Симптоматическая терапия

Симптоматическая терапия. Нестероидные противовоспалительные препараты НПВП относятся к средствам первого ряда или первой линии, поскольку именно с них начинается или продолжается лечение РА, пока позволяет течение болезни, т.е. не возникает необходимости в подключении базисных средств.

Итак, в начальном, экссудативном, периоде РА НПВП применяются самостоятельно, в расчете ликвидировать воспалительно-суставный синдром и активность процесса только с их помощью, так как в первые месяцы течение РА непредсказуемо и не исключает возможности даже спонтанных ремиссий Huskisson, 1990 . Список используемых у нас НПВП сравнительно широк, хотя и не столь велик, как за рубежом. ГРУППА НАЗВАНИЕ ПРЕПАРАТОВ 1. Производные салициловой кислоты Ацетилсалициловая к-та 2. Пиразолоновые препараты Бутадион фенилбутадион, бенетадион, амидопирин. 3. Производные пропионовой кислоты Ибупрофен бруфен, флурбопрофен флугалин, напроксен напросин, сурган тиапрофеновая к-та 4. Производные индолилуксусной кислоты Метиндол индонетацин 5. Производные фенилуксусной кислоты Вольтарен ортофен, диклофенак Оксинамы Пироксикам Производные антраниловой кислоты Мефенамовая кислота Каких-либо курсов лечения НПВП при РА не существует.

Они применяются непрерывно, в течение всего периода активности процесса, т.е. на протяжении многих месяцев, а при необходимости - лет. Насонова В.А Сигидин Я.А 1986 г Единственным фактором, ограничивающий длительный прием того или иного препарата, является его индивидуальная непереносимость.

Все НПВП, одни в большей, другие - в меньшей или минимальной степени, могут вызывать раздражение слизистой оболочки желудка, что выражается болями или жжением в эпигастральной области, изжогой, тошнотой.

С целью амортизации их нежелательного действия на ЖКТ они должны назначаться во время или после еды. Но и это помогает не всегда.

Кроме того, некоторым НПВП свойственны и другие, подчас серьезные, побочные эффекты, ограничивающие сферу их применения.

Краткая характеристика негативных и позитивных сторон отдельных препаратов.

Их лекарственные формы и оптимальные дозы приведены в таблице. Таблица НАЗВАНИЕ НПВП ЛЕК. ФОРМА СУТОЧНАЯ ДОЗА КРАТКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРЕПАРАТА 1 2 3 4 Бутадион Т. 0,15 0,45-0,6 Эффективный НПВП. По силе и продолжительности противовоспалительного эффекта соизмерим с метандолом Помимо раздражения слизистой желудка, может вызывать задержку Na и воды, тяжелые дерматиты.

Применяется только короткими курсами. Для длительного применения не пригоден. Бенетазон Т. 0,25 0,75-1,0 Преимуществ перед бутадионом не имеет. По некоторым данным переносится хуже, чем бутадион. Ибупрофен бруфен Т. 0,2 0,8-1,2 Анальгезирующий препарат со слабыми противовоспалительными свойствами, из-за чего при высокоактивном РА II-IIIст. менее эффективен, чем другие НПВП. Достоинством является хорошая переносимость. Побочные явления дискомфорт в эпигастрии отмечается у 18 больных . 1 2 3 4 Напроксен 0,25 0,5-0,75 Считается лучшим из производных пропионовой кислоты, т.к. обладает высокой терапевтической активностью и минимальным числом побочных эффектов 5 . По противовоспалительному действию сопоставим с АСК, но уступает метиндолу и вольтарену.

Преимущества хорошо переносится больными ЯБЖ. Может приниматься 2 раза в день Флугалин флурбипрофен Т. 0,05 0,1 0,15-0,2 Один из наиболее эффективных производных пропионовой кислоты. Противовоспалительные действия гораздо сильнее, чем у ибупрофена, но побочные явления со стороны ЖКТ вызывает чаще других препаратов этой группы.

Вместе с тем серьезные осложнения развитие язвы желудка, кровотечения не характерны. Назначается 2 раза в день. Сурган тиапрофеновая к-та 0,3 0,6 Противовоспалительный эффект выше, чем у ибупрофена, но, по-видимому, меньше, чем у напроксена и флугалина. Обычно переносится хорошо, не вызывая значительной ирритации слизистой желудка. Назначается 2 раза в день. Пироксикам Т. 0,01 0,02 Отмечается хорошей переносимостью.

