Обсуждение результатов

Обсуждение результатов.

Порфириновые макроциклы сопряженные по -положениям пиррольного кольца с ароматическими и гетероциклическими системами нашли применение в качестве молекулярных зондов, высокоэффективных катализаторов, фотосенсоров в фотодинамической терапии рака и красителей поглощающих в ближнем ИК диапазоне спектра.

Целью данной работы является поиск подходов к синтезу сопряженной системы пиррола с гетероциклическим фрагментом для последующего введения ее в порфириновый цикл. Из литературных источников известно, что существует несколько подходов к синтезу порфиринового макроцикла, наиболее часто используемыми являются методы 2 2 и 3 1. Последний метод был выбран как наиболее подходящий.

Для его реализации необходимо было синтезировать -алкил или -незамещенный трипиран и пиррол, содержащий в -положениях функциональные заместители.

С этой целью был синтезирован трипиран по следующей схеме Алкилирование ацетилацетона проводили по стандартной методике - с применением на первой стадии этилата натрия и последующей обработкой метилиодидом при 400 в течение 1 часа, выход 3-метил-2,4-пентандиона 41 составил 48 . Синтез 2карбоэтокси-3,4,5триметилпиррола 43 проводили из 3-метил-2,4-пентандиона 41 и изонитрозомалонового эфира 42 конденсацией в уксусной кислоте в присутствии цинка и ацетата натрия при нагревании до 900 в течение 1 часа, выход продукта составил 71 . 2ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокси пиррол 44 получали окислением 2карбоэтокси-3,4,5-триметилпиррола 43 тетраацетатом свинца в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 2 часов, выход 2ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокси пиррола 44 составил 82 . Синтез 1,14-дикарбоэтокси-2,3,12,13-тетраметил трипирана 45 проводили конденсацией в метаноле 1 эквивалента пиррола и 2 эквивалентов 2ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокси пиррола 44 в присутствии толуолсульфокислоты при нагревании до 600 в течение 7 часов, выход 1,14-дикарбоэтокси-2,3,12,13-тетраметил трипирана 45 составил 51 . Все синтезированные продукты были охарактеризованы спектральными методами и были определены их физико-химические константы.

Следующим этапом работы была разработка методов получения монопиррольных интермедиатов для получения сопряженной системы, включающей два гетероциклических фрагмента.

Из литературных данных известно, что существует 2 подхода к синтезу сопряженной системы пиррола с гетероциклическим фрагментом 1. К готовому гетероциклическому фрагменту, используя реакцию Бартона-Зарда, присоединяют пиррольный цикл. 2. К готовому пиррольному циклу, имеющему функциональные группы в -положениях наращивают гетероциклический фрагмент.

На основе первого подхода было решено провести конденсацию 2-метил-6-нитробензотиазола 47 и этилового эфира изоциануксусной кислоты 51 в присутствии сильных ненуклеофильных оснований, т.е. в условиях реакции Бартона-Зарда 7,20,21 . Нитрование 2-метилбензотиазола 46 проводили нитрующей смесью при нагревании до 900 в течение 5 часов, выход 2-метил-6-нитробензотиазола 47 составил 20 . Исходным соединением в синтезе этилового эфира изоциануксусной кислоты 51 являлся глицин 48 , который превращали в хлоргидрат глицинэтилового эфира 49 действием тионилхлорида в этаноле при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов.

Выход продукта составил 94 . Полученный хлоргидрат глицинэтилового эфира 49 кипятили в этилортоформиате в присутствии толуолсульфокислоты и триэтиламина в течение 20 часов.

Получили этиловый эфир N-формилглицина 50 с выходом 66 , который после обработки POCl3 в триэтиламине и дал этиловый эфир изоциануксусной кислоты 51 с выходом 76 . Все синтезированные продукты были охарактеризованы спектральными методами и были определены их физико-химические константы 16 . Полученные 2-метил-6-нитробензотиазол 47 и этиловый эфир изоциануксусной кислоты 51 растворяли в абсолютном ТГФ и вводили в конденсацию в присутствии сильных оснований условия проведения реакций и обработка приведены в таблице. Однако реакция протекала плохо, в основном возвращался исходный 2-метил-6-нитробензотиазол 47 и получалось множество продуктов, суммарный вес которых незначителен.

Реакция 2-метил-6-нитробензотиазола и этилового эфира изоциануксусной кислоты.

Отношение 2метил6нитробензотиазола к этиловому эфиру изоциануксусной кислоты. Растворитель, объем на 0,1 г 2-метил-6-нитробензотиазола мл Основание, отношение к 2метил6нитробензотиазолу Условия проведения реакции, обработка. 1 1.1 ТГФ абс 50 мл DBU, 1 1.1 100 часов при комнатной температуре. 1 1.1 ТГФ абс 50 мл DBU, 1 1.1 Кипячение 12 часов. 1 1.1 ТГФ абс 50 мл Et2N 3P NEt, 1 1 24 часа при 200 и 4 часа при 600, разбавляют CHCl3 и промывают водой. 1 1.1 ТГФ абс 50 мл Et2N 3P NEt, 1 2 200 часов при 200, разбавляют CHCl3 и промывают водой. 1 1.1 ТГФ абс 50 мл Et2N 3P NEt, 1 2 200 часов при 500, разбавляют CHCl3 и промывают водой. 1 1.1 ТГФ абс 40 мл NaH, 1 1 72 часа при при 200, разбавляют CHCl3 и промывают водой. 1 1.1 ТГФ абс 40 мл NaH, 1 2 72 часа при при 200, разбавляют CHCl3 и промывают водой. 1 1.1 ТГФ абс 40 мл NaH, 1 2 72 часа при при 500, разбавляют CHCl3 и промывают водой.

Использование данного подхода было признано не эффективным, таким образом, было решено перейти к второму подходу.

Предполагалось присоединить тиазольный или имидазольный фрагмент по -положениям пиррола. С этой целью необходимо было разработать удобные методы синтеза диаминопиррола или -галоген аминопиррола.

Аминогруппы предполагалось получать путем восстановления нитрогрупп, и задача сводилась к получению нитропирролов. Первоначально для нитрования был выбран 2,5-диметилпиррол 56 , который был синтезирован по следующей схеме Алкилирование ацетоуксусного эфира 52 проводили бромацетоном 53 , полученным предварительно с выходом 40 при обработке ацетона бромом в водной уксусной кислоте при 700 в течение 2 часов. Алкилирование ацетоуксусного эфира 52 проводили двумя способами 1 с использованием катализатора межфазного переноса 74 2 по стандартной методике с использованием этилата натрия.

Выход реакции алкилирования по первому методу составил 20 , а по второму - 53 , поэтому для наработки ацетонилацетоуксусного эфира 54 был выбран последний способ. Полученный ацетонилацетоуксусный эфир 54 декарбоксилировали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа 20 водным раствором поташа. Выход 2,5-гександиона 55 составил 65 . Замыкание полученного 2,5-гександиона 55 в пиррольный цикл проводили ацетатом аммония в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Выход 2,5-диметилпиррола 56 составил 57 . Нитрование 2,5-диметилпиррола 56 проводили при -550 смесью 92 HNO3 и уксусного ангидрида, однако, даже в таких мягких условиях произошло раскрытие цикла, и в качестве продукта был выделен 2,5-гександион 55 . Все синтезированные продукты были охарактеризованы спектральными методами и были определены их физико-химические константы. Так как известно, что введение акцепторных заместителей приводит к стабилизации пиррольного цикла, поэтому было решено вводить нитрогруппы в пиррол, содержащий акцепторные группы.

С этой целью в качестве соединения для введения нитрогрупп был выбран 2,5-диформилпиррол 61 . Существующие методики получения 2,5-диформилпирролов 75-82 отличаются многостадийностью, малой доступностью исходных реагентов и умеренными выходами.

Поэтому необходимо было разработать простой и эффективный метод получения этого соединения.

В качестве исходного соединения был выбран пиррол. Введение первой формильной группы не представляет труда и описано в литературе 83 . Формилирование пиррола 57 проводили по стандартной методике комплексом Вильсмеера при 350 в течение 0,5 часа, гидролиз проводили при кипячении в водном растворе ацетата натрия в течение 0,5 часа, выход 2-формилпиррола 58 составил 64 . Прямое формилирование 2-формилпиррола 58 приводит главным образом к 2,4-диформилпирролу и к 0,3 2,5-диформилпиррола 61 75 . Для введения альдегидной группы в 5-положение необходимо было ввести группу с одной стороны направляющую в это положение, а с другой стороны легко снимаемую в результате обработки.

