Мужчина обладающие Монозиготные

Женщина изучаемым признаком близнецы

Пол неизвестен Пол неизвестен

Аборт или мертворожденный Брак (кровнородствен -

+ Рано умер (в детстве) ный)

или Пробанд (индивид, с которого

начато исследование семьи) Братья и сёстры

Х Ребёнок с уродством

Возможный носитель рецессив-

ного признака

 

 

Братья и сёстры обозначаются в родословной в порядке рождения. Все индивидуумы должны размещаться строго по поколениям в один ряд. На рис. в качестве примера показано генеалогическое дерево семьи больного сахарным диабетом

 

 

 

Родословное древо семьи больного сахарным диабетом: 1, 2 – сахарный диабет; 3, 4 – объединение сахарного диабета с ожирением; 5, 6 – ожирение (Г. Д. Бердышеву, И. Ф. Криворучко,1979)

Генеалогический анализ

На основе тщательно составленной родословной можно определить:

1) тип наследования (аутосомно - доминантный, аутосомно – рецессив –

ный, сцепленный с полом и т.д.)

2) генотип многих либо родословной (касательно определённого гена)

3) вероятность рождения детей с наследственной аномалией

Целью генеалогического анализа является установления закономерностей наследования признака (болезни) применительно к родословным.

При анализе родословных в начале устанавливают наследственный характер признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (болезнь) несколько раз, то можно предложить его наследственную природу, за исключением фенокопий (если патогенный фактор влиял на женщину в втечении всех ёё беременностей). В случае фенокопий нужно помнить, что те же самые профессиональные вредности и внешние факторы вызывают подобные заболевания у членов одной семьи.

Если необходимо определить количественные отношения при расщеплении, (т.е. определить генотип членов родословной) то анализируют несколько сходных родословных.

Затем необходимо установить тип наследования признака (или болезни). Известно, что разные признаки организма, а также многие болезни могут быть обусловлены как доминантными, так и рецессивными генами, а также генами, сцепленными с полом.

Поэтому, вероятность проявления того или иного признака в потомстве будет разная в зависимости от типа наследования.

В зависимости от локализации мутантных генов (в аутосом или половой хромосом – гетерохромосоме) и особенно генных взаимодействий (доминантность, рецессивность и др.) различают такие важнейшие типы наследования моно генных признаков (в т.ч. и наследственных болезней) у человека:

1) аутосомно-доминантный (если доминантный ген локализован в аутосоме)

2) аутосомно-рецессивный

3) аутосомно – кодоминантный (если параллельные гены кодоминантные и находятся в гомологичных аутосомах)

4) Х – сцепленный доминантный

5) Х – сцепленный рецессивный

6) У – сцепленный тип

7) цитоплазматический тип

Если признак пробанда передаётся из поколения в поколение особам любого пола, то такое наследование называется аутосомно-доминантным. По такому типу наследуется брахидактилия (отсутствие двух дистальных фаланг в пальцах – короткопалость), хондродистрофическая карликовость, катаракта глаз, хрупкость костей, веснушчатость и т.д.

При аутосомно-рецессивном наследовании анализируемые признаки в некоторых поколениях не встречаются, хотя в предыдущих они были. Происходит как бы “перенос” признака через поколение. Дети, обладающие анализируемым признаком, могут появиться у родителей, которые такого признака не имели.

 

По аутосомно-рецессивному типу наследуются: рыжие волосы, альбинизм, склонность к полеомиелиту, сахарный диабет, фенилкетонурия и др. Родители носителя рецессивного гена, вызывающего болезнь, чаще здоровы, т.к. являются гетерозиготами по данному гену (Аа х Аа).При таком браке гомозиготные больные могут появляться с частотой 25%, а при ограниченной численности детей, например, двух в семье, появление двух больных детей равно произведению вероятностей.

Возможность рождения детей с рецессивными заболеваниями при неродственных браках мала, но она возрастает в инбредных (близкородственных) браках.

В изолятах (небольших популяциях, отделенных от других людей вследствие географических, кастовых, религиозных и других причин) частота наследственных заболеваний может возрастать в сотни раз. Так, в одном из отдаленных поселений Швейцарии среди 2200 жителей было выявлено 50 глухонемых и 200 человек с дефектом слуха. Среди индейцев Панамы существует изоляты, в которых частота альбиносов составляет 1:132, тогда как в популяциях стран Европы 1:20000.

