Метаплазия и дисплазия

Определение. Регенерация — восстановление целостности ткани после физиологической или патологической утраты ее компонентов.

Встречаемость.Способность к самовосстановлению и воспроизведению своих структурных компонентов — непременное свойство всего живого. Как и все приспособительные механизмы, способность к регенерации имеет свои пределы, после которых наблюдаются варианты патологической регенерации, которая также является приспособлением, но уже далеко не совершенным. Едва ли не все варианты не только нормальной, но и патологической регенерации можно встретить в организме каждого человека, но только некоторые из них становятся объектом диагностических исследований и еще меньшая часть — объектом лечебных воздействий.

Классификация.Все варианты регенерации могут быть разделены на две большие группы: 1) полное восстановление (restitutio ad integrum — восстановление до первоначального) и 2) неполное восстановление (substitutio).

Полное восстановление подразумевает замещение утраченных клеточных и внеклеточных структур абсолютно теми же структурами. Неполное восстановление — это замещение утраченных структур видоизмененными аналогичными структурами, другими, не встречающимися здесь в норме структурами или только частичное восстановление тканевого дефекта.

Если речь идет о естественной смене стареющих и выработавших свой ресурс клеток новыми, молодыми, то говорят о физиологической регенерации. В случаях нарушения целостности ткани за счет действия каких-то повреждающих факторов и последующего ее восстановления говорят о репаративной регенерации. Физиологическая регенерация — всегда полная, репаративная может быть как полной, так и неполной.

Вариантами неполной регенерации могут быть:

1) формирование рубца, то есть появление в зоне повреждения вместо нормальных тканевых структур грубоволокнистой соединительной ткани, а в головном и спинном мозге — разрастаний нейроглии;

2) метаплазия, то есть появление на месте поврежденной ткани близкой ей по строению ткани, происходящей из той же зародышевой закладки, например, замещение однослойного многорядного респираторного эпителия многослойным плоским;

3) дисплазия, представляющая собой замещение поврежденной ткани такой же, но видоизмененной тканью;

4) опухолеподобная регенерация, проявляющаяся формированием на мете повреждения «плюс-ткани» — опухолеподобных структур из этой же или соединительной ткани за счет нарушения нормальных процессов регенерации. Говорить в таких случаях, как это иногда делают, о гиперрегенерации некорректно, так как избыточного восстановления не может быть — это уже некое новое состояние ткани;

5) гипорегенерация, то есть неполное замещение тканевого дефекта или отсутствие такого замещения (арепаративное состояние).

Условия возникновения. Для физиологической регенерации тканей требуются два основных условия: нормальное снабжение клеток кислородом и питательными веществами и наличие необходимых для активизации деления клеток гуморальных сигналов. Для эпителиальной ткани, как правило, необходимо также наличие опорных элементов, образующих базальную мембрану, на которой формируется эпителиальный пласт.

Формирование рубца в тканях, клетки которых сохранили способность к размножению, происходит при наличии значительного по объему дефекта, а также во многих случаях — при значительных постоянных механических нагрузках на ткань. Естественно, также необходимым условием является адекватное поступление питательных веществ в формирующуюся ткань рубца. В тканях, которые не сохранили способность клеток размножаться в постэмбриональном периоде, нормальное обеспечение метаболизма — единственное условие для формирования рубца.

Условием развития метаплазии и дисплазии является недостаточная или избыточная регуляция размножения и дифференцировки клеток местными гуморальными регуляторами, например, кейлонами. Сущность этих гуморальных нарушений во многом еще не изучена. Как правило, метаплазия и дисплазия возникают при продолжающемся длительное время повреждающем действии на ткань каких-либо факторов. Условием развития хрящевой или костной метаплазии в волокнистой соединительной ткани (в том числе в сформированном рубце) могут быть необычные для такой ткани механические нагрузки, которые ткань таким образом компенсирует за счет увеличения своей прочности.

Для развития патологической регенерации необходим избыток аутокринных и паракринных факторов пролиферации клеток, а для эпителия, кроме того, еще и отсутствие опорных элементов в зоне дефекта. Чаще всего патологическая регенерация наблюдается в очагах хронического воспаления, что связано с избыточной выработкой клетками воспалительного инфильтрата, в частности, макрофагами неспецифических факторов клеточной пролиферации.