В качестве такой группы была выбрана дикарбоэтоксивинильная группа. 2- Пиррол-2-илметилен малоноат 59 получали при кипячении в бензоле 2-формилпиррола 58 и диэтилмалонового эфира в присутствии пиперидина и уксусной кислоты в течение 1 часа. Продукт без дополнительной очистки был направлен на следующую стадию.

Формилирование 2- пиррол-2-илметилен малоноата 59 проводили комплексом Вильсмеера при 400. В зависимости от условий проведения гидролиза полученной соли возможно выделить продукт формилирования без снятия защитной группы. Так при проведении гидролиза насыщенным раствором ацетата натрия при комнатной температуре образуется 2 5формилпиррол-2-ил метилен малоноат 60 с выходом 55 , который был полностью охарактеризован спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики Rf 0,7 Хл МеОН 9 1 ТПЛ 98-1000 ПМР м.д. 1.31-тр. 3H CH2CH3, J 7.26 Гц 1.37-тр. 3H CH2CH3, J 7.26 Гц 4.30-кв. 2H CH2, J 7.26 Гц 4.38-кв. 2H CH2, J 7.26 Гц 6.68-д.д. 1H CH, J 2.14 Гц 6.94-д.д. 1H CH, J 2.14 Гц 7.57-c. -CH C 9.65с. CHO 11.53уш.c. 1H NH 13СЯМР м.д. 13.88 OCH2CH3 13.99 OCH2CH3 61.60 ОCH2 62.11 ОCH2 119.53 С- 120.49 С4 121.92 С-3 131.85 C-5 134.09 -C 135.63 C-2 163.30 С О 166.66 С О 179.78 CHO . ИК вазелиновое масло cм1 3300, 1730, 1700, 1670, 1620, 1550. Масс-спектр m z 265 71 , 173 100 , 145 46 , 119 30 , 91 28 , 65 30 , 39 15 . При гидролизе с применением 3М NaOH и кипячении в течение 1 часа образуется 2,5-диформилпиррол 61 с выходом 53 , который был охарактеризован спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики Rf 0,3 Хл МеОН 9 1 ТПЛ 112-1140 ПМР м.д. 7.02-д. 2H CH, J 2 Гц 9.77с. 2H CHO 10.38уш.c. 1H NH ИК вазелиновое масло cм1 3140, 1720, 1700. Масс-спектр m z 123 65 , 94 18 , 66 60 , 39 100 . Полученный 2,5-диформилпиррол 61 предполагалось пронитровать в -положение.

В качестве нитрующего агента использовали смесь 98 HNO3 и уксусного ангидрида.

По литературным данным известно, что пиррольный цикл, содержащий акцепторные группы должен быть устойчив в указанных условиях.

Действительно разрушения цикла не происходило, однако одна из альдегидных групп окислилась, о чем свидетельствует спектр ПМР выделенного продукта 62 ПМР CDCl3-CD3OD м.д. 6.15-д. 1H CH, J 4 Гц 6.68-д. 1H CH, J 4 Гц 7.94с. 1H CHO . Поэтому было решено проводить реакцию нитрования 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 . Данный пиррол был получен конденсацией ацетонилацетоуксусного эфира 54 ацетатом аммония в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 20 минут с выходом 76 , характеристики полученного продукта совпали с литературными данными 84 . На этот раз прямое нитрование решили не использовать, так как велика вероятность раскрытия цикла и нитрогруппу решили вводить реакцией замещения галогена в -положении на нитрогруппу при помощи нитрита серебра.

Реакцию проводили двумя способами 1 одностадийный метод с использованием нитрита серебра и йода в ацетонитриле 2 двух стадийный метод, включающий первоначальное введение галогена, который затем замещается на нитрогруппу.

По первому способу введение нитрогруппы проводили обработкой 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 в ацетонитриле смесью нитрита серебра и йода в соотношении 2 1 при комнатной температуре в инертной атмосфере в течение 48 часов, выход 2,5-диметил-3-карбоэтокси-4-нитропиррола 65 составил 18 , соединение было полностью охарактеризовано спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики Rf 0.5 ПЭ ЭА 1 1 Тпл 110-1120 ПМР CDCl3 м.д. 1.35 м.д тр. 3Н, СН2СН3, J 7.1Гц 2.35 м.д с. 3Н, СН3 2.48 м.д с. 3Н, СН3 4.32 м.д кв. 2Н, СН2-СН3, J 7.1Гц 8.91 м.д уш.с. 1Н, NH . ИК вазелиновое масло см-1 3300, 1720, 1680, 1600. Масс-спектр m z 212 19 , 166 40 , 122 43 , 92 45 , 66 28 , 54 19 , 42 100 . По второму способу сначала необходимо было получить -галогензамещенный пиррол.

Иодирование 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 проводили в водно-метанольной смеси йодом в присутствии KI и поташа при 650 в течение 1,5 часов, выход 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррола 64 составил 80 , соединение было полностью охарактеризовано спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики Rf 0,7 Г ЭА 1 1 ТПЛ 116-1200 ПМР CDCl3 м.д. 1.34-тр. 3H -CH2CH3 J 7.24 Гц 2.22-с. 3H CH3 2.47-c. 3H CH3 4.26-кв. 2H CH2 J 7.24 ГцРРHHsss 8.18уш.c. 1H NH . 13СЯМР CDCl3 м.д. 13.89 2-CH3 14.19 3-CH3 14.30 OCH2CH3 59.58 C-I 63.03 CH2- 129.48 C-5 129.55 C-4 135.58 C-2 164.62 C O . ИК вазелиновое масло см1 3256, 1675, 1217, 1099, 1029, 773. Масс спектр m z 293 40 , 279 20 , 264 42 , 248 28 , 219 8 , 127 12 ,122 25 , 93 30 , 67 35 , 51 55 , 42 100 . Реакцию замещения йода на нитрогруппу проводили при кипячении 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррола 64 с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 2 часов, выход 2,5-диметил-3-карбоэтокси-4-нитропиррола 65 составил 47 . Таким образом, второй метод оказался более предпочтительным, так как суммарный выход по этому способу составляет 37 , а по первому методу - 18 . Также предполагалось омылить и декарбоксилировать полученный 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррол 64 для дальнейшего введения нитрогруппы, однако омыление в различных условиях приводило лишь к отщеплению йода условия проведения реакций и обработка приведены в таблице. Омыление 2,5-диметил-3-иод-4-карбоэтоксипиррола.

Омыляющий реагент. V, мл Растворитель V на 0,5 г пиррола, мл Условия реакции, обработка.

Время реакции.

Продукт реакции омыления.

H3PO4 2 мл 1200 30 мин. Выделяется I2, пиррол осмоляется. 20 раствор NaOH 2.16 мл MeOH 4 мл Кипячение, подкисляют конц. HCl 5,5 ч 20 раствор NaOH 2.16 мл MeOH 4 мл Кипячение, подкисляют H3PO4 H2O 1 5 4 ч H2SO4 конц. 1.5 мл 400, промывают водой 30 мин 30 раствор NaOH 2.16 мл MeOH 5 мл Кипячение, подкисляют конц. HCl 2 ч H2SO4 конц. 1.5 мл 200, промывают водой 2 ч Для синтеза нитро-галогензамещенного пиррола было решено использовать метод, описанный выше, поэтому необходимо было синтезировать дийодпиррол.

Указанное соединение получали в две стадии первоначально проводили омыление 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 кипячением с 30 NaOH в метаноле в течение 9 часов, выход 2,5-диметил-3-карбоксипиррола 66 составил 65 иодирование проводили в водно-метанольной смеси йодом в присутствии KI и поташа при 650 в течение 1,5 часов, выход 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола 67 составил 45 . Соединение было охарактеризовано спектральными методами и физико-химическими методами и имеет следующие характеристики Rf 0,8 Г ЭА 1 3 ТПЛ 116-1200 разл. ПМР м.д. 2.28-с. 6H CH3 8.01уш.c. 1H NH Масс спектр m z 347 100 . Реакцию замещения йода на нитрогруппу проводили по отработанной методике - при обработке 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола 67 с нитритом серебра в ацетонитриле в течение 24 часов при комнатной температуре.

В результате хроматографирования на колонке с силикагелем, было выделено 3 продукта А, Б, В , которые были проанализированы с помощью Н1ЯМР спектроскопии. ПМР CD3OD м.д. А 2.21-с. 1Н 2.54-c. 1H . Б - 1.45-c. 4H 1.47-c. 18H 2.18-c. 6H 2.41-c. 4H 3.35-c. 4H . B -1.43-c. 9H 1.46-д. 2H 1.62-c. 1H 1.87c. 1H 1.98-д. 2H 2.42-c. 3H 3.34-c. 3H 6.51-c. 3H . Основным является продукт А в ПМР-спектре которого наблюдалось 2 синглета одинаковой интенсивности в области 2.21 и 2.54 м.д что позволило предположить о наличие двух неэквивалентных метильных группы в пиррольном кольце.