Таким образом, генеалогический метод со всей очевидностью показал нежелательность заключения близкородственных браков.

Наиболее просто изучать характер наследования признака при анализе потомства в браках, где супруги имеют одинаковые признаки.

Однако при малочисленности семей этого критерия недостаточно. Появление одного или двоих здоровых детей в семье еще не исключает возможности появления больного, если родители гетерозиготны. Поэтому приходится прибегать к одновременному анализу нескольких родословных с одним и тем же признаком.

Для анализа количественных закономерностей приходится, как и при работе с растениями и животными, суммировать несколько генеалогий, а материал обрабатывать статестически. Только для человека, в отличие от растений и животных, происхождение которых известно, трудность состоит в доказательстве генотипической однородности родителей – родоначальников генеалогий. На рисунке 2.2.1. изображены две генеалогии.

 

 

Рис. 2.3. Родословные человека, на которых можно провести количественный учет расщепления (К.В.Ватти, М.М.Тихомирова, 1972).

При рассмотрении их видно, что в потомстве больных родителей почти всегда появляются больные дети, причем у каждого больного ребенка хотя бы один родитель обязательно больной. Следовательно, анализируемая болезнь наследуется как доминантный признак. Для анализа количественных соотношений при расцеплении необходимо суммировать потомков в браках больного и здорового родителей. В генеалогиях на рисунке 2.2.1. таких браков 11. Однако в двух родоначальных браках происхождение больных неизвестно, т.е. были ли их родители боьными или здоровыми; поэтому для выравнивания материсла их из анализа исключают.

В девяти браках, где точно известно, что больной родитель произошел от брака больного и здорового (т.е. гетерозиготен), насчитывается 16 здоровых и 16 больных детей. Это соотношение точно совпадает с отношением 1:1 т.е. соответствует соотношению при скрещивании Аа*аа.

Изучение наследования рецессивных признаков более труднее, так как в этом случае возможен «перескок» признака через поколение, т.е. создается впечатление неожиданного появления признака. Очень удобны для этой цели генеалогии с родственными браками. Вероятность того, что родственники имеют в гетерозиготном состоянии одинаковые гены, значительно больше, чем у неродственников, а значит и вероятность появления рецессивных гомозигот в родственных браках также увеличивается.

Рецессивные аутосомные гены, которые часто встречаются, будут находится в популяции человека в значительной концентрации, если их носители (аа) способны вступать в брак и давать потомство. В этом случае становятся очень вероятными браки аа х Аа , в потомстве от которых наследование данного признака будет имитировать наследование по доминантному типу 1:1. Но, зная тип наследования и проявления доминантных и рецессивных генов даже в случае малочисленных семей, но при достаточном количестве, можно установить истинный характер наследования.

 

Наследование генов, сцепленных с полом.

 

До сих пор нами рассматривался характер наследования генов, находящихся в аутосомах (неполовых хромосомах). Здесь признак (заболевание), вызванное определенным геном, встречается в одинаковой мере у лиц как мужского, так и женского пола. Однако бывают наследственные заболевания, поражающие только один пол. Они обусловлены расположением дефективных генов либо в Х-, либо в У-хромосоме. Эти гены называются генами, полностью сцепленными с полом. Другая группа генов путем кроссинговера меняет свой локус и последовательно в поколениях переходит из Х-хромосомы в У-хромосому или аутосому и обратно. Такие гены называются частично или неполно сцепленными с полом. Кроме того, есло доминантный ген определяющий признак (болезнь), локализируется в Х-хромосоме, такой тип наследования называют Х-сцепленным доминантным. Если в Х-хромосоме локализирован рецесивный ген – наследование Х-сцепленное рецессивное, если гены кодируют голандрические признаки – У-сцепленный тип наследования.

Гены, локализированные в 22 парах аутосом, изучены мало. Более полно изучена локализация генов в половых хромосомах.

Половые Х- и У-хромосомы неодинаковые по величине (рис. 2.4.). Х-хромосома метацентрическая, а У-хромосома акроцентрическая.

Одно плечо у них почти одинаковое, и некоторые ученые полагают, что в них локализированы одинаковые гены. Другое плечо не равномерное, у Х-хромосомы оно большое, а у У-хромосомы – маленькое (рис 2.4.).

Х

 

2 У

 

1 1

 

 

Рис. 2.4. Упрощенная схема половых хромосом человека.

