Цитостатические иммунодепрессанты цитостатики

Цитостатические иммунодепрессанты цитостатики. Эти препараты, заимствованные из онкогематологии, подавляют пролиферацию разных видов клеток. При иммунных заболеваниях, к которым принадлежит и РА, их главной мишенью становятся ? и Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии повышенной пролиферативной активности и потому наиболее чувствительны к данной группе средств.

Цитостатики обладают мощным терапевтическим действием. Их использование дает эффект по крайней мере у 60-70 больных, устойчивых ко всем видам лечения Астапенко М.Г 1989 . Однако, потенциальная опасность угнетения костномозгового кроветворения, снижения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета долгое время сдерживала их применение.

Они и сейчас, как правило, назначаются лишь при резистентности к другим базисным средствам и оцениваются как препараты третьей линии Woodland,1990 . Между тем есть ситуации, когда цитостатическим иммунодепрессантам всегда отводилось приоритетное значение быстрогрессирующий РА, его псевдосептический вариант, наличие висцеритовых васкулитов. В настоящее время точка зрения относительно места цитостатиков в терапии РА постепенно меняется в сторону расширения показаний и выдвижения их на более передовые позиции, что по-видимому, вполне справедливо.

Для этого есть резонные основания. 1. Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать можно считать вполне удовлетворительной. Непосредственные ближайшие побочные реакции возникают реже, чем при лечении солями золота или Д-пеницилламином Сигидин Я.А 1989 . В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем за картиной крови.

Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5 109 Насонова В.А Сигидин Я.А 1986 . К тому же в результате клинической селекции были отобраны наименее агрессивные в этом отношении средства. А такой цитостатик, как проспидин, может назначаться и при исходной лейкопении Бененсон Е.В и соавт 1987, 1990 . 2. Действительно, иммунодепрессанты способны вызвать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем.

Однако при современной тенденции начинать лечение РА с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна Сигидин Я.А 1990 . По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных РА, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было Huskisson, 1990 . При РА были испытаны хлорбутин лейкеран, циклофосфамид циклофосфан, азатиоприн имуран и метотрексат.

Вследствие высокой токсичности первые два препарата при РА фактически не применялись, тем более что не имеют лечебных преимуществ перед азатиоприном и метотрексатом. Скорее наоборот например, азатиоприн вызывает ремиссию РА в 6 раз чаще циклофосфамида Llober, 1987 . Итак, в настоящее время охотнее м чаще всего используется азатиоприн и метотрексат. В последние годы серьезную конкуренцию им составил проспидин. Азатиоприн - табл. По 0,05 г. Пока является наиболее популярным среди препаратов этой группы.

Большие дозы 4-5 мг на кг массы тела, которые применялись раньше, теперь не практикуются. Вначале препарат дается по 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Клинический эффект наступает через 3-4 недели, после чего суточную дозу снижают до поддерживающей 75-50-25 мг. Лечение под систематическим контролем за картиной крови продолжается в течение 2-3 и более лет. Насонова В.А Сигидин Я.А 1985 . При такой форме дозирования сколько-либо резкого угнетения костного мозга не происходит.

У небольшой части больных в первые дни лечения наблюдается тошнота, иногда рвота. По данным В.С. Смоленского и соавт 1984 , Kriger и соавт. 1981 , частота новообразований в группе леченых и не леченых азатиоприном не отличается. Метотрексат - таблетки по 2,5 мг 0,0025 г. Использование метотрексата при РА стало предметом специального обсуждения на XI Европейском конгрессе ревматологов Афины, 1987 и получило высокую оценку.

В процессе накопления клинического опыта большинство ревматологов пришло к выводу о целесообразности употребления невысоких доз препарата 7,5-10 мг в неделю Агадханян Г.А. Балабанова Р.М 1986 Weinblatt и соавт 1987 Williams и соавт 1987 . В настоящее время наибольшее распространение получил следующий способ лечения метотрексатом он назначается по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом в 12 часов, например в 8.00 и 20.00 часов в понедельник и в 8.00 часов утра во вторник.