Полученное соединение было проанализировано с помощью масс-спектрометрии MALDI Масс спектр m z 404 100 388 70 246 42 . Полученные значения для молекулярных ионов оказались неожиданно высокими, что позволило предположить о наличии сложных структур, включающих в себя Ag, что в последующем было подтверждено качественной реакцией на ионы серебра. Однако для установления структуры полученных комплексных соединений требуются дополнительные исследования. 4. Охрана труда Введение Работа на химических производствах связана с использованием агрессивных жидкостей и газов, высоких температур и других опасных и вредных факторов, влияющих на организм человека, поэтому необходимо уделять большое внимание вопросам охраны труда и защиты окружающей среды.

Под охраной труда понимают систему мероприятий, обеспечивающих безопасность, сохранение здоровья и работоспособность человека в процессе труда.

Охрана труда является неотъемлемой частью производственной деятельности и должна обеспечиваться на всех стадиях технологического процесса.

Особенно важно учесть все вредные факторы при работе химика-технолога, труд которого неизбежно связан с токсическими и пожароопасными веществами. В ходе разработки методов синтеза и анализа новых препаратов, создания новых технологий должны быть тщательно продуманы все меры предосторожности, позволяющие исключить воздействие на человека опасных и вредных производственных факторов, обеспечить снижение травматизма и профессиональных заболеваний, обеспечить охрану окружающей среды.

Проведение любой научно-исследовательской работы в химической лаборатории неразрывно связано с приобретением необходимых навыков безопасной работы, изучением и последовательным соблюдением норм и правил техники безопасности, заботой об улучшении и оздоровлении условий труда, что очень актуально в настоящее время. Рассматриваемая магистерская диссертация, посвященная синтезу пиррольных интермедиатов для высоко сопряженных порфиринов, выполнена на кафедре ХТТОС МГАТХТ им. М.В.Ломоносова.

Ниже анализируются токсичные и пожароопасные свойства веществ, использованных в работе, а также условия, при которых проводился эксперимент и необходимые меры по охране труда. Токсические и пожароопасные свойства веществ.

Под токсичностью химических веществ подразумевают их способность вызывать нарушения нормальной жизнедеятельности, приводить к патологическим изменениям в организме или вызывать гибель живого организма. Для характеристики вредности вещества применяется система ПДК в воздухе рабочей зоны. Пожароопасность определяется тем, что в работе используются легковоспламеняющиеся и горючие жидкости. В настоящей работе использовались пожароопасные и токсичные вещества. Все работы с ними проводились в вытяжном шкафу при полном отсутствии огня. Токсикологические характеристики, величины ПДК и пожароопасные свойства веществ, используемых в работе, приведены в таблицах 1,2. Таблица 1. Токсические свойства веществ 85,86 . Наименование вещества Характер воздействия на организм Меры и средства первой помощи ПДК, мг м3 Класс опасности 1 2 3 4 5 Азотная кислота Вызывает ожоги кожи, при вдыхании паров - удушье и кашель, при попадании внутрь - раздражение слизистых оболочек.

При ожогах кожи - промыть большим количеством воды. 5 III Ацетон Поражает нервную систему, наркотическое воздействие, оказывает влияние на функции почек.

При инголяционном отравлении - промывание глаз водой, ингаляция кислородом при перорильном - промывание желудка. 200 IV Ацетонитрил Головная боль, апатия, тошнота. Вдыхание амилнитрита. 10 Ш Бензол Толуол Действует на нервную систему, наркотик, снижает артериальное давление, нарушает дыхание, вызывает судороги, кровотечения в полости рта, влияет на состав крови, раздражает кожу. Искуственное дыхание, при попадании в органы пищеварения вызвать рвоту и дать слабительное. 20 II 1 2 3 4 5 Гексан Гептан Слабое воздействие на кожу, может вызвать временное опьянение.

Свежий воздух. 250 350 IV IV Диметилсульфоксид Малотоксичен. При попадании на кожу промыть водой. 20 IV Диэтиловый эфир Наркотическое воздействие, слезотечение, возможно развитие токсического отека легких. Свежий воздух. При попадании внутрь - промывание желудка, рвота. 300 IV Изопропиловый спирт Наркотик, влияет на зрение и центральную нервную систему.

Свежий воздух, горячее молоко с содой. 100 III Метанол Сильный нервный яд. При попадании внутрь вызывает потерю зрения, паралич дыхательных центров. Промывание желудка водой, этанолом, высокое положение головы, лед на голову. Вдыхание кислорода с 5 углекислоты, искуственное дыхание. 5 III Натрия гидроксид Калия гидроксид Ожоги кожи и слизистых оболочек. Промыть струей воды, обработать борной кислотой. 0,5 0,5 II II Пиперидин В больших дозах угнетает вызывает отчетливую сосудистую реакцию с нарушением кровяного давления.

При остром раздражении слизистых оболочек глаз промыть 2 раствором соды или борной кислоты. В глаза закапать 0,5 раствор дикаина. 0,2 II 1 2 3 4 5 SiO2 Общетоксическое действие, нарушение дыхательной функции легких силикоз, раздражение легочной ткани острыми твердыми гранями частиц пыли. Устранение пылеобразования, использование индивидуальных защитных средств очки, респиратор . 1 II Соляная кислота Вызывает ожоги кожи, при вдыхании паров - удушье и кашель, при попадании внутрь - раздражение слизистых оболочек.

При ожогах кожи - промыть большим количеством воды, затем 5 раствором бикарбоната натрия свежий воздух. 5 III Уксусная кислота Сильное раздражающее действие, хроническое воздействие паров вызывает острые, а затем хронические риниты, фарингиты, ларингиты, коньюктивиты и бронхиты. Свежий воздух промыть 2 раствором соды нос, глотку, рот, дать теплого молока с содой. При ожоге глаз - длительное промывание водой. 5 III Уксусный ангидрид Сильное раздражающее действие.

Промыть струей воды. 20 IV Хлорид -кальция При работе вызывает трещины на коже рук. Промывание водой кожи рук. 2,5 III 1 2 3 4 5 Хлористый метилен Поражает центральную нервную и кроветворную системы, вызывает патологические изменения печени и почек. Искуственное дыхание, внутривенно - лобелин, бемегрид при попадании внутрь - вызвать рвоту, дать слабительное, промывание желудка вазелиновым маслом, инголяция кислородом. 20 IV Хлористый тионил Вызывает раздражение слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, легких, кожных покровов.

Свежий воздух, промывание водой, покой. 0,5 II Хлороформ Наркотический эффект, токсилогическое действие на обмен веществ, внутренние органы, особенно на печень. Свежий воздух, искусственное дыхание, покой. 200 IV Четырех-хлористый углерод Наркотик, повреждение печени, почек, легких, потеря сознания, головная боль, головокружение, невриты зрительного нерва.

Покой, введение глюкозы, исскуственное дыхание, высококалорийная диета 20 II Этанол Действует на центральную нервную и сосудистую системы, печень наркотик, вызывает тахикардию. Промывание желудка, искусственное дыхание 1000 IV Таблица 2. Пожароопасные свойства веществ 86,87 . Наименование веществ Плотность пара по воздуху Температура, 0С Пределы воспламенения Вспышки Воспламенения Самовоспламенения Температурные,0С Концентрационные нижний верхний нижний верхний 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ацетон 2,0 -18 -5 465 -20 6 2,9 13 Ацетонитрил 1,41 6 450 3 4,1 Ацетоуксусный эфир 55-72 80 340 40 65 Бензол 2,77 -11 634 -14 13 1,4 7,1 Гексан 3 -20 -20 -26 4 1,2 7,5 Гептан 3,5 -4 -3 202 1,1 6,7 ДМСО 1,001 87 97 215 2,8 Диэтиловый. эфир 2,6 -41 25 164 -45 13 1,7 49 Изопропиловый спирт 2,1 -14 400 2 12 8 37 Метанол 1.1 8 13 464 7 39 6 34,7 Пиперидин 2,9 16 1,39 Толуол 3,2 4 536 0 30 1,3 6,7 Хлористый тионил 4,1 555 Уксусная кислота 2,1 38 35 76 3,3 22 Уксусный ангидрид 3,5 40 360 37 75 1,21 9,9 Хлористый метил 3 14 580 12 22 Четыреххлористый углерод 5,3 Пары CCl4 оказывают ингибирующее действие на горение многих органических веществ.

Минимальная гасительная концентрация-10,5 , т.к. может содержать фосген не применяется в качестве огнегасительного средства.