Осложнения со стороны ЖКТ - меньше. Преимущество - суточную дозу можно принимать за 1 раз обычно после завтрака. Метиндол индометацин Т. 0,025 0,075 ретард 0,075-0,15 Один из самых эффективных НПВП. Но 20-30 больных не переносит его из-за побочных эффектов раздражение ЖКТ, головные боли, головокружение, шум в ушах. При длительном приеме может вызвать медикаментозную метиндаловую артериальную гипертензию, иногда депрессию. 1 2 3 4 Вольтарен диклофенак, ортофен Т. 0,025 0,05 0,1 ретард свечи 0,05 0,1 0,1-0,15 Сочетает выраженный противовоспалительный и обезболивающий эффекты.

Отмечается хорошей переносимостью, превосходя в этом смысле все остальные НПВП. Отечественными авторами аттестуется как лучший из современных НПВП. Может осторожно применяться у больных ЯБЖ лучше в свечах. Вольтарен - ретард применяется один раз в день. Мефенанавая кислота Т. 0,25 0,5 1,5 Оказывает преимущественно анальгезирующий и весьма слабый противовоспалительный эффекты, вследствие чего при РА распространения не получил. Используется главным образом для уменьшения боли. Желудочные расстройства вызывает редко.

Чаще и сильнее других, примерно в 50-60 случаев, повреждает слизистую желудка ацетилсалициловая кислота. Поэтому для продолжительной терапии она сейчас не используется. В связи с опасностью гематологических осложнений парциальное или тотальное угнетение кроветворения не пригоден для длительного лечения бутадион фенилбутазон, а в ряде стран применение фенилбутазона вообще запрещено.

Он назначается только короткими по 1-2 недели циклами, когда имеется необходимость в экстренном подавлении чрезвычайно выраженного местного воспалительно-экссудативного процесса. Примерно так же можно оценить место и значение бенетазона, хотя по мнению А.П. Мешкова с соавт 1990 г. он уступает бутадиону. Большинство ревматологов полагает, что начальную терапию РА следует строить на производных пропионовой кислоты, ориентируясь на степень активности РА, исходное состояние желудочно-кишечного тракта и фармакологические особенности данной группы средств.

В резерве целесообразно оставить метиндол индометацин, вольтарен ортофен, диклофенак и пироксикам. Следует отметить, что деление НПВП на начальные и резервные условно. Оно не означает, что лечение нельзя начать, скажем, с метиндола или вольтарена. Однако забота о сильном резерве должна присутствовать в мыслях и действиях врача, чтобы выйти из затруднительного положения, если таковое возникнет.

Как утверждает Huskisson 1990 , по крайней мере для 2 3 больных можно подобрать адекватное средство из производных пропионовой кислоты. Индивидуальная реакция на НПВП различна. Это касается как эффективности, так и переносимости того или иного препарата. Поэтому подбор подходящего НПВП осуществляется эмпирическим путем, официально именуемым методом проб и ошибок. Если через 7-10 дней избранное лекарственное вещество не оказало убедительного местного противовоспалительного и обезболивающего действия, его заменяют другим из той же группы или прибегают к препаратам резерва и т.д. Через месяц оценивается влияние НПВП на активность процесса.

В том случае. Когда она не имеет явной тенденции к затуханию, НПВП подлежат замене. Данное обстоятельство важно иметь в виду, ибо устранение активности заболевания является ключевой задачей лекарственной терапии РА. Окончательный вывод о том, контролируется или не контролируется течение РА только НПВП, делается через 4-6 месяцев.

Кортикостероиды. ГКС - занимают небольшое место в лечении РА. Они действуют настолько мощно, что человек через несколько дней может почувствовать себя здоровым. Но это обманчивое впечатление, поскольку их отмена тут же влечет за собой рецидив симптоматики. По данным Hart 1986 , доза преднизалона свыше 6-7 мг в сутки - часто, а более 10 мг - неизменно, через несколько недель или месяцев приводит к развитию побочных явлений, в частности, признаков гиперкортизизма.