Затем следует перерыв до следующей недели и т.д. Такая методика практически исключает серьезные осложнения. Лечение продолжается 6-12 месяцев, а при необходимости - дольше. Метотрексат действует не только сильнее, но и быстрее солей золота и других цитостатиков. Заметное улучшение наступает уже на 2-4 неделе Маргулис А.А. и соавт 1987 Sauvensio и соавт 1987 . Он эффективен у 75-80 тяжелых больных РА Chamol, 1987 , а отсутствие доказанной онкогенности делает его по мнению Roenig 1982 и Long 1987 , препаратом выбора среди цитостатических иммунодепрессантов.

Подводя итоги многочисленным данным литературы, Р. Н. Агаджанян 1987 констатирует, что метотрексат является высоко результативным средством лечения РА, дающим быстрый и продолжительный эффект, особенно при I и II рентгенологических стадиях и умеренной II степени активности. Проспидин - белая пористая масса по 100 мг в ампуле 0,1 г, легко растворимая в воде лиофилизированный проспидин для инъекций. Это отечественный противоопухолевый препарат, относящийся к алкилирующим цитостатикам. Для лечения РА впервые применен С.В. Бененсоном и соавт 1985,1987,1989 . По их заключению, проспидин выгодно отличается от других цитостатиков малой токсичностью и практически полным отсутствием угнетающего влияния на систему кроветворения.

Его использование не возбраняется даже при исходной лейкокемии 3,9 109 и даже меньше. В клиническом плане сочетает в себе быстроту и выраженность противовоспалительного эффекта НПВП и характерную для базисных средств способность сдерживать прогрессирование костной деструкции и вызывать клинико-иммунологическую ремиссию Бененсон Е.В. и соавт 1990 . Основным показанием для назначения проспидина является РА с умеренной и высокой активностью, резистентный к другим методам лечения, а также неблагоприятные его формы быстрое прогрессирование, наличие системных проявлений, гормонозависимость. Противопоказан при сердечной недостаточности, поражении почек и печени.

Вначале вводится ежедневно по 100 мг в м или в в в течение 8-12 дней - до получения клинического эффекта.

Затем следуют 5-6 инъекций через день и далее через 2 дня или 2 раза в неделю. Первая инъекция делается в половинной дозе. Противовоспалительный эффект наблюдается к концу первой недели, антипролиферативный уменьшение мышечных контрактур - через 3-4 недели. Длительная - до 30 месяцев - поддерживающая терапия 100 мг 2-3 раза в месяц позволяет добиться улучшения у 83-93 больных, в том числе у 50 значительного у 77 - стабилизировать рентгенологическую картину, у 75 - снизить дозу ГКС, у 18,3 - получить полную ремиссию со средней продолжительностью 13,6 месяцев Бененсон Е.В. и соавт 1988 . По достижении ремиссии введение проспидина продолжают по 100 мг 1 раз в 2 месяца.

Побочные явления отмечаются у 1 3 больных расстройства ЖКТ, аллергические сыпи, кожные парастезии, дизурия с небольшой протеинурией. Не все они требуют отмены препарата. Лечение прерывают лишь при аллергических сыпях и выраженных диспепсических нарушениях.

В остальных случаях можно ограничиться увеличением интервала между инъекциями. 5.2.4. Хинолиновые производныеК ним относятся резохин хлорохин, делагин, хингамин - таблетки по 0,25 г и плаквенил - таблетки по 0,2 г. Они являются самыми слабыми из базисных средств. Применяются при наиболее легких формах РА. По существу их применение оправдано только в тех казуистически редких случаях РА, когда имеются противопоказания ко всем другим базисным средствам или больной не переносит ни одного из них Цветкова Е.С. и соавт 1985 . Все хинолиновые производные принимаются по 1 табл. один раз в сутки, обычно после ужина.

Лечение продолжается годами. Побочные явления немногочисленны. Среди осложнений следует особо выделить необратимую ретинопатию, которая может вызвать ухудшение зрения или слепоту. Поэтому раз в полгода Woodland, 1990 необходимо проводить офтальмологическое обследование, чтобы отменить препарат при первых признаках поражения сетчатки, еще до того, как расстройство зрения заметит сам больной Huskisson, 1996 . Я.А. Сигидин и соавт. 1990 не без основания считают, что базисная терапия имеет серьезные резервы, которые пока используются недостаточно.