Этанол 1,59 16 18 404 11 41 3,6 17,7 Таблица 3. Обобщенный анализ потенциальных опасностей. Наименование технологичес-кой операции ТО Оборудование на котором осуществля-лась ТО Реактивы, использовав-шиеся при проведении ТО Условия проведения ТО Выявление опасности и вредности Перегонка растворителя Электричес-кая плитка, стеклянная посуда, термометр Органические растворители Зануление электрической плитки Поражение электричес-ким током, термический ожог Проведение реакций Электронагреватель, маг-нитная и механическая мешалки, силиконовая баня Органические растворители и вещества, кислоты, щелочи В вытяж-ном шкафу, ис-пользова-ние термо-реле Поражение электричес-ким током, термический или химичес- кий ожог, травмы при работе со стеклом Фильтрование Водоструйный насос, стеклянная посуда Органические растворители, вещества Вакуум Травма стеклом Хроматография Колонка с сорбентом Органические растворители, вещества Отравление парами растворителей Экстракция Стеклянная посуда Органические растворители, вода, кислоты Работа в вытяжном шкафу Химические ожоги, травмы стеклом Обоснование мер предосторожности при проведении потенциально опасных операций. 1. При взвешивании аналитических эталонов рекомендуется обеспечить эффективную вентиляцию носить перчатки и лабораторный халат принимать меры для предотвращения вдыхания взвешенных частиц и контакта со ртом в случае загрязнения следует немедленно промыть кожу, одежду или загрязненную поверхность водой. 2. При работе с ЛВЖ необходимо соблюдать следующие меры предосторожности не допускать попадания горючих газов в атмосферу при проведении процессов, связанных с нагреванием, пользоваться эффективными водяными холодильниками работу проводить в круглодонных колбах из тугоплавкого стекла диэтиловый эфир способен при хранении образовывать взрывоопасные перекиси.

С целью удаления перекисных соединений проводить очистку растворителя пирогаллолом во избежание разлива ЛВЖ и возгорания, большие количества растворителей переливать без плесканий, пользуясь специальной воронкой. 3. При работе с кислотами и щелочами следует пользоваться резиновыми перчатками и защитными очками, так как эти вещества могут вызвать ожоги кожи. При попадании растворов кислот и щелочей на кожу пораженное место нужно промыть струей холодной воды и обработать раствором соды при попадании кислоты или борной кислоты при попадании щелочи . 4. Работа с вакуумом требует соблюдения следующих мер предосторожности не использовать в установках плоскодонные колбы и склянки, кроме специально предназначенных для работы при пониженном давлении использовать для работы приборы, изготовленные из специального молибденового стекла проверять используемую стеклянную посуду на наличие видимых дефектов трещин, пузырей и др 5. В работе использовались различные электроприборы нагреватели, магнитные мешалки, весы, роторный испаритель.

Основными мерами предотвращения поражений электрическим током в лаборатории являются защита от прикосновения к находящимся под напряжением частям электрооборудования и применение защитного заземления.

Электробезопасность.

Лаборатория кафедры ХТТОС МГАТХТ им. М.В.Ломоносова по классификации помещений по степени опасности поражения электрическим током относится к помещениям без повышенной опасности, так как помещение сухое с влажностью не более 60 , с нормальной температурой не выше 25о С, с изолированными полами линолеум 88,89 . При использовании в лабораторной работе электроустановок запрещалось вскрывать электроплитки проводить включение электроприборов вблизи ЛВЖ применять для подключения электропотребителей проводники с поврежденной изоляцией оставлять включенные приборы без присмотра.

При работе в лаборатории использовались следующее электрооборудование электронагреватели, магнитные и механические мешалки, роторный испаритель, прибор для определения температуры плавления. При их применении контролировались наличие защитного зануления, наличие заземления, исправность оборудования, соответствие напряжения в сети напряжению для данного прибора.

Оборудование в лаборатории было снабжено защитным занулением, при этом части электроустановок присоединялись к многократно заземленному нулевому проводу, а для снятия статического электричества-заземлением.

Была предусмотрена система тройных тумблеров для включения оборудования в электрическую сеть. Для обеспечения электробезопасности не применялись плитки с открытой спиралью, которые могли бы привести к аварийной ситуации.

Санитарно-гигиенические условия.

Помещение, в котором выполнялась экспериментальная часть магистерской диссертации, характеризовалось малым тепловыделением, работа классифицировалась как легкая 89 . Работа с токсическими и взрывопожароопасными веществами проводилась под тягой, лаборатория была оснащена двумя вытяжными шкафами.

Скорость воздуха под тягой в соответствии с паспортными данными составляла не менее 0,7 м сек что обеспечивает унос вредных паров с поверхности жидкости. Нормальные санитарно-гигиенические условия в лаборатории обеспечивались нормальной работой приточно-вытяжной вентиляции с кратностью обмена воздуха 2,5. В лаборатории имелась аптечка медицинская с комплектом средств для оказания первой помощи. Проводимая в лаборатории работа не требует высокой точности, коэффициент естественной освещенности не менее 1 на самом удаленном от окна рабочем месте.

Естественное освещение в лаборатории - боковое. Коэффициент естественной освещенности по СНиП II-4-79 - 1,5. Естественное освещение дополняется искусственным, которое обеспечивается на местах люминесцентными лампами. Освещенность на рабочем месте составляет не менее 100 лк. Во время выполнения экспериментальной работы образовывались отходы, которые можно разделить на органические и неорганические, жидкие и газообразные.

Перед сливом неорганические отходы нейтрализовывали, многократно разбавляли водой и сливали в канализацию. Органические жидкие отходы по возможности регенирировали, перегоняя их, и использовали повторно. Если это было неосуществимо, то отходы собирали в специальные емкости, которые затем уничтожали в общеинститутских масштабах. Условия труда в лаборатории соответствовали санитарным нормам 86,90 . Пожарная опасность в лаборатории и средства пожаротушения.

Необходимые для повседневной работы ЛВЖ и ГЖ суточная норма не более 1 л хранились в плотно закрывающихся металлических ящиках, выложенных изнутри асбестом. Концентрированные кислоты и щелочи-в вытяжных шкафах на специальных полках. Реактивы, нестойкие при комнатной температуре, хранились в холодильнике. Хранение в лаборатории разных групп реактивов требует обязательного соблюдения порядка их совместного хранения.

В соответствии с ОНТП 24-86 лаборатория относится к категории В , так как работа проводится с большим количеством жидкостей, имеющих температуру вспышки ниже 28 оС, которые не могут, однако, образовывать взрывоопасные концентрации во всем объеме лаборатории 88 . По взрывоопасности в соответствии с ПУЭ лаборатория относится к классу В-1б, так как имеющиеся в помещении горючие газы и легковоспламеняющиеся жидкости используются в небольших количествах, без применения открытого пламени, и работа с ними проводится в вытяжных шкафах 91 . Группа взрывоопасной смеси паров жидкостей, используемых в работе, по ПИВРЭ соответствует Т1 температура самовоспламенения горючих веществ более 450 оС. Из средств пожаротушения в лаборатории имеются углекислотный огнетушитель, песок, асбестовое одеяло.

Из средств индивидуальной защиты в лаборатории есть защитные очки и экраны, резиновые перчатки и фартук, противогаз марки ГП-5, аптечка. 5. Экспериментальная часть. Для идентификации синтезируемых соединений и контроля протекания реакций использовали ТСХ на пластинах Silufol UV 254 в различных системах растворителей. Проявляли в парах йода или нагреванием до 120-1400 в течение 2-3 минут или под УФ-лампой.

Спектры H1- и C13-ЯМР растворов анализируемых веществ снимали на спектрометрах Bruker 200SY Германия с рабочей частотой 200Мгц и 50 Мгц соответственно, и Bruker DPX300 Германия с рабочей частотой 300Мгц и 75 Мгц соответственно.

ИК-спектры в вазелиновом масле и тонком слое вещества снимали на спектрофотометре Shimadzu IR435 Япония. Масс-спектры снимали на масс-спектрометрах Finnigan MAT INCOS 50 , метод- электронный удар 70 эВ и Kratos PC-Kompact MALDI 4 , метод- испарение лазером. Температуру плавления определяли с помощью прибора для определения температуры плавления Boetius Германия. Колоночную хроматографию проводили на силикагеле фирмы Merck Silica gel 60, использовали растворители с характеристиками ХЧ, ОСЧ или Dried. 3-Метил-2,4-пентандион 41 . В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную термометром, обратным холодильником, мешалкой и воронкой для сыпучих веществ, вносят 108 мл абсолютного этанола и добавляют порциями 8,5 г 0,37 моль Na до растворения.