Условные обозначения: 1 - гомологичные участки Х- и У-хромосом (содержат рецессивные гены, обуславливающие развитие общей цветной слепоты, пигментный ксеродермы, расцепления губы и неба, и др.); 2 – негомологичный участок Х-хромосомы, содержащий кроме генов, определяющих женский пол рецессивные (для женщин) и доминантные для мужчин в силу их гемизиготности гены гемофилии, дальтонизма, несахарного диабета, облысение, мышечной дистрофии, гипофосфатемического рахита, и др.; 3 - негомологичный участок У-хромосомы, содержит кроме генов определяющих мужской пол, гены, приводящие к развитию перепонок между пальцами и волосатых ушей, и др. Эти патологические признаки передаются всем сыновьям от отца – голандрическое наследование.

Гены локализированные в этих плечах Х- и У-хромосом, называются сцепленными с полом. Там расположены как доминантные, так и рецессивные гены. Некоторые из них определяют болезнь. Так, в Х-хромосоме расположены три доминантных гена, определяющие такие болезни, как гипофосфатемический рахит (витаминно-Д резистентный рахит), гипоплазию зубов и фолликулярный кератоз, и несколько рецессивных генов, определяющих цветовою слепоту, миопатию Дюшена, куринную слепоту, гемофилию А и В, атрофию зрительных нервов Лебера и др. Полагают, что в коротком плече У-хромосомы локализованы гены, определяющие синдактилию, фактор дикообраза, ушный гипертрихоз, мышечную силу, рост, тембр голоса.

 

Наследование сцепленное с Х-хромосомой.

 

Заболевания, обусловленные доминантными генами, наблюдаются как у мужчин, так и у женщин (хотя у женщин несколько в более легкой форме). Специфичным для признаков, наследуемых сцепленно с Х-хромосомой, является доминирование нормы. Поэтому женщины очень редко поражаются наследственными болезнями, контролируемыми генами Х-хромосомы (только при больном отце и матери гетерозиготной носительнице патологического гена). Например, в передаче сцепленного с полом рецессивного признака гемофилии в поколениях имеется прерывность; заболевание наблюдается только у половины сыновей, которые являются потомками здоровых матерей – гетерозиготных носительниц данного гена; больные гемофилией женщины могут быть потомками больного отца и больной (или здоровой) матери. Гемофилия – повышенная кровоточивость. Женщины гомозиготные по данному признаку, страдающие гемофилией, встречаются очень редко, так как они умерают от кровотечения при наступлении половой зрелости. Таким образом, гемофилией страдают мужчины, хотя её передают им женщины. Гемофилия наблюдалась среди членов нескольких царствующихдоомв Европы. Возникла в качестве мутации у английской королевы Виктории.

Рассмотрим другие признаки, сцепленные с Х-хромосомой. У человека связаны с Х-хромосомой многие признаки (уже выявлено около 100 генов, локализированных в Х-хромосоме). Кроме того, определяющих плохую свертываемость крови, в Х-хромосоме располагаются гены, детерминирующие следующие признаки:

1. Аномальную трихомазию или дихромазию – дальтонизм (по фамилии англ. ученого Дальтона, страдавшего этим заболеванием) или частичную цветовую слепоту.

Аномалии цветового зрения связаны с неспособностью человека различать цвета. Белый цвет, как известно состоит из красного, синего и зеленого. У большинства людей нормальное трёхцветовое зрение требует смешения этих трёх элементарных цветов в нормальном соотношении. Но некоторым людям требуется большая интенсивность одного цвета и меньшая двух других (аномальное трехцветовое зрение - трихромазия). Другие нуждаются лишь в двух элементарных цветах, чтобы видеть белый цвет – дихромазия. Существуют и монохромазиты, и ахромазиты (ахромазия), - которые не различают окраски предметов и видят все лишь в белом или сером цвете. Оказалось, что нормальное цветовое зрение доминантно по отношению к цветовой слепоте. У различных народностей белой расы частота цветовой слепоты составляет 5-9%. Частота женщин, страдающих цветовой слепотой, равна квадрату частоты мужчин-дальтоников. Разные формы цветовой слепоты обусловлены различными аллеями двух генов.

2. Способность ощущуать запах сильной кислоты (HCN) 18% мужчин и 4-5% женщин не чувствуют запах этого ядовитого газа.

3. Несколько типов куриной слепоты (отсутствие сумеречного зрения).

