В. Болезнь Паркинсона

1. Общие сведения. Болезнь Паркинсона — двигательное расстройство неизвестного происхождения, в основе которого лежит первичное поражение пигментсодержащих дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции и других пигментсодержащих ядер ствола. В этих отделах обнаруживают гибель нейронов, глиоз и тельца Леви в цитоплазме сохранившихся нейронов. Исследования паркинсонизма, вызванного нейротоксинами (в частности, МФТП; см. рис. 15.3), указывают на роль свободных радикалов в патогенезе заболевания. Существование семейных случаев болезни свидетельствует о генетической предрасположенности, которая, возможно, выражается в особой чувствительности к нейротоксинам. Риск заболевания для близких родственников больного увеличен примерно в 10 раз.

2. Клиническая картина.Заболевание проявляется медленно прогрессирующими гипокинезией, повышением мышечного тонуса и тремором покоя. Типичные внешние признаки — бедная мимика, редкое мигание, тихая монотонная речь, замедленные движения, затруднения в начале ходьбы и при поворотах в постели. Нарушение тонких движений пальцев приводит к микрографии. Осанка становится сгорбленной, походка — шаркающей, руки не участвуют в ходьбе. Некоторые больные с трудом удерживают равновесие при ходьбе, из-за чего походка становится семенящей. Мышечный тонус изменен по типу восковой ригидности или «зубчатого колеса». Часто уже на ранней стадии заметен грубый асимметричный тремор покоя (с частотой 3—7 с^–1), напоминающий «катание пилюль». При полном расслаблении тремор обычно исчезает. Иногда отмечается также симметричный постуральный тремор с частотой 2—12 с^–1. Наиболее удобна классификация степеней тяжести болезни Паркинсона, предложенная Хеном и Яром (см. табл. 15.3).

В одном из исследований почти у 30% больных, лечившихся более 6 лет, была обнаружена деменция; в то же время ее диагностика на поздней стадии болезни Паркинсона сложна из-за трудностей в общении. Между тем даже при легкой деменции лекарственные препараты чаще вызывают побочные эффекты, например делирий. К инвалидизации приводят также прогрессирующие нарушения равновесия и дыхательного ритма, кратковременные эпизоды «застывания»; все эти проявления обычно устойчивы к лечению. До введения в практику леводофы 70% больных умирали в течение 7 лет.

3. Диагностика и дифференциальный диагноз.Болезнь Паркинсона дифференцируют с другими заболеваниями, сопровождающимися паркинсонизмом — синдромом экстрапирамидных расстройств, включающим гипокинезию, повышение мышечного тонуса и тремор покоя. Диагностика обычно несложна, когда у 50—60-летнего человека медленно развиваются типичные симптомы. Атеросклеротическую или сифилитическую природу паркинсонизма подтвердить трудно. Крайне редкая причина — опухоли мозга. Выявить другие причины (черепно-мозговая травма, применение лекарственных средств, отравление окисью углерода, цианидами, марганцем), за исключением необструктивной гидроцефалии и болезни Крейтцфельдта—Якоба, обычно несложно. Окулогирные кризы характерны для постэнцефалитического и лекарственного паркинсонизма. Паркинсонизм — одно из осложнений эпидемического летаргического энцефалита Экономо, широко распространенного во время и после первой мировой войны. Значение сосудистых заболеваний в происхождении болезни Паркинсона спорно, хотя к паркинсонизму поражения сосудов мозга, безусловно, привести могут. Дегенеративные заболевания мозга, при которых паркинсонизм сочетается с другими синдромами, приведены в табл. 15.4. Нередко эти заболевания распознаются после того, как оказывается неэффективным курс лечения леводофой, хотя при болезни телец Леви вначале может быть получен хороший эффект.

4. Задача леченияпри болезни Паркинсона заключается в том, чтобы поддержать баланс между дофаминергической и холинергической системами (см. гл. 15, п. IV.А), то есть либо увеличить содержание в стриатуме дофамина или его агонистов, либо снизить активность холинергических систем. Средств для коррекции недостаточности нейропептидов пока не существует. Выбор лечения зависит от возраста и тяжести состояния. На ранней стадии иногда лучше ограничиться наблюдением. Средство выбора в большинстве случаев — леводофа, однако у молодых можно начинать с селегилина, бромокриптина или M-холиноблокаторов.

а. Леводофа (L-ДОФА) превращается в дофамин — стимулятор D₁- и D₂-рецепторов. В начале лечения может наблюдаться десенситизация D₂-рецепторов. Основное показание — инвалидизирующая гипокинезия. Для уменьшения таких побочных эффектов, как тошнота, рвота, нарушения ритма сердца и ортостатическая гипотония, леводофу используют в сочетании с ингибиторами ДАЛА периферического действия; до введения последних в практику побочные эффекты часто не позволяли быстро увеличивать дозу леводофы и добиваться хорошего эффекта. Некоторые исследователи считают, что от применения леводофы следует воздерживаться как можно дольше, однако большинство врачей назначают ее, как только болезнь начинает мешать полноценной жизни.

1)Чаще всего применяют комбинированные препараты леводофы/карбидофы (см. табл. 15.6). Карбидофа ингибирует ДАЛА (см. рис. 15.2) в периферических нервных окончаниях, увеличивая тем самым количество леводофы в ЦНС. Лечение обычно начинают с таблеток, содержащих 25 мг карбидофы и 100 мг леводофы, по 3 раза в сутки (но не с таблеток по 10 мг карбидофы и 100 мг леводофы, так как 30 мг карбидофы в сутки недостаточно). Для предупреждения тошноты таблетки принимают сразу после еды. При переносимости суточную дозу увеличивают на 1 таблетку каждые 3—4 сут в течение 4 нед. Окончательная доза, в расчете на леводофу, не должна превышать 1 г/сут. Если эта доза недостаточна, добавляют стимуляторы дофаминовых рецепторов. Эффект обычно проявляется в течение 2 нед от начала лечения. Имеется пролонгированный препарат, однако до появления акинетических пароксизмов (см. гл. 15, п. IV.В.4.а.6) необходимость в нем обычно не возникает.