Воронку для сыпучих веществ заменяют на капельную воронку. Образовавшийся этилат натрия нагревают до 450 и добавляют по каплям при той же температуре 38 мл 0,37 моль 2,4пентандиона. Полученный раствор охлаждают до 35400 и прибавляют по каплям 23 мл 0,37 моль CH3I, таким образом, чтобы температура реакционной массы не превышала 400. Реакционную массу перемешивают в течение 1 часа при 350, затем спирт отгоняют, выпавший осадок NaI растворяют минимальным количеством воды, слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную вытяжку сушат MgSO4. Эфир отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме.

Получают 20,3 г 48 3метил2,4пентандиона 41 . nD22 1.4440 Ткип 67-680 20-23 мм. Лит. nD20 1.4420 Ткип 172-1740 92 . 2-Карбоэтокси-3,4,5-триметилпиррол 43 .1 Изонитрозомалоновый эфир 42 . К раствору 25 мл 0,16 моль диэтилмалонового эфира в 25 мл уксусной кислоты ксусной кислоты и охлаждении на водяной бане по каплям прибавляют раствор 30 г 0,45 моль NaNO2 в 40 мл воды при комнатной температуре.

Реакционную смесь перемешивают 2 часа при той же температуре. Изонитрозомалоновый эфир 42 отделяют от водного слоя в делительной воронке и без очистки направляют на следующую стадию. 2 2-карбоэтокси-3,4,5-триметилпиррол 43 . В четырехгорлую колбу на 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и воронкой для сыпучих веществ, помещают раствор 12,8 мл 0,11 моль 3метил2,4пентандиона 41 в 56 мл уксусной кислоты, одновременно высыпают смесь 24 г 0,36 моль Zn пыли и 13,5 г 0,17 моль CH3COONa и нагревают до 900. Воронку для сыпучих веществ заменяют на капельную воронку.

В течение 1 часа при постоянном перемешивании и температуре 90-1000 добавляют по каплям раствор 35 мл полученного на предыдущей стадии продукта 42 , в 36 мл смеси CH3COOH H2O 2 1 . Реакционную массу выдерживают 1 час при 900 и выливают в 0,5 л ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают на фильтре теплой водой.

Перекристаллизовывают из метанола. Получают 14,13 г 71 2карбоэтокси3,4,5триметилпиррола 43 . Rf 0,7 Г ЭА 3 2 ТПЛ 114-1170 ПМР CDCl3 м.д. 1.32-тр. 3H CH2-CH3, J 7.2 Гц 1.89с. 3H 2-CH3 2.16-с. 3H 3-CH3 2.23-с. 3H 4-CH3 4.25-кв. 2H OCH2, J 7.2 Гц 8.5уш.с. 1H,NH . Лит. ТПЛ 107-1080 93 ТПЛ 124.5-125.50 94 ПМР CDCl3 м.д. 1.35-тр. 3H CH2CH3, J 7.1 Гц 1.89-с. 3H 2-CH3 2.20-с. 3H 3-CH3 2.21-c. 3H 4-CH3 4.29-кв. 2H OCH2, J 7.1 Гц 9.30-с. 1H NH . 38 . ИК neat cм1 3294, 2992, 2922, 1679, 1441, 1278. 10 2-Ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокс ипиррол 44 .1 Тетраацетат свинца.

В трехгорлую колбу на 1 л, снабженную мешалкой и термометром, помещают 408 мл смеси CH3COOH CH3CO 2O 5 1 и нагревают до 400, затем прибавляют порциями 137 г 0,2 моль Pb3O4 так, чтобы температура не превышала 650. Реакционную массу перемешивают при 60-650 до образования прозрачного раствора в течение 2 часов.

Затем раствор охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из смеси CH3COOH CH3CO 2O 5 1 и сушат в эксикаторе. Получают 44,5 г 50 Pb OAc 4, который направляют на следующую стадию. 2 2-ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокс ипиррол 44 . В плоскодонной колбе на 100 мл смешивают 30 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл уксусного ангидрида и 5 г 0,028 моль 2карбоэтокси3,4,5триметилпиррола 43 , к полученной взвеси добавляют при комнатной температуре 6,1 г 0,014 моль тетраацетата свинца.

Реакционную смесь перемешивают 2 часа до получения прозрачного раствора и выливают в 0,5 л холодной воды. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизовывают из петролейного эфира. Получают 5,38 г 82 2ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокси пиррола 44 . Rf 0,6 Г ЭА 3 2 ТПЛ 98-1000 ПМР CDCl3 м.д. 1.33-тр. 3H CH2-CH3, J 6.8 Гц 1.99-с. 3H CH3CO 2.05-c. 3H 3-CH3 2.23-c. 3H 4-CH3 4.28-кв. 2H OCH2, J 6.8 Гц 4.99-c. 2H 2CH2 8.94-уш.c. 1H, NH . Лит. ТПЛ 119-1200 93 ПМР CDCl3 м.д. 1.12-тр. 3H CH2-CH3 1.77-с. 3H CH3CO 1.83-с. 3H 3-CH3 2.02-с. 3H 4-CH3 4.08-кв. 2H OCH2 4.80-c. 2H 2CH2 9.12-с. 1H, NH . 93 1,14-дикарбоэтокси-2,312,13-тетраметилтр ипиран 45 . В трехгорлой колбе с обратным холодильником, термометром и прибором для пропускания газов растворяют 7,13 г 0,03 моль 2-ацетоксиметил-3,4-диметил-5-карбоэтокс ипиррола 44 в 175 мл метанола.

К полученному раствору прибавляют 1 г 0,015 моль пиррола и 0,5 г 0,03 моль толуолсульфокислоты и нагревают раствор до 600 в течение 7 часов, пропуская через него аргон. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и сушат.

Получают 3,06 г 51 1,14-дикарбоэтокси-2,3,12,13-тетраметил трипирана 45 . Rf 0,9 Г ЭА 1 1 ТПЛ 146-1500 ПМР м.д. 1.29-тр. 6H CH2-CH3, J 6.8 Гц 1.96-с. 6H 2,13-CH3 2.25-c. 6H 3,12-CH3 3.82-c. 4H -CH2- 4.26-кв. 4H OCH2, J 6.8 Гц 5.81-д. 2H CH, J 2.56 Гц 8.65-уш.c. 3H, NH . Масс-спектр m z 425 100 . 3,4-Диметил-2-карбоэтоксипиррол.1 Натриевая соль 2-метил-3-оксобутилаля.

В колбе, снабженной термометром и воронкой для сыпучих веществ и охлаждаемой смесью льда и соли, смешивают 300 мл сухого диэтилового эфира, 26,9 мл 0,3 моль метилэтилкетона и 24,2 мл 0,3 моль этилформиата и охлаждают полученную смесь до -50. Прибавляют порциями 7,6 г 0,33 моль Na так, чтобы температура не превышала 50. Реакционную массу перемешивают 2 часа на ледяной бане и оставляют на сутки в холодильнике.

Выпавший осадок отфильтровывают и промывают холодным диэтиловым эфиром. Получают 28,8 г 78 натриевой соли 2метил3оксобутилаля, которую без дополнительной очистки направляют на следующую стадию. 2 3,4-диметил-2-карбоэтоксипиррол. В четырехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную механической мешалкой, термометром, воронкой для сыпучих веществ и обратным холодильником, помещают 110 мл уксусной кислоты и нагревают до 850 и добавляют 29,4 г ацетата натрия до растворения.

Затем последовательно прибавляют 26,9 г 0,22 моль натриевой соли 2-метил-3-оксобутилаля, 35,5 мл 0,19 моль изонитрозомалонового эфира 42 и смесь 45 мл CH3COOH и 20 мл H2O и нагревают до 950. К полученному раствору добавляют порциями 41,3 г 0,64 моль цинковой пыли так, чтобы температура не превышала 1050. Затем реакционную массу перемешивают 0,5 часа при той же температуре и выливают в 0,5 л холодной воды. Экстрагируют хлороформом.

Вытяжку сушат MgSO4. Хлороформ отгоняют, а остаток перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 2,9 г 10 3,4-диметил-2-карбоэтоксипиррола. Rf 0,6 Г ЭА 3 2 ТПЛ 90-920 ПМР м.д. 1.33-тр. 3H CH2CH3, J 7.1 Гц 1.99с. 3H CH3 2.25-c. 3H CH3 4.26-кв. 2H CH2, J 6.8 Гц 6.63-д. 1H CH, J 2.98 Гц 8.75c. 1H NH 13СЯМР м.д. 9.78 4CH3 10.23 3CH3 14.53 OCH2CH3 59.77 ОCH2 119.42 С-5 120.41 С-3, С4 126.62 С-2 162.02 С О . ИК вазелиновое масло cм1 3320, 2920, 1656, 1456. Лит. ТПЛ 90-920 9 ПМР CDCl3 м.д. 1.33-тр. 3H CH2CH3, J 7.2 Гц 1.99-с. 3H CH3 2.25-с. 3H CH3 4.28-кв. 2H CH2, J 6.9 Гц 6.63-д. 1H CH, J 2.7 Гц 8.69с. 1H NH . 9 13СЯМР CDCl3 м.д. 9.84-кв 10.19-кв 14.51-кв 59.73-т 119.30-c 120.02-c 120.51-c 126.54-д 161.72-c. 9 ИК нуйол см-1 3322, 2924, 1731, 1718, 1693, 1671, 1661, 1462. 9 3,4-диметил-2-карбоксипиррол.

