По клинико-лабораторным показателям выделено 3 степени активности воспалительного процесса: I - минимальная, II - умеренная, III - максимальная. Острому и подострому течению ССД свойственна III степень активности, II степень чаще наблюдается при подостром течении и обострении хронического течения, I степень преимущественно при хроническом течении заболевания или может отражать положительный эффект терапии при подостром течении ССД.

Клиническая картинаССД отличается большой полиморфностью и полисиндромностью, отражая системный характер заболевания и варьируя от маломанифестных, относительно благоприятных форм до генерализованных, быстропрогрессирующих и фатальных. ССД чаще развивается постепенно: появляются вазоспастические нарушения по типу синдрома Рейно, артралгии или тенденция к контрактурам, уплотнение кожи и подлежащих тканей, позднее выявляется патология внутренних органов. Реже болезнь дебютирует с прогрессирующего генерализованного поражения кожи (плотный отек, индукция) и/или висцеральных поражений, которые в дальнейшем могут доминировать в клинической картине ССД.

К общим симптомам при ССД относятся: лихорадка или субфебрилитет, потеря массы тела, лимфаденопатия, утомляемость, слабость. Степень их выраженности свидетельствует об активности процесса при ССД.

Кожный синдром является одним из ведущих синдромов, определяющих принадлежность к форме и варианту течения ССД. Изменения кожи представляют собой 3 последовательные фазы: плотного отека, индурации и атрофии.

Отек и уплотнение кожи связаны с гиперпродукцией коллагена I фибробластами кожи и избыточным отложением гликозаминогликанов и фибронектина во внеклеточном матриксе. В очагах уплотнения атрофируются потовые железы и выпадают волосы.

Кожные изменения начинаются на пальцах кистей рук практически во всех случаях ССД. Если первые очаги появляются на других участках, то следует думать об очаговой склеродермии или эозинофильном фасците.

При лимитированной склеродермии эти изменения локализованы на коже кистей, стоп и лица. Они предопределяют характерный вид больного: маскообразность, амимичность лица, симптом "кисета" за счет стягивания ротового отверстия уплотненной кожей, заострение черт лица, неполное смыкание век. При хроническом течении нередки телеангиэктазии, которые локализуются преимущественно на лице, слизистой губ, иногда языка и твердого неба, на груди, спине, конечностях.

Характерны и изменения кистей: вследствие отека и индурации кожа становится плотной, не собирается в складку; пальцы напоминают "муляжные", формируются сгибательные контрактуры пальцев; из-за расстройств местного кровообращения развиваются изъязвления, возможно развитие гангрены и укорочения пальцев. Эти изменения кожи пальцев определяются как склеродактилия.

Склеродактилия является характерным признаком заболевания, позволяющим наряду с маскообразностью поставить диагноз уже при первом взгляде на больного. Для ранней диагностики необходимо ориентироваться на начальные изменения по типу плотного отека, особенно пальцев кисти, приобретающих «сосискообразный» вид.

На фоне тяжелого нарушения кровообращения пальцев возможно развитие акрального остеолиза. Возможны нарушения пигментации кожи, когда гиперпигментированные участки чередуются с гипопигментированными.

Лимитированный вариант ССД обычно дебютирует синдром Рейно, сопровождается развитием нарушений моторики пищевода (дисфагией).

При этом варианте выявляют кальциноз - отложение гидроксиапатитов в коже, которые локализуются на кистях (особенно в области проксимальных межфаланговых суставов и ногтевых фаланг). Кальциноз мягких тканей преимущественно в области пальцев рук и периартикулярно (синдром Тибьержа-Вейссенбаха) является важным клинико-рентгенологическим признаком заболевания, позволяющим иногда диагностировать ССД на основании данных рентгенографии.

Сочетание кальциноза (С), синдрома Рейно (R), эзофагита (Е), склеродактилии (S) и телеангиэктазии (Т) называют СRЕSТ-синдромом. В дальнейшем у этих больных может развиться легочная гипертензия. Характерным для лимитированной формы ССД является определение антицентромерных (АЦА).

При диффузной ССД отмечается генерализованное поражение кожи, включающее кожу дистальных, проксимальных отделов конечностей, лица, шеи, туловища. При этой форме чаще поражаются внутренние органы и выявляются антитела к топоизомеразе-1 (анти-sсl-70).

При висцеральной ССД преобладает поражение внутренних органов и сосудов, а кожные изменения минимальные или отсутствуют. Это наиболее трудно диагностируемая форма ССД.

У некоторых больных наблюдается одновременное поражение слизистых оболочек (хронический конъюнктивит, атрофический или субатрофический ринит, стоматит, фарингит) и желез. Возможно сочетание ССД с синдромом Шегрена.

Синдром Рейно - пароксизмальное вазоспастическое симметричное расстройство артериального кровоснабжения кистей и/или стоп, иногда ушей, носа, губ, возникающее чаще под воздействием холода или волнения.