Одним из таких резервов они видят в патогенетически обоснованном сочетании базисных средств, поскольку конкретные пути достижения иммунодепрессивного эффекта каждого препарата различны. Мировой опыт, обобщенный С.М. Носковым и Г.С. Козловым 1991 , дает обнадеживающие результаты.

Следует, однако, оговориться, что комбинированное применение базисных средств пока находится на стадии клинической апробации и не может быть рекомендовано для широкого внедрения. Дело за будущим. Методы гравитационной хирургии. В последние годы в комплексной терапии РА все активнее используются методы гравитационной хирургии гемосорбция, плазмаферез, лимфоцитоплазмаферез. Они оказались удачным дополнением медикаментозной терапии РА. Гемосорбция. Представляет собой способ экстракорпорального очищения плазмы путем перфузии крови через активированный уголь или синтетический абсорбент. Метод рассчитан на удаление Ig, циркулирующих ИК, ряда гормональных гормоны вилочковой железы и биологически активных веществ гистамин, серотонин, брадикинины. Показания к гемосорбции 1. Высокая активность процесса II, III степени 2. Резистентность к НПВП 3. Кортикостероидная зависимость 4. Наличие противопоказаний или непереносимость цитостатиков 5. Прогрессирование висцеральных нарушений.

Противопоказания к гемосорбции 1. Непереносимость новокаина 2. НК II и III стадии 3. Геморрагический диатез и потенциальные источники кровотечения - ЯБЖ и ДПК в стадии обострения, геморрой, склонность к носовым и маточным кровотечениям 4. Выраженный варикоз вен 5. Гинекологические заболевания Ананченко В. и соавт 1984 . Уже на 3-7 день после однократной гемосорбции происходит уменьшение воспалительной болезненности суставов, продолжительности утренней скованности.

Но через один, в лучшем случае три месяца, проявления суставного синдрома возвращаются к исходному уровню.

Шилкина Н.П Пухов А.Г 1985 . Поэтому в целях более надежной стабилизации процесса приходится прибегать к серии процедур, численностью до шести, каждые 5-7 дней. Вилянский Н.П. и соавт 1986 . Это позволяет получить хороший и удовлетворительный результаты у 50 больных с тяжелым течением РА Веналис А.И. и соавт 1989 , а по данным Дуденко Н.К. и соавт. 1984 , у многих добиться ремиссии, сохраняющейся 22-26 месяцев.

На фоне улучшения состояния нередко удается снизить дозу НПВП или ГКС. Серьезных осложнений во время и после гемосорбции не возникает. Плазмаферез ПА . Метод ПА извлечение плазмы был предложен Авес еще в 1914 году. Для лечения РА впервые применен Jaff и соавт. 1963 . По аналогии с гемосорбцией эффект ПА связывают с удалением из кровеносного русла Ig, Ик и вспомогательных субстанций. За одну процедуру извлекают 1-1,5 литра плазмы, которую замещают белковыми кровезаменителями и изотоническим раствором натрия хлорида.

Курс состоит из 3-4 процедур с интервалом 3-5 дней. Главным недостатком ПА, как и гемосорбции, является изолированное влияние на систему гуморального иммунитета, тогда как клеточные факторы остаются вне сферы его действия. Лимфоцитоплазмаферез ЛПА . Данный метод совместного извлечения плазмы и лимфоцитов стал логическим продолжением предыдущего. ЛПА предполагает одновременное воздействие на гуморальный и на клеточный иммунитет и в настоящее время считается самой радикальной операцией на иммунной системе Гембицкий Е.В Глазунов А.В 1987 . В процессе одного сеанса изымается 1,5-2 литра плазмы и от 3 109 до 5 109 лимфоцитов.

Возмещение плазмы производится белковыми и небелковыми кровезаменителями. Регрессия клинических симптомов болезни наступает уже на следующий день, но через 3-5 дней они нарастают вновь. После трех сеансов с паузой в 7 дней, т.е. к 21 дню лечения, значительное улучшение по строгим критериям отмечается у 64 больных, в том числе ремиссия сроком до 8 месяцев и дольше.