В колбе с обратным холодильником растворяют 2,87 г 0,017 моль 3,4-диметил-2-карбоэтоксипиррола в 20 мл метанола и прибавляют 10 мл 10 раствора NaOH. Реакционную массу кипятят 3 часа, затем разбавляют водой, охлаждают до комнатной температуры и прикапывают концентрированную HCl до рН 6-7. Выпавший желтый осадок отфильтровывают и сушат на воздухе.

Получают 2,3 г 96 3,4-диметил-2-карбоксипиррола. Rf 0,9 Г ЭА 1 1 ТПЛ 2000 разл. ПМР CDCl3 м.д. 1.98-с. 3H CH3 2.24-c. 3H CH3 6.63-д. 1H CH, J 2.6 Гц 8.63c. 1H NH . ИК вазелиновое масло см-1 3300, 1661. Лит. ТПЛ 2050 разл. 9 ПМР ацетон-d6 м.д. 1.93-с. 3H CH3 2.20-с. 3H CH3 6.71-д. 1H CH, J 3.0 Гц 9.30уш.с. 1H NH 10.23-с. 1Н COOH . 9 13СЯМР ацетонd6 м.д. 9.04-кв 9.43-кв 118.90-c 119.44-c 120.65-c 125.89-д 161.85-c. 9 ИК KBr см-1 3359, 3200-2350, 1648. 9 1-Бром-2-пропанон 53 . В трехгорлую колбу на 1 литр с обратным холодильником, термометром и капельной воронкой помещают 190 мл воды, 58,6 мл 0,8 моль ацетона и 44 мл 0,76 моль уксусной кислоты.

При температуре 700 прибавляют по каплям 41 мл 0,8 моль Br2 до исчезновения окраски, затем раствор перемешивают при той же температуре 0,5 часа и добавляют 100 мл холодной воды. Нейтрализуют твердой содой до pH 6-7 и отделяют органический слой, который сушат над безводным сульфатом магния.

Перегоняют в вакууме. Получают 26,3 мл 40 1-бром2-пропанона 53 . nD25 1.4670 Ткип 44-490 25-30 мм. Лит. nD20 1.4697 Ткип 136,50 95 . Ацетонилацетоуксусный эфир 54 . 1 метод. В трехгорлой колбе с мешалкой, обратным холодильником и термометром смешивают 200 мл ДМФА, 5,6 г 0,1 моль мелко измельченного гидроксида калия и 1 каплю катализатора межфазного переноса аликвотная смесь трикаприлметиламмоний хлорида и триоктилметиламмоний хлорида. При интенсивном перемешивании при комнатной температуре прибавляют по каплям смесь 13 г 0,1 моль ацетоуксусного эфира и 13,7 г 0,1 моль 1-бром-2-пропанона 53 с такой скоростью, чтобы температура не превышала 350, после чего смесь перемешивают 1,5 часа при 450. Реакционную массу нейтрализуют 0,5-1,0 раствором HCl до pH 6-7, экстрагируют продукт диэтиловым эфиром.

Экстракт сушат MgSO4, эфир отгоняют на роторном испарителе, а остаток перегоняют в вакууме.

Получают 3,8 г 20,4 ацетонилацетоуксусного эфира 54 . nD26,5 1.4370 Ткип 128-1300 20 мм. Лит. nD20 1.4375 Ткип 145-1460 21 мм. 74 , nD20 1.4398 Ткип 87-900 0,1 мм. 84 . 2 метод. В трехгорлую колбу на 500 мл с мешалкой, обратным холодильником и термометром помещают 105 мл абсолютного этанола и прибавляют небольшими порциями 6,3 г 0,27 моль натрия до растворения и образования этилата натрия, затем при комнатной температуре добавляют по каплям 38,4 мл 0,3 моль ацетоуксусного эфира. Реакционную массу охлаждают до 200 и прикапывают 23 мл 0,27 моль бромацетона 53 , таким образом, чтобы температура не превышала 400, затем температуру повышают до 600 и перемешивают раствор 1 час. Реакционную массу охлаждают до 200, этанол отгоняют на роторном испарителе, в остаток добавляют небольшое количество воды для растворения NaBr. Отделяют нижний слой и экстрагируют из него диэтиловым эфиром.

Экстракт сушат с MgSO4. Растворитель отгоняют на роторном испарителе, остаток перегоняют в вакууме. Получают 27 мл 53 ацетонилацетоуксусного эфира 54 . nD19 1.4382 Ткип 128-1340 20-25 мм. Лит. nD20 1.4375 Ткип 145-1460 21 мм. 74 , nD20 1.4398 Ткип 87-900 0,1 мм. 84 . 2,5-гександион 55 . Смесь 29,3 г 0,16 моль ацетонилацетоуксусного эфира 54 и 300 мл 20 раствора K2CO3 в воде кипятят в колбе с обратным холодильником 1 час. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и высаливают K2CO3 до расслаивания.

Реакционную массу выливают в делительную воронку и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Экстракт сушат K2CO3, эфир отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 11,7 г 65 2,5-гександиона 55 . nD22,5 1.4245 Ткип 130-1340 130 мм. Лит. nD20 1.4260 Ткип 1910 96 . 2,5-диметилпиррол 56 . В колбе с мешалкой смешивают 6,9 г 0,09 моль ацетата аммония, 13,4 мл 0,234 моль уксусной кислоты и 3,4 мл 0,034 моль уксусного ангидрида при комнатной температуре. К полученному раствору приливают 3 мл 0,026 моль 2,5-гександиона 55 и перемешивают 30 минут.

Реакционную массу нейтрализуют 30 раствором аммиака до рН 7-8 и оставляют на сутки для разложения уксусного ангидрида. Продукт экстрагируют диэтиловым эфиром, экстракт сушат над MgSO4. Эфир отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме. Получают 1,4 г 57 2,5-диметилпиррола 56 . nD26 1.4780 Ткип 800 20 мм. Лит. nD20 1.5066 Ткип 108,30 100 мм. 97 . Нитрование 2,5-диметилпиррола 56 . В трехгорлой колбе с мешалкой, термометром и капельной воронкой охлаждают раствор 1,21 г 0,013 моль 2,5-диметилпиррола 56 в 7,3 мл уксусного ангидрида до -550. Затем при интенсивном перемешивании прибавляют по каплям смесь 6,1 мл 0,06 моль уксусного ангидрида и 0,64 мл 0,014 моль 91,6 HNO3, следя за тем, чтобы температура не превышала -500. Смесь перемешивают 1,5 часа при температуре -550. Затем раствор доводят до 200 и выливают в ледяную воду, нейтрализуют твердой содой.

Экстрагируют смесью диэтилового эфира и хлороформа 1 1 , экстракт сушат MgSO4. Растворители отгоняют, в остаток добавляют небольшое количество диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают.

Разделение жидкой фазы проводят с помощью колоночной хроматографии на силикагеле системой элюэнтов с изменяющейся полярностью этилацетат петролейный эфир от 1 30 до 1 10. Получают 1,88 г продукта со следующими характеристиками Rf 0,2 Г ЭА 1 1 ПМР CDCl3 м.д. 2.16-с. 3H 2.67-c. 2H . 13СЯМР CDCl3 м.д. 29, 37, 207. ИК в тонком слое вещества см-1 3475, 3320, 2920, 1714, 1677, 1620. 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррол 63 . В колбе на 250 мл с механической мешалкой смешивают 29 мл 0,17 моль ацетонилацетоуксусного эфира 54 , 38,2 г 0,5 моль ацетата аммония, 86 мл уксусной кислоты и 22 мл уксусного ангидрида и перемешивают 20 минут.

Смесь выливают в 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывают. Перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 20.3 г 76 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 . Rf 0,9 Г ЭА 1 3 ТПЛ 1130 ПМР м.д. 1.30-тр. 3H -CH2CH3 J 7.24 Гц 2.17-с. 3H CH3 2.45-c. 3H CH3 4.23-кв. 2H CH2 J 7.24 ГцРРHHsss 6.17-д. 1H CH, J 2.14 Гц 8.09уш.c. 1H NH . Лит. ТПЛ 1130 79 ПМР CDCl3 м.д. 1.33-т. 3H CH3, J 7.2 Гц 2.19-с. 3H CH3 2.47-c. 3H CH3 4.25-кв. 2H CH2, J 7.2 Гц 6.20-м. 1H CH 8.17уш.с. 1H NH . 79 ИК KBr см-1 3293, 1666, 1436, 1224, 1087, 800, 775, 730. 79 2,5-диметил-3-карбоксипиррол 66 . В колбе с обратным холодильником кипятят смесь 5 г 0,03 моль 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 , 36 мл метанола и 18 мл 30 раствора NaOH в течение 9 часов.