Условиями гипорегенерации могут быть недостаточное поступление в регенерирующие ткани питательных веществ (например, несрастание сломанных костей у женщин в период беременности), продолжающееся повреждение (например, формирование ложного сустава вместо костной мозоли при отсутствии иммобилизации кости в зоне перелома), недостаточная выработка местных факторов пролиферации клеток.

Механизмы возникновения.В настоящее время доказано наличие стволовых клеток не только в костном мозге, но и во всех тканях организма. Одни из них являются плюрипотентными (тотипотентными), то есть способными дифференцироваться в любой тканевый тип клеток, другие же имеют ограниченную потенцию и способны формировать ткани только определенного типа, например, мезенхимального. На сегодняшний день есть основания полагать, что в физиологической регенерации участвуют камбиальные клетки, активно делящиеся и возмещающие убыль старых, теряющихся или разрушающихся естественным образом клеток. Например, подсчитано, что за счет обновления клеток и межуточного вещества костей человек в среднем за жизнь успевает «сносить» 5 скелетов. В случае же необходимости репаративной регенерации в процесс восстановления ткани активно включаются стволовые клетки, для чего они в ней и существуют.

Если вникнуть в этимологию слова «рубец», то оно означает след после заживления рубленой раны. Действительно, формирование рубца, как правило, происходит на месте заживления значительного по объему дефекта ткани — раны или язвы. В ткани, клетки которой утратили способность к пролиферации (миокард, скелетные мышцы), рубцы формируются и на месте небольших разрушений. Процесс формирования рубца начинается с формирования грануляционной ткани1, которая представляет собой молодую незрелую соединительную ткань, основу которой составляют новообразованные сосуды капиллярного типа. Для того, чтобы клетки, в данном случае фибробласты, интенсивно размножались, надо обеспечить их адекватное снабжение кислородом и пластическим материалом, поэтому сначала идет пролиферация сосудов, которые первоначально имеют вид почкообразных выростов, а затем в них появляется кровоток. При созревании в грануляционной ткани нарастает количество фибробластов и фиброцитов, формируется матрикс соединительной ткани, коллагеновые и эластические волокна. Поскольку по мере заполнения этой тканью дефекта в том или ином органе темпы размножения клеток снижаются, то и потребность их в кислороде и питательных веществах также уменьшается. В силу этого новообразованные сосуды атрофируются (гуморальная атрофия ввиду снижения продукции в ткани факторов пролиферации сосудов), их количество уменьшается, и рубец в итоге оказывается представленным грубоволокнистой соединительной тканью. По мере созревания рубец несколько уменьшается в размерах.

Механизмы развития метаплазии изучены недостаточно. В условиях постоянно действующего повреждающего фактора происходит активация ранее неактивных генов, что ведет к изменению фенотипа клеток и перестройке ткани. Эта перестройка может сопровождаться повышением дифференцировки ткани по сравнению с исходной. Такая перестройка обозначается как протоплазия и, несомненно, является защитной. Примерами протоплазии являются превращение призматического эпителия предстательной железы в переходный при хроническом воспалении (рис.59.1), замещение в полипах цервикального канала, пролабирующих в просвет влагалища, призматического эпителия на многослойный плоский неороговевающий, формирование кости в постинфарктном рубце в сердце.

Другим вариантом метаплазии является перестройка ткани с понижением ее дифференцировки, обозначаемая как катаплазия2. По сути дела, такую реакцию ткани можно рассматривать как адаптацию в стадии декомпенсации. Примером такой метаплазии может служить замена однослойного многорядного респираторного эпителия однослойным кубическим при хроническом бронхите или так называемая пилоризация желез при хроническом гастрите типа А, когда в слизистой оболочке тела желудка в железах нет главных и обкладочных клеток, а все клетки приобретают фенотип добавочных — более примитивных, вырабатывающих только слизь.

Термин «дисплазия» обычно применяют по отношению к эпителиальной ткани, в которой в условиях хронического воспаления развивается своеобразная перестройка, механизмы которой нуждаются в уточнении.