ЛПА позволяет добиться успеха там, где предшествующая терапия оказалась безрезультатной Гембицкий Е.В Глазунов А.В 1988 . Показания и противопоказания к ЛПА фактически те же, что и для гемосорбции. ЛПА относительно безопасная процедура. Побочные явления делятся на интраоперационные тошнота, головокружение, понижение АД и послеоперационные лихорадка в течение первых суток, слабость, головная боль, иногда опоясывающий лишай . 5.3. Местное лечениеПо этому поводу Я.А Сигидин 1990 пишет Становится очевидным, что местную терапию РА нельзя считать третьестепенным и тем более паллиативным методом воздействия. Сейчас не вызывает сомнения, что она помогает улучшить общие результаты лечения. Это особенно наглядно проявляется при моно- и олигоартрических вариантах РА, когда с клинической точки зрения объекты общей и местной терапии совпадают Пяй Л.П. и соавт 1989 . Выбор средств и методов местной терапии достаточно широк.

В данной работе мы осветим наиболее главные из них. Внутрисуставное введение лекарственных средств.

Практикуется при стойком моно- или олигоартрите с выраженным синовитом, резистентным к НПВП. 1. Кортикостероиды. До недавнего времени использовался только гидрокортизон 50-125 мг - в крупные суставы, 25-50 мг - в средние и 5-10 мг - в мелкие. Он дает быстрый, но непродолжительный эффект, что требует повторных манипуляций через 5-7 дней, но не более 4-6 раз. В настоящее время предпочтение отдается препаратам с пролонгированным действием кеналогу триамсинолон ацетониду - от 20 до 60 мг в зависимости от величины сустава и метипреду - от 40 до 80 мг. Оба препарата вводятся 1 раз в 2-4 недели.

Злоупотреблять внутрисуставными инъекциями кортикостероидов не рекомендуют, так как они оказывают отрицательное влияние на суставной хрящ и могут ускорить развитие механической несостоятельности сустава Yates, 1990 . Как заключает Barnes 1990 , этот метод позволяет помочь пережить период особо упорного воспаления отдельных суставов, т.е. представляет собой временное решение локальной проблемы. 2. Орготеин пероксинорм. Это металлопротеин, полученный из бычьей печени.

Оказывает местное иммунодепрессивное действие, свидетельством чему является снижение уровня РФ в синовиальной жидкости. Вводится практически только в коленные суставы по 8 мг. Курс состоит из 4-6 еженедельных процедур. Эффект наступает на 3-4 неделе и сохраняется до 4 месяцев Керимов З.А 1989 . 3. Радиоизотопная синовэктомия РСЭ . В прошлом единственным радикальным способом ликвидации упорного синовита, не поддающегося общей медикаментозной терапии и внутрисуставному введению кортикостероидов, было хирургическое удаление синовиальной оболочки.

Оно применяется и сегодня. Но при всех достоинствах метода нельзя не отметить его относительную сложность, травматичность, необходимость длительной реабилитации в послеоперационном периоде. Сейчас для этих целей стала применяться РСЭ - разновидность химической синовэктомии, предложенной Delbare в 1971 году и названной им синовиартезом. Сущность РСЭ заключается в ведении в полость сустава короткоживущих радионуклеидов с преимущественным бета-излучением Au198, иттрия Y90 , фосфора Р32 , эрбия Er169 . Эндогенное излучение вызывает гибель синовиацитов и устраняет воспалительную реакцию синовиальной оболочки.

Ликвидируя синовит, РСЭ тормозит прогрессирование эрозивного артрита и положительно сказывается на итогах общего лечения Олюнин Ю.А. и соавт 1989 . Имеются предостережения относительно использования этого метода у людей репродуктивного возраста ввиду неопределенности отдаленных последствий и отрицательного влияния на потомство Gallachi, 1984 . Следует отметить, что радионуклеиды отличаются по глубине внедрения бета-частиц в ткани. Наибольшей проникающей способностью 3,6 мм обладает иттрий Y90 , наименьшей 0,3 мм - эрбий Er169 . Промежуточное положение занимают Au198 1.2 мм и Р32 2 мм. Поэтому при выборе препарата, если таковой возможен, учитывается величина сустава и степень утолщения периартикулярных тканей.

В мировой практике чаще применяется иттрий Y90 с наиболее коротким периодом полураспада. По данным Topp и соавт 1988, через 6 месяцев хорошие и отличные результаты наблюдались у 81 больных, через 1-2 года - у 70 , через 3-4 года - у 60 , а спустя 5 лет - у 50 больных.