Затем реакционную массу охлаждают и нейтрализуют концентрированной HCl. Выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе. Получают 2,7 г 65 2,5-диметил-3-карбоксипиррола 66 . Rf 0,8 Г ЭА 1 1 ТПЛ 180-1840 разл. ПМР D2O м.д. 1.92-с. 3H CH3 2.21-c. 3H CH3 5.81-c. 1H CH . ИК вазелиновое масло см-1 3260, 3000-2500, 1639. 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол 67 . В трехгорлой колбе с дефлегматором, мешалкой, капельной воронкой и термометром, смешивают 0,5 г 0,0036 моль 2,5-диметил-3-карбоксипиррола 66 и 20 мл метанола. При перемешивании в полученную суспензию прикапывают раствор 1,24 г 0,009 моль K2CO3 в 20 мл воды и нагревают до 650, при этой температуре прибавляют раствор 0,76 г 0,003 моль I2 и 1,15 г 0,007 моль KI в 10 мл воды. Реакционную массу перемешивают 20 минут и охлаждают.

Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из метанола.

Получают 0,56 г 45 2,5-диметил-3,4-дийодпиррола 67 . Rf 0,8 Г ЭА 1 3 ТПЛ 116-1200 разл. ПМР м.д. 2.28-с. 6H CH3 8.01уш.c. 1H NH . Масс спектр m z 347 100 . 2,5-диметил-3-иод-4-карбоэтоксипиррол 64 . В трехгорлой колбе с дефлегматором, мешалкой, капельной воронкой и термометром, растворяют 0,5 г 0,003 моль 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 в 20 мл метанола.

При перемешивании в полученный раствор прикапывают раствор 1,24 г 0,009 моль K2CO3 в 20 мл воды и нагревают до 650, при этой температуре прибавляют раствор 0,76 г 0,003 моль I2 и 1,15 г 0,007 моль KI в 10 мл воды. Реакционную массу перемешивают 20 минут и охлаждают.

Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 0,69 г 80 2,5-диметил-3-иод-4-карбоэтоксипиррола 64 . Rf 0,7 Г ЭА 1 1 ТПЛ 116-1200 ПМР CDCl3 м.д. 1.34-тр. 3H -CH2CH3 J 7.24 Гц 2.22-с. 3H CH3 2.47-c. 3H CH3 4.26-кв. 2H CH2 J 7.24 ГцРРHHsss 8.18уш.c. 1H NH . 13СЯМР CDCl3 м.д. 13.89 2-CH3 14.19 3-CH3 14.30 OCH2CH3 50.46 C-4 59.58 C-I 63.03 -CH2- 129.48 C-5 135.58 C-2 164.62 C O . ИК вазелиновое масло см1 3256, 1675, 1217, 1099, 1029, 773. Масс спектр m z 293 40 , 279 20 , 264 42 , 248 28 , 219 8 , 127 12 ,122 25 , 93 30 , 67 35 , 51 55 , 42 100 . 2,5-диметил-3-карбоэтокси-4-нитропиррол 65 . 1метод.

В колбе на 25мл с мешалкой растворяют 0.5г 0.003 моль 2,5-диметил-3-карбоэтоксипиррола 63 в 10мл ацетонитрила. При перемешивании в полученный раствор при комнатной температуре приливают раствор 0.6г 0.004 моль AgNO2 в 2мл ацетонитрила, затем при этой же температуре прибавляют раствор 0.5г 0.002 моль I2 в 8мл ацетонитрила. Реакцию проводят в течение 48ч при комнатной температуре в инертной атмосфере в темноте.

Выпавший осадок отфильтровывают, разделение жидкой фазы проводят при помощи колоночной хроматографиии на силикагеле в системе элюэнтов ЭА ПЭ 1 3 . Получают 0.11г 18 2,5-диметил-3-карбоэтокси-4-нитропиррола 65 . Rf 0.6 ПЭ ЭА 1 3 Тпл 110-1130 ПМР CDCl3 м.д. 1.32 м.д тр. 3Н, СН2СН3, J 7.2 Гц 2.35 м.д с. 3Н, СН3 2.48 м.д с. 3Н, СН3 4.30 м.д кв. 2Н, СН2-СН3, J 7.2 Гц 8.91 м.д уш.с. 1Н, NH . ИК вазелиновое масло см-1 3317, 1720, 1680, 1600, 1110, 1020. Масс-спектр m z 212 19 , 166 40 , 122 53 , 92 45 , 65 22 , 51 16 , 42 100 . 2 метод.

В колбу на 15мл с обратным холодильником вносят раствор 0.4г 0.001 моль 2,5-диметил-3-иод-4-карбоэтоксипиррола 64 в 5мл ацетонитрила и добавляют к нему раствор 0.42г 0.003 моль AgNO2 в 3мл ацетонитрила. Реакционную массу кипятят 2ч при t бани 110 и оставляют на 2 суток стоять при комнатной температуре в темноте. Выпавший осадок отфильтровывают, продукт очищают с помощью колоночной хроматографии насиликагеле l 17см, d 20см в системе растворителей диэтиловый эфир петролейный эфир 1 2 . Получают 0.1г 47 2,5-диметил-3-карбоэтокси-4-нитропиррола 65 . Rf 0.5 ПЭ ЭА 1 1 Тпл 110-1120 ПМР CDCl3 м.д. 1.35 м.д тр. 3Н, СН2СН3, J 7.1 Гц 2.35 м.д с. 3Н, СН3 2.48 м.д с. 3Н, СН3 4.32 м.д кв. 2Н, СН2-СН3, J 7.1 Гц 8.91 м.д уш.с. 1Н, NH . ИК вазелиновое масло см-1 3300, 1720, 1680, 1600. Масс-спектр m z 212 19 , 166 40 , 122 43 , 92 45 , 66 28 , 54 19 , 42 100 . 2-формилпиррол 58 . В колбе, снабженной термометром, мешалкой и капельной воронкой и охлаждаемой смесью льда и соли, при температуре 0-50 к 45 мл ДМФА прикапывают 15,4 мл POCl3. К полученному формилирующему комплексу при температуре не выше 150 прибавляют 10,36 мл 0,15 моль пиррола 57 , после чего повышают температуру до 350 и перемешивают 0,5 часа. Реакционную массу выливают в 150 мл холодной воды, из полученного раствора экстрагируют диэтиловым эфиром следы не прореагировавшего пиррола 57 . Водный слой обрабатывают 150 мл насыщенного раствора ацетата натрия и кипятят 0,5 часа с обратным холодильником.

Раствор охлаждают и экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают несколько раз водой, удаляя ДМФА. Экстракт сушат сульфатом натрия, растворитель отгоняют, а остаток перегоняют в вакууме.

Получают 14,25 г 64 2-формилпиррола 58 . Rf 0,6 Г ЭА 3 2 ТПЛ 400 ИК в тонком слое 3260 1650. Лит. ТПЛ 41-440 83 ПМР ацетон-d6 м.д. 6.3-с. 1H 4-CH 7.0-д. 1H 3-CH 7.3с. 1H 5-CH 83 ИК CCl4 см-1 3450 NH 1665 C O 1655. 83 2,5-диформилпиррол 61 . 1 Диэтил 2- пиррол-2-илметилен малоноат 59 . В круглодонной колбе на 25 мл с насадкой Дина-Старка кипятят смесь 0,3 г 0,0032 моль 2формилпиррола 58 , 0,5 г 0,0032 моль диэтилмалонового эфира, 0,04 г 0,00063 моль уксусной кислоты и 0,01 г 0,00013 моль пиперидина в 9 мл бензола в течение 1 часа. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и промывают полунасыщенным раствором хлорида натрия.

Бензольный слой сушат с безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют на роторном испарителе.

Получают 0,73 г 97 диэтил 2- пиррол-2-илметилен малоноата 59 , который без дополнительной очистки направляют на следующую стадию. 2 Диэтил 2- 5-формилпиррол-2-ил метилен малоноат 60 . В колбе, снабженной термометром и капельной воронкой и охлаждаемой смесью льда и соли, при температуре 0-50 в атмосфере аргона к 0,3 мл ДМФА прикапывают 0,27 мл POCl3. К полученному формилирующему комплексу при температуре не выше 150 прибавляют 0,63 г 0,0026 моль диэтил 2- пиррол-2-илметилен малоноата 59 , после чего повышают температуру до 400 и перемешивают 0,5 часа. Реакционную массу охлаждают, разбавляют хлороформом и промывают водой.