Развитие опухолеподобной регенерации также связано в большинстве случаев с хроническим воспалением, а возможно и с непосредственным действием микробов или продуктов их жизнедеятельности на ткань. Типичными проявлениями такой регенерации являются так называемые воспалительные полипы слизистых оболочек носа, толстой кишки, кондиломы в области ануса или наружных половых органов (рис.59.2а), вульгарные бородавки кожи, которые в некоторых учебниках и даже руководствах совершенно безосновательно рассматривают как отдельную форму продуктивного (пролиферативного) воспаления, вероятно на том формальном основании, что здесь наблюдается усиленная пролиферация клеток, хотя, как уже ранее упоминалось, при продуктивном воспалении никакой особой пролиферации в очаге воспаления не отмечается.

Опухолеподобная регенерация может наблюдаться также в тех очагах повреждения, где нормальная регенерация невозможна. Примером такой регенерации может служить так называемая ампутационная неврома (рис.59.3а). При разрыве или хирургическом пересечении нервных стволов, аксоны которых регенерировать не могут, а клетки неврилеммы такие свойства сохраняют, последние формируют опухолеподобные колбообразные утолщения, которые клинически нередко проявляют себя так называемыми фантомными болями, то есть ощущением болей, иногда нестерпимых, в несуществующей конечности. Иссечение таких ампутационных невром у некоторых больных сопровождается упорными рецидивами, причем удовлетворительного объяснения возникновения таких опухолеподобных изменений нервов у одних людей и отсутствия их у других нет. Такие же изменения только на микроскопическом уровне выявляются в дне хронических язв и в мягких тканях, ранее подвергшихся травматическому воздействию. Опухолеподобные разрастания, наблюдающиеся в краях длительно незаживающих язв при затяжной бактериальной дизентерии, обусловлены активной пролиферацией кишечного эпителия при отсутствии подложки в виде рубцовой ткани, которая должна заполнить язвенный дефект, а потом эпителизироваться.

Механизмы гипорегенерации обычно связаны или с общими факторами, или с местными. В качестве первого наиболее известным является гиповитаминоз С, при котором страдает синтез коллагена. Примером второго могут служить недостатки микроциркуляции, вызывающие у больных сахарным диабетом существование длительно незаживающих язв голеней. Хронические незаживающие язвы на месте пролежней у тяжелых больных считаются связанными как с общими, так и с местными факторами.

Макроскопическая картина.Рубец на коже вначале выглядит как возвышающийся над ее поверхностью участок линейной или неправильной формы багрового или синюшного цвета за счет многочисленных кровеносных сосудов. В этот период прочность его невысока, и при значительной нагрузке края раны могут разойтись, как это, например, случается при слишком раннем снятии послеоперационных швов, особенно на спине, где натяжение кожи может быть значительным. Со временем рубец бледнеет, становясь в итоге сероватым, уже не возвышающимся над поверхностью кожи, а иногда и западающим; волос над ним нет, поскольку волосяные фолликулы здесь отсутствуют.

Пластические хирурги считают оптимальным временем года для косметических операций весну, так как в это время в организме человека содержится минимальное количество витамина С, поэтому послеоперационные рубцы получаются наименее заметными.

Иногда рубцы, особенно формирующиеся после глубоких ожогов, оказываются избыточными – так называемые гипертрофические рубцы (рис.59.4). При развитии в них гиалиноза они выглядят молочно-белыми и имеют хрящевую плотность. Такие рубцы называются келоидными1. Располагаясь в области суставов, они резко нарушают их подвижность, не говоря уже о грубом косметическом дефекте.

Рубцы, возникающие в сердечной мышце на месте инфаркта (рис.59.5а), имеют неправильную форму, всегда тоньше, чем должна быть мышечная оболочка в этом месте, часто в этом месте формируется мешковидное выпячивание стенки желудочка — аневризма (рис.59.6а). Рубцы на поверхности паренхиматозных органов всегда выглядят втянутыми, нередко гиалинизированными.