4. Несахарный диабет – гипофункция гипофиза, связанная с обезвоживанием организма

5. Отсутствие усов и зубов у мужчин в некоторых районах Индии и Америки.

6. Иктиоз – у человеа шершавая кожа, словно покрытая чешуей.

7. Гипогаммо-глобулинемия – снижение иммунитета, сверхвосприимчивость ко многим инфекционным заболеваниям.

8. Гипофосфатемический рахит – рахит, связанный с неспособностью усваивать витамин D, так как в крови мало неорганического фосфора (доминантное заболевание, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии).

9. Темные зубы вследстие развития дефекта эмали зубов. Обычно заболевание вызывается аутосомным доминантным геном. Но иногда доминантный ген находится в Х-хромосоме.

10. Мышечная дистрофия типа Дюшена.

11. Некоторые виды несахарного диабета.

12. Альбинизм глаз.

13. Фавизм – недостаточность глюкозо- в – фосфат- дегидрогеназы эритроцитов – наследственное заболевание, наблюдающиеся поти у 10% американских негров. Эти люди вполне нормальны, но при контакте с пыльцой или веществом конский бобов, а также сульфаниламидами, нафталином в их организме наступает разрушение большого числа эритроцитов, наступает анемия.

 

Наследование, сцепленное с У-хромосомой.

 

Гены в У-хромосоме проявляются только у мужчин, передаются только сыновьям (голандрическое наследование). Но некоторые признаки, которые встречаются только у мужчин (например, баритон голоса, тенор и бас), зависит не от сцепленных с У-хромосомой генов, а от аутосомных генов, которые присутствуют как у мужчин, так и у женщин, но их проявление различно у лиц разного пола, в зависимотси от гормонального фона. Их называют аутосомными ограниченными полом признаками, они определяются генами, получаемыми от обоих родителей.

У-хромосома у человека обладает мощным маскулинщирующим эффектом в эмбриогенезе,т.е. способствует развитию семенников и определяет один из антигенов гистонесовместимости.

Кроме того, ряд генов У-хромосомы все же оказывает влияние на развитие некоторых соматических признаков человека; среди них:

1. Гипертрихоз края ушной раковины – на краю уха примерно с 17-летнего возраста рядом друг с другом вырастают длинные волосы.

2. «Человек-дикообраз». В 1716г. у внешне здоровых родителей в Англии родился нормальный с виду ребенок. В возрасте 7-8 недель кожа мальчика начала желтеть, поченела, стала утолщатся. Все тело, за исключением ладоней, подошв, головы и лица, как у дикообраза, покрывалось щетинистыми, чешуйчатыми цилиндрическими щетинистыми выростами 2,5 см длиной. Все другие дети в этой семье оставались нормальными. В дальнейшем, когда мальчик вырос и женился в его семье родилось 6 сыновей, которые все имели такую же кожу дикообраза. У каждого из сыновей этот признак проявился в шести последующих поколениях, но его никогда не было у дочерей.

3. Перепончатость пальцев – наличие у человека перепонки между средними пальцами ног.

Следует также отметить, что у человека выявлено более 50 сцепленных с полом рецессивных генов. Интересно то, что около половины из них обуславливают заболевания глаз.

Цитоплазматическое наследование.

Наследственная информация может передаваться с плазмогенами через цитоплазму яйцеклетки (при оплодотворени сперматозоиды вносят в зиготу только ядро). К сожелению, этот тип наследования изучен слабо.

Известен ряд признаков, передающихся через мать (например, наследственная слепота, вызванная атрофией зрительного нерва).

 

Полигенное наследование.

 

Большинство признаков в организме определяется же одним, а многими генами, причем их аддитивное действие не зависит от аллельности,сцепленности, доминантности этих генов. Такие гены, как правило, определяют количественные признаки, например: рост, вес, умственное развитие, продолжительность жизни, степень сопротивляемости инфекционным заболеваниям, основной обмен, кровяное давление, длина пальцев и т.д. К примерам множественной или полигенной наследовательности человека можно отнести также окраску кожи, которая, по современным представлениям, определяется пятью парами дополняющих друг друга (аддитивных) генов.

Существует наследственная предрасположенность в патогенезе гипертонической болезни, язвенной болезни, бронхальной астмы, одной из форм сахарного диабета, атеросклероза, которые наследуются полигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомеоторами определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует поры, за пределами которых гомеостаз легко нарушается.