Органический слой сушат с безводным сульфатом натрия, растворитель отгоняют на роторном испарителе.

Получают 0,38 г 55 диэтил 2 5формилпиррол-2-ил метилен малоноата 60 , который без дополнительной очистки направляют на следующую стадию. Характеристики очищенного с помощью колоночной хроматографии d 1.5 см l 20 см на силикагеле элюэнт хлороформ метанол 9 1 продукта Rf 0,7 Хл МеОН 9 1 ТПЛ 98-1000 ПМР CDCl3 м.д. 1.31-тр. 3H CH2CH3, J 7.26 Гц 1.37-тр. 3H CH2CH3, J 7.26 Гц 4.30-кв. 2H CH2, J 7.26 Гц 4.38-кв. 2H CH2, J 7.26 Гц 6.68-д.д. 1H CH, J 2.14 Гц 6.94-д.д. 1H CH, J 2.14 Гц 7.57-c. -CH C 9.65с. CHO 11.53уш.c. 1H NH 13СЯМР м.д. 13.88 OCH2CH3 13.99 OCH2CH3 61.60 ОCH2 62.11 ОCH2 119.53 С- 120.49 С4 121.92 С-3 131.85 C-5 134.09 -C 135.63 C-2 163.30 С О 166.66 С О 179.78 CHO . ИК вазелиновое масло cм1 3300, 1730, 1700, 1670, 1620, 1550. Масс-спектр m z 265 71 , 173 100 , 145 46 , 119 30 , 91 28 , 65 30 , 39 15 . 3 2,5-диформилпиррол 61 . В колбе с дефлегматором кипятят 0,56 г 0,0021 моль диэтил 2 5формилпиррол-2-ил метилен малоноата 60 в 30 мл 3М раствора NaOH в течение 1 часа. Потемневший раствор охлаждают и нейтрализуют разбавленной серной кислотой до pH 6-7, выпавший коричневый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме.

Получают 0,25 г 96 2,5-диформилпиррола.

Rf 0,3 Хл МеОН 9 1 ТПЛ 112-1140 ПМР CDCl3 м.д. 7.02-д. 2H CH, J 2 Гц 9.77с. 2H CHO 10.38уш.c. 1H NH ИК вазелиновое масло cм1 3140, 1720, 1700. Масс-спектр m z 123 65 , 94 18 , 66 60 , 39 100 . Нитрование 2,5-диформилпиррола 61 . В колбе на 25мл с мешалкой растворяют 0.05г 0.0004моль 2,5-диформилпиррола 61 в растворе 4мл 0.07моль уксусной кислоты и 2мл 0.02моль уксусного ангидрида.

При перемешивании в полученный раствор прибавляют смесь 0.022мл 0.0005моль HNO3 98 и 0.136мл 0.0014моль уксусного ангидрида.

Реакционную смесь перемешивают 2ч при комнатной температуре, а затем прибавляют еще0.022мл 0.0005моль HNO3 98 и перемешивают 0.5ч. Далее реакционную массу выливают на небольшое количество льда, нейтрализуют твердой содой до рН 6-7, приливают 20мл толуола и упаривают азеотропную смесь на роторном испарителе. Затем выпавший осадок промывают ацетоном и упаривают растворитель на роторном испарителе. Получают 0.007г 10 2-карбокси-5-формилпиррола 62 . Rf 0,4 Ме ТПЛ 112-1140, ПМР CDCl3-CD3OD м.д. 6.15-д. 1H CH, J 4 Гц 6.68-д. 1H CH, J 4 Гц 7.94с. 1H CHO ИК вазелиновое масло cм1 3450, 1720, 1700,1620,1600,1530,1380,1300. Глицинэтилового эфира хлоргидрат 49 . К суспензии 10,2 г 0,135 моль глицина 48 в 100 мл 96 этанола прибавляют по каплям 14,6 мл 0,2 моль тионилхлорида с такой скоростью, чтобы реакционная смесь слабо кипела.

Смесь кипятят с обратным холодильником 2 часа. Затем растворитель отгоняют на роторном испарителе, а остаток растворяют при нагревании в 60 мл 96 этанола и охлаждают, выпавшие белые хлопья отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.

Получают 17,8 г 94 хлоргидрата глицинэтилового эфира 49 . ТПЛ 138-1400. Лит. ТПЛ 145-1460 16 ПМР DMSO-D6 CDCl3 м.д. 1.27-т. 3Н CH3, J 7 Гц 3.73-с. 2Н СH2-N 4.23-кв. 2H CH2, J 7Гц 8.55-уш.с. 3H NH 16 ИК KBr см-1 3330-2300 NH 1745 C O , 1250, 1050, 990. 16 N-формилглицина этиловый эфир 50 . В колбе с обратным холодильником и капельной воронкой смешивают 25 мл 0,37 моль этилортоформиата, 13 мг п-толуолсульфокислоты и 17,8 г 0,13 моль хлоргидрата глицинэтилового эфира 49 и нагревают до кипения.

В полученную смесь прикапывают 19,5 мл 0,14 моль триэтиламина и кипятят 20 часов. Затем реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают. Фильтрат упаривают на ѕ и охлаждают до -50, выпавший гидрохлорид триэтиламина снова отфильтровывают, а фильтрат перегоняют в вакууме. Получают 9,5 мл 66 этилового эфира Nформилглицина 50 . nD19,5 1.4510 Ткип 81-900 0,05 мм. Лит. nD20 1.4530 Ткип 1100 0,1 мм. 16 . Этиловый эфир изоциануксусной кислоты 51 . В колбе, снабженной термометром, мешалкой и капельной воронкой и охлаждаемой смесью льда и соли, при температуре 00 к раствору 10,93 г 0,083 моль этилового эфира Nформилглицина 50 и 29 мл 0,21 моль триэтиламина в 85 мл дихлорметана прикапывают 12,8 г 0,083 моль POCl3 и смесь перемешивают 1 час при этой температуре. Затем медленно прибавляют при 20-250 раствор 16,7 г Na2CO3 в 80 мл воды, соблюдая указанный интервал температур и полученную смесь перемешивают 30 минут при этой температуре.

Органическую фазу отделяют, а из водного слоя экстрагируют дихлорметаном.

Объединенные органические фазы промывают насыщенным раствором NaCl и сушат над K2CO3. После отгонки растворителя остаток перегоняют в вакууме. Получают 6,21 г 66 этилового эфира изоциануксусной кислоты 51 . nD20 1.4175 Ткип 85-860 15 мм. ПМР CDCl3 м.д. 1.25-т. 3Н CH3, J 7.16 Гц 4.20-с. 2Н СH2-N 4.24-кв. 2H CH2, J 7.16 Гц. Лит. Ткип 80-820 12 мм. 16 . ПМР CCl4 м.д. 1.33-т. 3Н CH3, J 7 Гц 4.25-с. 2Н СH2-N 4.28-кв. 2H CH2, J 7 Гц 16 ИК пленка см-1 2150 NС 1750 C O 16 . 2-метил-6-нитробензотиазол 47 . В колбе с дефлегматором готовят нитрующую смесь из 0,7 мл 73 HNO3 и 0,83 мл концентрированной H2SO4 к которой прикапывают 1 мл 0,008 моль 2-метилбензотиазола 46 . Реакционную массу греют при 900 в течение 5 часов и выливают на лед. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают большим количеством воды. Перекристаллизовывают из метанола.

Получают 0,22 г 20 2-метил-6-нитробензотиазола 47 . Rf 0,9 Хл МеОН 9 1 ТПЛ 106-1100 ПМР м.д. 2.9-с. 3H CH3 8.03 д. 1H CH, J 8.96 Гц 8.35-д.д. 1H CH, J 2.29 Гц 8.78-д. 1H CH, J 2.29Гц. Масс-спектр m z 194 94 , 164 48 , 148 50 , 136 30 , 107 35 , 69 30 , 63 100 . 6. Выводы. 1. Проведен анализ литературы и подобраны методы получения высоко сопряженных порфиринов. 2. Предложен новый метод синтеза 2,5-диформилпиррола. 3. Разработаны методы синтеза 5 новых соединений диэтил 2- пиррол-2-илметилен малоноат 59 , диэтил 2 5формилпиррол-2-ил метилен малоноат 60 , 2,5-диметил-3-йод-4-карбоэтоксипиррол 64 , 2,5-диметил-3-карбоэтокси-4-нитропиррол 65 , 2,5-диметил-3,4-дийодпиррол 67 . 7.