2) Бенсеразид/леводофу назначают аналогичным образом. Более высокое содержание ингибитора ДАЛА (50 мг бенсеразида вместо 25 мг карбидофы) улучшает переносимость препарата (в частности, он реже вызывает тошноту). Имеется пролонгированный препарат.

3)В некоторых странах карбидофа и бенсеразид выпускаются в виде отдельных препаратов, что позволяет индивидуально подбирать соотношение леводофы и ингибитора ДАЛА.

4) Реакция на лечение. Значительное улучшение отмечается примерно у 80% больных, однако заранее предсказать эффект терапии невозможно. Длительные наблюдения показывают, что через 2—3 года эффективность снижается и спустя 5—6 лет только у 25—50% больных отмечается тот же эффект, что и в начале лечения. Длительная терапия леводофой снижает смертность, однако с увеличением продолжительности жизни на первый план часто выступает деменция. По некоторым данным, примерно у 20% больных до начала лечения отмечается депрессия. При успешной терапии леводофой и увеличении двигательных возможностей скрытая депрессия иногда становится явной и приводит к суицидальным попыткам. При депрессии добавляют трициклические антидепрессанты (неселективные ингибиторы МАО противопоказаны).

5) Дозозависимые побочные эффекты.Перепады двигательной активности, связанные с колебаниями сывороточной концентрации леводофы, на ранней стадии лечения не столь заметны, как следовало бы ожидать, исходя из ее быстрой элиминации. Видимо, это связано с накоплением и медленным высвобождением медиатора дофаминергическими нейронами. При длительном лечении такие перепады становятся выраженными. Для их уменьшения разработаны пролонгированные препараты леводофы, однако их эффективность оказалась средней. Поскольку при утреннем приеме эффект пролонгированного препарата наступает медленно, к нему можно добавить обычный препарат. Другой подход к коррекции подобных эффектов состоит в назначении низкобелковой диеты, при которой уменьшается конкуренция за системы переноса между леводофой, фенилаланином и тирозином, прежде всего на уровне гематоэнцефалического барьера. Содержание белка в диете снижают до 0,8 г/кг, при этом белковые продукты можно употреблять через равные интервалы в течение дня или преимущественно вечером. У пожилых суточный приход белка часто достаточно мал даже без специальных диет.

а) Гиперкинезы на высоте сывороточной концентрациилеводофы могут возникать к концу первого года лечения при использовании больших доз. Со временем гиперкинезы становятся более грубыми, генерализованными и после 6 лет лечения наблюдаются почти у 75% больных. Такие гиперкинезы возникают через 20—90 мин после приема леводофы и клинически напоминают поздние нейролептические гиперкинезы, связанные с приемом нейролептиков. Обычно они проявляются хореей, хотя возможны также дистония, баллизм и миоклония. Гиперкинезы обычно проходят в течение нескольких суток при постепенном снижении дозы; одновременно уменьшаются и другие, менее неприятные побочные эффекты: сухость во рту, нечеткость зрения, ортостатическая гипотония. Витамин B₆ снижает эффект леводофы, если одновременно не применяется ингибитор ДАЛА (см. гл. 14, п. XVIII.А.3.б.5), поэтому витамин B₆ (и содержащие его поливитаминные препараты) назначают только в том случае, если больной получает карбидофу или бенсеразид.

б) Синдром истощения эффекта(гипокинезия, возникающая на спаде сывороточной концентрации) тоже становится более выраженной при продолжительном лечении. При ее появлении обычно переходят на более частый прием меньших доз.

в) Двухфазная реакция.Иногда кратковременные гиперкинезы возникают вскоре после приема первой утренней дозы, затем они проходят, а спустя 1—2 ч развиваются тяжелые дистонические спазмы, преимущественно в ногах. Эти спазмы часто уменьшаются после приема очередной дозы леводофы. Для лечения подобных состояний можно использовать баклофен (5—40 мг/сут). В дальнейшем нередко появляются акинетические пароксизмы.

г)Наиболее неприятны тошнота и рвота, которые иногда возникают, даже если препарат принимают в минимальной дозе во время или после еды. В таком случае можно использовать легкие противорвотные средства: триметобензамид (25 мг 3 раза в сутки), домперидон (10—20 мг за 30 мин до приема леводофы), а также M-холиноблокаторы и H₁-блокаторы.

д) Яркие устрашающие сновидения обычно становятся менее выраженными, если препарат не принимают на ночь.

е) Тревожность, возбуждение, делирий, бред, зрительные галлюцинации и развернутые психотические реакции обычно регрессируют в течение суток после снижения дозы, однако изредка они сохраняются несколько недель. Возможны также эйфория, мания и гиперсексуальность.

ж)Другие побочные эффекты — приливы, ортостатическая гипотония, желудочковые экстрасистолы. При ортостатической гипотонии показаны возвышенное положение головы во время сна, бинтование ног, прием флудрокортизона (0,1—0,2 мг/сут). Изредка возникает артериальная гипертония. Возможны легкие преходящие нарушения функции печени и изменения крови. Следует избегать быстрой отмены леводофы, при которой могут возникать нарушения, напоминающие злокачественный нейролептический синдром (гипертермия, мышечная ригидность, кома).