Он образно пишет Стремительное улучшение состояния и глубокая признательность больного медовый месяц кортикостероидной терапии постепенно сменяется стойким обострением и присоединением ятрогенной болезни Кушинга период несчастливого супружества Если добавить, что гормоны не улучшают прогноза РА, станет окончательно понятно не только опасность, но и ненужность использования их у подавляющего числа больных. Даже короткие курсы стероидной терапии почти всегда оборачиваются необходимостью их пожизненного использования, т.е. развитием кортикоидной зависимости со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Одним словом, назначая гормоны при РА, врач берет на себя большую ответственность Насонова В.А Сигидин Я.А 1985 . Не случайно родился афоризм, что квалификация врача-ревматолога обратно пропорциональна частоте назначения им кортикостероидов. Согласно коллективному мнению Дормидонтов Е.Н. и соавт 1981 Насонова В.А Сигидин Я.А 1985 Астапенко Н.Г 1989, Hart? 1986 Woodland, 1990 , стероидные гормоны следует назначать по следующим ограниченным показаниям. 1. Тяжело текущая, высокоактивная форма РА, не уступающая НПВП. В таких случаях к лечению в обязательном порядке привлекают базисные средства.

Но их эффект сказывается на сразу. На этот период терапевтического вакуума и назначаются ГКС с тем, чтобы на фоне начавшегося действия базисного средства осуществить их постепенную отмену. 2. Выраженные системные проявления, в том числе при псевдосептическом варианте РА и синдроме Фелти. 3. Сохраняющаяся активность процесса, несмотря на методически правильную базисную терапию.

Дозирование ГКС должно быть осторожным. В.А. Насонова и Я.А. Сигидин 1986 предлагают начинать с 10-15 мг преднизалона или эквивалентных доз других препаратов, за исключением гиперпиретических форм, когда начальная ударная доза может составлять 30-40 мг. Отмена ГКС производится медленно, на ? таблетки каждые 5-6 дней или еще осторожней. Полностью избавить от них больного удается далеко не всегда. 5.2. Базисная терапия. Действие базисных средств рассчитано на иммунодепрессию, т.е. вмешательство разными для каждого препарата или группы препаратов путями в интимные патогенетические механизмы РА. Они способны на длительный срок подавлять активность заболевания, стабилизировать рентгенологическую картину, а по последним сведениям даже способствовать заживлению костных эрозий. Коневская М.З. и соавт 1990 . К сожалению, нередко базисные средства назначаются недопустимо поздно или не назначаются вовсе из-за боязни тяжелых осложнений.

Действительно, применение некоторых из них сопряжено с известной долей риска, но его не следует преувеличивать.

Назначая тот или иной препарат, нужно внимательно изучить исходные противопоказания, вероятные побочные эффекты, пунктуально выполнять рекомендации, направленные на их раннее выявление, т.е. держать лечение под постоянным контролем. Совершенно непозволительно известный принцип не навреди превращать в щит, маскирующий неумение или трусость.

Трусливый врач писал основоположник отечественной клинической фармакологии Б.Е. Вотчал 1965 это самый страшный врач, потому что он найдет тысячу причин ничего не сделать для больного. Б.Е. Вотчал был совершенно прав, утверждая, что мы не исполним своего долга перед больным, если будем помнить только об одной части заповеди Гиппократа - не навреди и забудем о другой - помогай. На определенном этапе эволюции РА приемлемой альтернативы базисным средствам не существует.

Отказаться от них - значит обречь большинство больных на неминуемую и чрезвычайно жестокую инвалидизацию. Итак, в первые месяцы заболевания врач должен быть занят поисками оптимальной симптоматической терапии. Вопрос о назначении базисных средств обычно возникает не ранее 6 месяцев от начала РА, ибо, как упоминалось выше, до этого его течение непредсказуемо и не исключает ремиссии под влиянием только НПВП. Если же заболевание продолжается на протяжении полугода, то скорее всего оно не пройдет Huskisson, 1986 . Наиболее частым поводом для подключения базисных средств является РА, течение которого не контролируется НПВП Сигидин Я.А 1989 . Более подробно показания к их назначению формулируются следующим образом Barnes, 1989 Woodland, 1990 . 1. Сохранение активности процесса в течение 6 месяцев, несмотря на постоянный прием НПВП. 2. Проявление признаков прогрессирования заболевания. а вовлечение новых суставов б обнаружение или нарастание титров РФ в выявление при рентгенологических исследованиях начальных признаков разрушения хряща сужение суставной щели и костных эрозий. 3. Потребность в больших дозах гормонов и кортикостероидная зависимость.

Таким образом, при названных условиях базисные средства показаны всем больным.

Общий принцип их применения заключается в следующем вначале препарат назначается в более высокой, лечебной дозе когда эффект получен, переходят на поддерживающую терапию, которая, если не возникает осложнений, продолжается неопределенно долго.