При сравнении надежности хирургической и радиоизотопной синовэктомии в первые 2 года различий в эффекте отмечено не было, но к 5 году действие оперативного вмешательства оказалось более стойким Kershbauer и соавт 1987 . При необходимости делается повторная РСЭ. 4. Аппликации димексида диметилсульфоксида. Препарат выпускается во флаконах по 100 мл. Как предлагает Я.А. Сигидин 1990 , внедрение в практику димексида изменило всю систему местной противоревматической терапии, привело к ее качественному усовершенствованию и сделало технически простой.

Предпосылкой к его широкому применению послужило сочетание нескольких, по-своему уникальных, особенностей препарата. 1. Быстрый местный противовоспалительный и обезболивающий эффект. 2. Глубокое проникновение в околосуставные ткани и через них в полость сустава. 3. Способность проводить через кожу другие лекарственные вещества, например, анальгин и бутадион.

Важно и то обстоятельство, что при местном применении димексид оказывает общее противовоспалительное действие Муравьев Ю.В. и соавт 1988 . Весьма ценным свойством димексида является способность довольно быстро и существенно уменьшать фиброзно-мышечные контрактуры. В этом отношении он заметно превосходит лидазу и тепловые физиопроцедуры Муравьев Ю.В Алявьев А.П 1989 . Назначается в виде ежедневных накожных аппликаций 50 раствора аптечный раствор разводится вдвое дистиллированной или хорошо прокипяченной водой. Предварительно для исключения аллергии к препарату им смазывают тыл кисти.

Сустав, на который накладывается салфетка смоченная 12-15 мл димексида, покрывают полиэтиленовой пленкой, утепляют ватой и бинтуют.

Продолжительность процедуры 30-40 минут. Добавление анальгина 0,5 г, бутадиона 0,15 г, кортизона 12,5-25 мг или гепарина 7500 ед усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие препарата. Если при использовании 50 раствора димексида не происходит раздражения кожи, то концентрацию постепенно увеличивают до 70-90 . Раздражение кожи устраняется нанесением гидрокортизоновой или иной гормональной мази. Улучшение отмечается на 6-7 день и становится еще заметнее после двухнедельной серии аппликаций.

Их можно продолжит. В общей сложности эффект наблюдается у 82,5 больных переносящих димексид. Муравьев Ю.В. и соавт 1987 . Хорошего результата можно добиться с помощью электрофореза анальгина или бутадиона в растворе димексида по следующей методике на 25 растворе димексида готовят 10 раствор анальгина или бутадиона. Плотностьтока 0,05-0,1 мА см2. Процедуры проводят ежедневно по 10-20 минут. Курс состоит из 8-12 воздействий на каждую пару суставов Козлова Л.А 1977 . 5. Лазерная терапия.

Для лечения РА применяется мягкое излучение небольшой мощности от нескольких милливатт до несколких десятков милливатт с помощью гелий-неоновых или других лазеров. Лазерная терапия оказывает местный эффект, подавляя экссудативную фазу воспаления, и не влияет на патогенетические механизмы заболевания Аникин Т.В 1986 . Облучение проводится 5-6 раз в неделю в течение 25-30 дней коленных суставов - 5 минут, плечевых - 2 минуты, суставов кистей и стоп - 1 минута Marz и соавт 1988 . При полиартикулярном поражении суммарное время облучения составляет 30-35 минут за сеанс.

Через 4-6 месяцев показаны повторные курсы из 15-20 процедур. В начале лечения почти у всех больных отмечается обострение суставного синдрома. Эффект наступает после 10-15 сеанса уменьшение воспалительной экссудации, артральгии, утренней скованности. Значительное улучшение у 10 , улучшение у 80 больных Цурко В.В Сигидин Я.А 1990 . Наиболее благоприятные результаты получены в ранней стадии заболевания с минимальной или умеренной активностью Сорока Н.Ф 1989 . Таковы основные направления и методы современного лечения РА. В профилактике обострений болезни существенную роль играет диспансерное наблюдение за больными.

При наиболее частом, медленном прогрессировании РА они подлежат обследованию на активность процесса не реже 1 раза в 3 месяца Дормидонтов Е.Н. и соавт 1981 . В целом же периодичность осмотров и клинико-лабораторного обследования определяется индивидуально.