Образование связей C-N и С-С в результате реакции аминогруппы и метиленовой группы с карбонильной

Образование связей C-N и С-С в результате реакции аминогруппы и метиленовой группы с карбонильной. Синтез Кнорра наиболее общий и широко используемый метод получения пирролов 8 . Он заключается в конденсации -аминокетонов и -амино кетоэфиров с кетонами или кетоэфирами в присутствии уксусной кислоты и реже щелочи.

Реакции обычно протекают с хорошим выходом. -Аминокетоны получают восстановлением цинком в уксусной кислоте из предварительно полученных изонитрозо кетоэфиров или изонитрозо-дикетонов 9,10 . Модификацией этого метода является конденсация предварительно приготовленной соли аминокетона с кетоэфиром в щелочной среде 11 . При этом получаются пирролы, содержащие в положениях 2 и 3 метильные группы, а в положениях 4 и 5 электроноакцепторные заместители.

Кроме указанного восстановителя успешно был применен дитионит натрия 12 . В качестве изонитрозокетонов и изонитрозокетоэфиров могут быть использованы нитрозомалоновый или нитрозоциануксусный эфиры, которые после восстановления в условиях конденсации Кнорра реагируют с -дикетонами 13 . Синтез пирролов по Кнорру удобнее проводить без выделения промежуточного аминокетона 14 . Исследование этой реакции показало, что основным ограничением при использовании этой реакции является склонность -аминокетонов к димеризации 15 . Механизм реакции Кнорра можно представить следующим образом По этому же механизму протекает синтез пирролов по Кнорру в модификации Трейбса, при этом сначала происходит восстановление гидразона -дикетона до гидразина, а затем образование енамина и альдольная конденсация протекающая с хорошими выходами 60 70 16 . Было показано, что при конденсации 3- -диэтиламино этил-пентан-2,4-диона 3 изонитрозоацетоуксусным эфиром 1 В литературном обзоре соединения пронумерованы начиная с 1 . наряду с 2,4диметил3 диэтиламино этил-5карбоэтокси-пирролом 8 образуется 3ацетилпиррол 7 17,18 . Если вместо ацетоуксусного эфира использовать малоновый эфир 2 , то образуется 2,4-диметил-5-карбоэтоксипиррол 9 . Реакция может протекать либо по пути А с участием ацильной группы либо по пути Б, когда ацетильная группа участвует в построении гетероцикла.

В случае циклизации пентандиона 3 с -диэтиламиноэтильной группой с изонитрозоацетоуксусным эфиром реакция осуществляется по механизму А. Конденсация пентандиона 3 с изинитрозодиэтилмалоновым эфиром происходит по пути Б. Ещё одним классом соединений, широко используемых в синтезе пирролов, являются нитроалкены 19 . Так при конденсации -метил нитростирена 10 с метилацетоацетатом 11 образуется промежуточное соединение 12 . При конденсации этого же стирена с этилацетоацетатом 13 образуется другое промежуточное соединение 14 , однако оба этих промежуточных соединения дают пирролы одного строения.

В последние годы, в связи с необходимостью введения в порфириновый макроцикл сложных ароматических систем, таких как фенантрен или фенантролин, нафталин и аценафталин, бензол 7,20,21 , а также ацетали нитроацетальдегида 22 был разработан синтез пирролов, конденсированных по положениям с выше указанными ароматическими системами на основе метода БартонаЗарда, которые показали, что нитроалкены способны при конденсации с изоцианоацетатами в присутствии ненуклеофильного основания давать пиррол-2-карбоксилаты.

Хотя сам нитробензол не реагирует таким образом, другие нитроарены с большим числом двойных связей конденсируются с изоцианоацетатами, давая соответствующие пирролы с хорошим выходом до 50 . Также были предприняты попытки синтеза пирролов, конденсированных с гетероароматическими и гетероциклическими системами, однако нитротиофен, нитрофуран и нитропиридин дали в качестве продуктов смолу, хотя 4-нитро-2,1,3-бензотиадиазол при конденсации с изоцианоацетатом дает в качестве одного из продуктов соответствующий пиррол 21 . 2.1.2. Конденсации, при которых в готовый углеродный скелет вводится атом азота при помощи аммиака или аминов.

Наиболее важной в этой группе реакций является взаимодействие 1,4-дикарбонильных соединений с аммиаком по Паалю-Кнорру 19,23 . Механизм реакции, очевидно, включает нуклеофильное присоединение аммиака к двум карбонильным атомам углерода и последующее отщепление двух молекул воды 24 . Отмечено также, что реакция может протекать с ацетатом аммония c хорошим выходом 70 , причем, чем более электроноакцепторные заместители в 1,4-дикетоне, тем в более жестких условиях протекает реакция 25 . К этой же группе реакций можно отнести получение пирролов по Ганчу из галогенкетонов, -кетоэфиров и аммиака 26 . Согласно предложенному механизму, сначала происходит образование С-С связи и возникает -дикетон, который далее реагирует с амином.

К реакциям этой группы относится также взаимодействие аммиака и аминов с полиокси- и полигалоидными соединениями 27 . 1H-пирролы также образуются в результате термической 1,5-сигматропной перегруппировки 3Н-пирролов, которые образуются по реакции Пааля-Кнорра 28 . Однако представленный выше метод не отличается хорошей селективностью, в результате реакции образуются изомеры, которые дают множество побочных продуктов при дальнейшей обработке.

Низкий выход целевого продукта 20 , а также общее время протекания всех стадий от 90 до 160 часов делают этот метод малоприемлемым для широкого применения.

Метод получения 2,5-диметилпиррола 17 из 2,5-гександиона 15 и гексаметилдисилазана ГМДС в присутствии трифторметансульфокислоты является отличным по выходу-100 , но дорогим из-за использования трифторметансульфокислоты.

Реакция протекает через промежуточное соединение 16 . Попытки получить 2,5-диметилпиррол 17 из 2,5диметилфурана 18 через это соединение закончились неудачно 29 . 2.1.3.