Реакции образования циклов в результате внутримолекулярной конденсации

Реакции образования циклов в результате внутримолекулярной конденсации.

Одним из важных ограничений синтеза пирролов по Кнорру является склонность аминокетонов к автоконденсации.

Поэтому был разработан метод синтеза пирролов из аминоамидов Вейнреба, которые проявляют низкую склонность к автоконденсации и возможность превращения в кетоны, которые затем циклизуются давая соответствующие пирролы.

Ключевой стадией процесса является превращение NметоксиNметиленамино-карбоамидов 27 в карбонильные производные 28 под действием металлорганических соединений.

На этой стадии металлорганическое соединение МеLi, MeMgI селективно атакует амидную группу.

При этом сначала под действием металорганического соединения отщепляется протон, давая сопряженный анион 30 к которому присоединяется металлорганическое соединение, давая интермедиат 31 при гидролизе которого образуется карбонильное соединение 28 , причем здесь же может происходить частичная или полная циклизация до пиррола 29 . Дальнейшая циклизация карбонильного соединения 28 до пиррола 29 происходит в условиях щелочного катализа NaOC2H5 C2H5OH , выходы пирролов составляют 60-70 в зависимости от заместителей 37, 38 . В данном случае из-за природы R1, R2 и Z происходит циклизация по Кнорру, однако если Z ацил, то циклизация может происходить как по Кнорру путь А , так и по Фишеру-Финку путь Б 18 . Ещё одним способом получения пирролов является йодоциклизация алкенилзамещенных -енаминоэфиров и кетонов с последующим дегидрогалогенированием.

Основой для реакции циклизации является имин-енаминное таутомерное равновесие, в котором преобладает енамин.

Было показано, что продукт электрофильной циклизации зависит от относительного положения алкенильной цепи в енаминокетоне, так из -алкенил-аминокетонов образуется дигидропирролы 32 , а из г-алкенил аминокетонов- 2-метиленпирролидины 33 39 . Также было отмечено, что скорость йодоциклизации зависит от заместителя у атома азота, в случае наличия сопряжения скорость увеличивается в 10-20 раз 40 . Дегидрогалогенирование дигидропиррола производят с помощью основания или без него, причем скорость дегидрогалогенирования подчиняется тем же закономерностям, что и скорость йодоциклизации.

Широко используемым может быть метод получения тетразамещенных пирролов из ненасыщенных тиоамидов, включающий образование изотиазолевых солей в качестве интермедиатов в синтезе тиазинов, при удалении из которых серы образуются тетразамещенные пирролы 23 . Из- за сложностей возникающих при попытках получить аминопирролы из незамещенных пирролов, был разработан метод синтеза 3-аминопирролов с хорошими выходами при помощи циклизации ТорпаЦиглера.

Метод основан на N-алкилировании -енаминонитрилов - галогенкетонами с последующей внутримолекулярной конденсацией по ТорпуЦиглеру 41,42 . Основным требованием данной реакции является выбор алкилирующих агентов имеющих активное метиленовое звено, необходимое для протекания последующей внутримолекулярной конденсации, которая протекает спонтанно или в условиях щелочного катализа метилатом натрия. 2.2.