Синдром Рейно имеет три последовательные фазы: ишемии, цианоза и гиперемии. В первой фазе развивается констрикция дистальных артериол и метаартериол с полным опорожнением капилляров от эритроцитов (побледнение кожных покровов). Вторая фаза обусловлена стазом крови в венулах, капиллярах, артериовенозных анастомозах (цианоз). Третья фаза проявляется реактивной гиперемией и покраснением кожи. Изменения цвета кожи при синдроме Рейно в зависимости от фазы процесса соответствуют последовательности цветов российского флага (белый, синий, красный). Возможно наличие висцеральных эквивалентов синдрома Рейно в сосудах сердца, легких, почек, мозга и т.д. При прогрессировании синдрома Рейно развиваются сосудисто-трофические изменения и ишемические некрозы (дигитальные, висцеральные), начальная гангрена конечностей.

Суставной синдромтакже может быть одним из первых признаков ССД. Может проявиться полиартралгиями, реже ревматоидоподобным артритом, отличающимся от истинного ревматоидного артрита отсутствием эрозивно-деструктивных изменений в суставах и преобладанием фиброзных изменений. Возможно развитие тендовагинитов, периартритов с развитием контрактур. За счет сосудисто-трофических нарушений и патологических изменений в коллагеновой матрице кости возможно развитие акрального остеолиза, который не характерен для других диффузных заболеваний соединительной ткани и может служить важным дифференциально-диагностическим признаком.

Мышечный синдром - возможно поражение скелетных мышц. При ССД возможны проявления в виде:

1) фиброзного интерстициального миозита или миопатии с разрастанием соединительной ткани и атрофией собственно мышечных волокон;

2) полимиозита с дегенеративно-некротическими изменениями в мышечных волокнах и последующим склерозом.

Поражение пищеварительного тракта при ССД. Наиболее часто выявляется поражение пищевода (до 70%), которое проявляется дисфагией, диффузным расширением пищевода в верхних 2/3 и сужением в нижней 1/3, ослаблением перистальтики и ригидностью стенок, рефлюкс-эзофагитом, развитием пептических язв и стриктур.

Возможно поражение тонкой и толстой кишки, где развиваются стаз содержимого, дилатация, избыточный бактериальный рост, позже присоединяется синдром мальабсорбции. Возможно развитие частичной непроходимости кишечника.

Органы дыхания при ССД. Поражаются у 70% больных ССД в виде фиброзирующего альвеолита, диффузного пневмофиброза с преимущественной локализацией в базальных отделах легких, рестриктивными нарушениями, адгезивного плеврита, легочной гипертензии. Характер пневмофиброза при ССД центростремительный в отличие от идиопатического фиброзирующего альвеолита, для которого характерен центробежный характер пневмофиброза. Компьютерная томография высокого разрешения позволяет дифференцировать воспаление и фиброз в легких. При воспалении выявляется симптом "матового стекла", а при фиброзе описан ретикулярный тип изменений в легких.

Поражение сердца при ССД является основной причиной внезапной смерти больных. В основе кардиальной патологии лежат свойственные заболеванию процессы фиброзирования и поражения мелких сосудов (при интактности основных коронарных артерий). Возможно развитие интерстициального миокардита, кардиофиброза (очаговый, диффузный), ишемии миокарда, нарушений ритма, проводимости, недостаточности кровообращения. Возможно формирование пороков сердца (недостаточность или пролапс митрального клапана). Описаны случаи развития адгезивного перикардита.

Поражение почек при ССД клинически выявляется у 1/3 больных и варьирует от острой склеродермической нефропатии (склеродермический почечный криз, связанный с развитием кортикальных некрозов) до хронической субклинически протекающей нефропатии.

О системном и активном течении заболевания свидетельствует поражение почек по типу очагового или диффузного гломерулонефрита. Следует отметить, что даже минимальные признаки вовлечения почек в патологический процесс значительно отягощают прогноз заболевания.

Острая склеродермическая почка диагностируется клинически на основании внезапного появления злокачественной артериальной гипертензии с тяжелой ретинопатией и бурного развития почечной недостаточности (резкое повышение уровня креатинина). Эта патология обычно верифицируется на аутопсии и фигурирует среди морфологических критериев диагностики.

При ССД возможно развитие "ятрогенного нефрита", так как основой базисной терапии является D-пеницилламин, обладающий нефротоксичностью. Вместе с тем адекватное назначение D-пеницилламина (при остром течении ССД до развития ренальной патологии) может предупредить развитие острой склеродермической почки.

Поражение нервной и эндокринной систем при ССД. Центральная нервная система поражается относительно редко, и ее патология связана с вазоспазмом и органическим поражением сосудов: головные боли, ишемические и геморрагические инсульты. Еще реже наблюдаются энцефалиты, психотические расстройства. Поражение периферической нервной системы чаще проявляется полиневритическим синдромом, реже явлениями радикулоневрита. Описано поражение тройничного нерва (n. trigeminus) при ССД. Другие черепно-мозговые нервы поражаются редко.

Эндокринная патология также связана с сосудистыми фиброзными изменениями желез внутренней секреции.