Как показывает опыт, даже по достижении полной и, казалось бы, стойкой ремиссии прекращение лечения почти неизбежно ведет к рецидиву заболевания. При возникновении побочных явлений или неэффективности выбранного базисного средства, что выясняется через 4-6 месяцев, его заменяют другим и т.д. Сигидин Я.А 1989, Huskisson, 1990 . Если попытаться ранжировать базисные средства, вырисовывается такая картина. Большинство ревматологов препаратами выбора считают соли золота, ставя на второе место Д-пеницилламин.

В последние годы в число базисных средств прочно вошел салазопиридазин сульфасалозин, который не уступает Д-пеницилламину, но переносится намного лучше, не давая серьезных побочных реакций. Далее следуют цитостатические иммунодепрессанты, но не по причине слабости эффекта, наоборот, он высок, а вследствие явно гиперболизированного представления об опасных осложнениях, с которыми традиционно, но незаслуженно, ассоциируется их применение. Наконец, наиболее слабым и малонадежным считаются хинолиновые производные резохин делагил, хлорохин, плаквенил.

При РА явно не заслуживают той популярности, которой пока пользуются. 5.2.1. Препараты золотаИсходными противопоказаниями к ним служат заболевания почек, выраженная цитонемия, сахарный диабет. Не показаны они при РА с системными проявлениями и при псевдосептическом синдроме. Из препаратов золота у нас используется кризанол - ампулы по 2 мл 5 раствора масляной взвеси для внутримышечного введения.

Одна ампула содержит 34 мг чистого золота. После пробной инъекции в половинной дозе 17 мг золота, т.е. 1 мл препарат вводят по 2 мл 34 мг чистого золота 1 раз в неделю на протяжении 5-8 месяцев. Затем при убедительном улучшении и хорошей переносимости, межинъекционный интервал увеличивают до 2-х недель. Если в течение еще 3-4 месяцев улучшение или ремиссия сохраняются, переходят на поддерживающую терапию 1 инъекция в 3-4 недели. При появлении на этом фоне признаков активации РА промежутки между введением препарата уменьшают.

Начальный эффект хризо- или ауротерапии ожидается через 7-16 недель, максимальный - спустя 3-6 месяцев Huskisson, 1990 Прежде курс лечения кризанолом ограничивался введением 1 г чистого золота. В настоящее время поддерживающая терапия проводится неопределенно долго практически постоянно Cигидин Я.А 1990 Важно иметь в виду следующее обстоятельство если прервать хризиотерапию, удовлетворившись достигнутым результатом, то возобновление ее в случае рецидива РА в большинстве случаев эффекта уже не дает Слободкина Г.А. и соавт 1990 . В целом значительное улучшение наблюдается у 70-80 больных, переносящих препараты золота Huskisson, 1990 в том числе у 20-40 ремиссия продолжительностью до 4-5 лет Астапенко М.Г 1989 . В 20-30 случаев в процессе лечения кризанолом могут возникать три типа осложнений 1. Аллергические кожные сыпи и поражение слизистой рта золотой стоматит . 2. Угнетение гемопоза - акластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения. 3. Поражение почек - протеинурия, изменение мочевого осадка.

Впечатление о выраженной гепатотоксичности солей золота достоверного подтверждения не получило Woodland, 1990 . Побочные явления чаще всего дают о себе знать в первые 2-4 месяца лечения.

Для их своевременного выявления. Особенно в течение полугода, следует по крайней мере один раз в месяц производить общий анализ крови и еженедельно исследовать мочу. Перед каждой очередной инъекцией необходим осмотр кожи и слизистой рта Hart, 1986 . При появлении кожных и гематологических осложнений препарат отменяется.

Что касается изменений мочи, то лечение можно продолжить, сделав инъекции более редкими, только в том случае, если количество белка не превышает 0,1-0,2 г л, а эритроцитов 5-10 в поле зрения микроскопа Сигидин Я.А 1989 . С отменой кризанола побочные явления вскоре проходят после короткого курса антигистаминных препаратов, а в более тяжелых случаях - глюкокортикоидных гормонов. По данным Т.М. Трофимовой 1988 и Woodland 1990 , хризотерапия одинаково эффективна как при серопозитивном, так и при серонегативном вариантах РА. В последние годы привлек к себе внимание первый пероральный препарат золота производства США ауранофин.

Выпускается в таблетках по 3 мг, принимается 2 раза в день. В пока единичных публикациях в том числе совместных русско-американских Кузьмина Н.Н Брюэ Э и соавт 1990 , аурофину дается высокая оценка. Подкупает не только простота его применения, но и более выраженное.