Так как на развитие полигенных признаков большое влияние оказывают факторы внешней среды, выявление роли генов в этих случаях значительно затруднительно.

Разрешающая способность генеалогического метода как способа выделения генетического и средового компонентов фенотипической дисперсии любого количественного, в том числе психологического, признака, очень невелика.

Рассмотрим, например, генеалогию семьи Бернулли, давшей миру нескольких выдающихся математиков. (Рис. )

 

Николас 1623-1708

 

1. Якоб 1 2. 1654-1705

3.

Иоганн 1667-1748

Николас 1 1687-1759

Николас II 1695-1726		Даниил I 1700-1782		Иоганн II 1710-1790
Иоганн III 1744-1807				Якоб ІІ 1759-1789

Кристоф 1782-1863

Иоганн-Густав 1811-1863

 

Рис. Математики семьи Бернулли. В родословной изображены только члены семьи, занимавшиеся математикой, за исключением Николаса, основателя рода, не бывшего математиком, и двух других не-математиков (пунктир). Поскольку в семье много повторяющихся имен, они снабжены номерами (Психогенетически).

Такая «плотность» математиков в одной семье наводит на мысль о том, что существует «материальная» передача задатков математических способностей из поколения в поколение. Но известно, что математикой была насыщена вся атмосфера этой семьи, т.е. имела место нетолько биологическая, но и отчетливая культурная приемлемость («специальная наследственность») (по Н.П.Дубинину).

Необходимо отметить, что если патологический ген получен по наследству от родителей, то он называется сегрегантным, а больной соответственно сегрегантом. Если патологический ген возник спонтанно, вследствие новый мутации в гаметах родителей, то он называется мутантным, а больной соответственно – мутантом.

Определение сегрегантного или мутантного появления заболевания в потомстве имеет существенное значение для прогнозирования потомства будущих сибсов больного.

При условии полной регистрации всех семей с детьми-носителями данного признака, которых охватывает родословные, используют вполне удовлетворительный по степени точности способ количественной оценки данных и определения типа наследования менделирующих признаков – метод сибсов (метод Вайнберга).

В его основе лежит определение соотношения количества сибсов пробанда – носителей признака ко всем детям в семье:

 

P = EV(V-1 ) / EV (S-1),

где V – количество носителей данного признака или болезни в каждой семье; S – количество всех детей в данной семье; E – знак суммы результатов, полученных по отдельным семьям.

Если сравнить полученную величину с той, которая теоретически ожидается при том или ином типе наследования, то можно определить, какой именно (доминантный или рецессивный) ген наследуется.

При анализе родословных с неполной регистрацией семей используются другие методы количественной оценки.

 

Аутосомно-подоминантный тип наследования.

 

В популяции может быть два, а больше (свыше 100) алельных генов. Так, группы крови системы АВО определяются тремя аллелями одного гена: У^А, У^В , і^О . У каждого индивидума может быть не больше двух аллелей. Взаимодействие генов при множественном аллелизме может быть разнообразным. В одном случае может быть доминирование одного аллеля над другим, в другом случае доминирование обоих аллелей (кодоминирование), в третьем случае образование последовательных рядов доминирования. При сочетании двух аллелей группы крови А и О у субъекта будет вторая над аллелью О, а при сочетаниии аллелей А и В будет четвертая группа крови, так как оба аллеля доминируют (кодоминирование).

Плейотропное действие генов и генокопии.

Плейотропия – свойственная большинству генов способность оказывать влияние одновременно на несколько признаков организма. Например, синдром Марфана вызван аутосомно-доминантным геном. При заболеваниии наблюдается целый ряд нарушений скелета, внутренних органов, глаз. Эти больные высокого роста, астенического телосложения с выраженной гипотонией мышц, длинными тонкими пальцами, как ноги у паука (этот синдром еще называется арахнодантимия). У таких больных заостренное лицо (птичье лицо), отмечается вывих хрусталика, аневризма аорты и т.д. Ген оказывает влияние на ряд органов через клетки, из которых построены эти органы.

Одни и те же заболевания (или очень сходные болезни) могут определяться разными генами, т.е. один ген как бы копирует собой другой. Такие заболевания называются генокопиями, например, миопатии. Известны три наиболее распространенные формы: аутосомно-доминантная форма Ландузи-Детерина, аутосомно-рецессивная форма Эрба и связанная с полом форма Дюшена.