Чем у кризанола, сукрессивное влияние на моральный иммунитет при гораздо меньшей токсичности. Лишь у 2 больных возникает кишечная дисперсия. Несколько чаще наблюдаются кожные высыпания, почечные осложнения не развиваются. Herner,1984 . 5.2.2. Д-пеницилламин купренил Таблетки по 0,15 и 0,25 г. Исходными противопоказаниями служат заболевания почек, цитопения, беременность. Оценка Д-пеницилламина различна, вплоть до полярной Huskisson 1986 называет его лучшим из базисных средств, Brien 1980 относит его к наиболее агрессивным препаратам.

Сторонники Д-пеницилламина как средства выбора видят преимущества препарата в пероральном способе применения и более быстром исчезновении побочных реакций после его отмены. По результативности он близок к солям золота или несколько уступает им. Обычно назначается при непереносимости или неэффективности кризанола Астапенко М.Г 1989 и сульфазомазина Woodland, 1990 , а также при РА с системными проявлениями, когда хразотерапия противопоказана. Начальная доза оставляет 125-250 мг в сутки.

При хорошей переносимости, в зависимости от срочности лечения, суточную дозу повышают каждые 2-8 недель на 125-150 мг, доводя ее до 500-750 мг Астапенко М.Г 1989 Слободкина Г.А. и соавт 1989 . По мнению Huskisson 1986 , поддерживающее количество препарата должно составлять 500 мг сутки. Изредка бывает достаточно меньшей дозы и лишь иногда требуется более высокая. Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3 месяц лечения, максимальные - через 4-6 месяцев Трофимова Т.М. и соавт 1980 Tanchi, 1980 . В случае хорошей переносимости лечение продолжается до 3-5 лет. При повторных курсах через 1-3 года Д-пеницилламин активности не утрачивает.

Вместе с тем ему свойственен феномен вторичной неэффективности, когда возникшее поначалу улучшение сменяется обострением болезни. Он встречается примерно у 10 больных. У 35-40 больных лечение приходится прерывать либо в следствии неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель.

К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства ЖКТ, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов в крови, включая тромбоциты Woodland, 1990 . Протеинурия отмечается у 10-15 . Если она достигает 1-2 г сут Д-пеницилламин отменяют. Так же поступают при падении лейкоцитов до 3.5 109 г л и или тромбоцитов до 80-90 тысяч Tauch, 1973 . Д-пеницилламин эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном РА, соответственно в 56 и 29 случаев Слободкина Т.А. и соавт 1989 . Сульфасалозин и салазопиридазин - таблетки по 0,5 г. сульфасалазин был синтезирован более 40 лет назад как противоревматическое средство.но не произвел впечатления и стал использоваться для лечения неспецифического язвенного колита.

В конце 70-х годов, после работы McConki 1976, 1978 он вновь привлек внимание ревматологов и быстро приобрел репутацию весьма ценного препарата второй линии, способного вызвать стойкое подавление клинико-лабораторных показателей активности РА Барановский П.В Высоцкий И.Ю 1989 Stock, 1987, 1987 . По эффективности несколько уступает солям золота, но превосходит таковую Д-пеницилламина и переносится значительно лучше Treves и соавт 1989 . Как и при использовании других базисных средств, в ходе лечения сульфасалазином появляется возможность снизить дозу кортикостероидов и НПВП Neuman и соавт 1987 . В первую неделю назначается по 0.5 г в день с последующим еженедельным увеличением на 0.5 г до общей суточной дозы 2-3 грамма.

Она принимается в 4 приема после еды. Продолжительность лечения 6 месяцев.

Ряд авторов отмечает непредсказуемость эффекта препарата у одних он хороший, у других - не значительный Bax и соавт 1986 . Но это можно отнести ко всем базисным средствам.

В целом переносимость препарата хорошая. По разным данным, побочные явления возникают у 6-33 больных, но не бывают тяжелыми. Преобладают расстройства ЖКТ, кожные сыпи, реже наблюдается задержка жидкости и еще реже цитопения Tuves, 1989 . И.Г. Туманова и Я.М. Сигидин 1987 впервые для лечения РА использовали близкий к сульфасалазину отечественный салазопиридазин по 0.5 г 4 раза в день после еды. Клинико-лабораторное улучшение, в большинстве своем значительное, наблюдалось у всех больных уже через 3 месяца лечения и становилось еще ощутимей к концу шестимесячного курса.

По впечатлению авторов, салазопиридазин по эффективности превосходит сульфасалазин и Д-пеницилламин. Побочные явления развиваются редко. Они те же, что и у сульфасалазина. 5.2.3.