В случаях метаплазии измененные участки выглядят соответствующим образом. Наиболее ярким проявлением метаплазии является лейкоплакия2 — участки слизистой оболочки, покрытой в норме однослойным призматическим эпителием, при преобразовании его в многослойный плоский имеют вид слегка возвышающихся бляшек молочно-белого или слегка желтоватого цвета. Также выглядят, например, участки ороговения многослойного плоского эпителия, покрывающего слизистую оболочку рта в месте постоянного ее травмирования неудачно выполненным зубным протезом. В ряде случаев метаплазия выявляется только микроскопически.

Дисплазия макроскопически не определяется.

При опухолеподобной регенерации ее название говорит само за себя: это всегда новообразованная ткань, которую иногда отличить от опухоли можно только после гистологического исследования.

При гипорегенерации в организме длительно не происходит заживления ран, язв кожи, консолидации переломов (рис.59.7а).

Микроскопическая картина.Грануляционная ткань в формирующемся рубце имеет вид рыхлой соединительной ткани с многочисленными наполненными кровью и пустыми капиллярами. Между капиллярными петлями располагаются фибробласты, лимфоциты, в меньшем количестве — макрофаги, нейтрофильные лейкоциты, тучные клетки. Поскольку эта ткань непрочная, но испытывает определенные механические воздействия, нередко в ней выявляется гемосидерин, обычно в цитоплазме макрофагов. Матрикс грануляционной ткани рыхлый, с немногочисленными волокнами и относительно небольшим количеством основного вещества.

По мере созревания соединительной ткани, обусловленного завершением воспалительной реакции в зоне повреждения ткани, меняется спектр факторов пролиферации, выделяемых клетками, участвующими в заживлении: перестает стимулироваться пролиферация сосудов, а пролиферация фибробластов активизируется. Это проявляется тем, что основной клеточной популяцией здесь становятся фибробласты. В дальнейшем и их размножение замедляется, они дифференцируются в фиброциты, активно формирующие матрикс. В силу этого в зрелом рубце относительно мало сосудов и вообще клеток, зато выражено межклеточное вещество и волокна, обеспечивающие прочность рубца, при этом в нем нередко встречаются участки гиалиноза. В зрелом рубце присутствуют только коллагеновые, но отсутствуют эластические волокна, в силу чего он оказывается практически нерастяжимым.

Определенную, но не до конца выясненную роль в формировании рубца играют тучные клетки. Установлено, что медикаментозное подавление активности тучных клеток ведет к формированию менее грубого, но зато и менее прочного рубца.

Если рубец выполняет дно раны, то грануляционная ткань характеризуется отчетливой стратификацией1 (вертикальной анизоморфностью), что связано с тем, что заполнение раны грануляционной тканью происходит постепенно от дна к поверхности, и, соответственно, в области дна оказывается наиболее старая и зрелая ткань, а у поверхности — наиболее молодая.

Метаплазия, как следует из самого определения, проявляется наличием в органе несвойственной ему в норме ткани. Чаще всего метаплазия выявляется в слизистых оболочках. Так, например, довольно частым явлением при хронических гастритах бывает так называемая кишечная метаплазия (рис.59.8), когда в поверхностном и ямочном эпителии появляются несвойственные ему бокаловидные клетки, как в эпителии кишечника. Эта реакция является, безусловно, компенсаторной, направленной на выработку дополнительных количеств слизи необходимой для защиты слизистой оболочки от повреждающих ее факторов. Интересный феномен нередко наблюдается при хроническом бронхите, когда в слизистой оболочке на небольшом расстоянии друг от друга можно наблюдать одновременно протоплазию в виде появления участков многослойного плоского эпителия вместо однослойного многорядного и катаплазию в виде участков однорядного кубического эпителия, что свидетельствует уже о неспособности ткани компенсировать действие повреждающего фактора.

Проявлением декомпенсации является и дисплазия (рис.59.9, 58.10а), при которой наблюдается утрата клетками некоторых характерных фенотипических свойств, например, продукции слизи, уменьшение объема цитоплазмы, появлением ядер различной величины, расположенных на разных уровнях. Если речь идет о дисплазии в многослойном плоском эпителии, то здесь характерным является исчезновение свойственной ему вертикальной анизоморфности.

Опухолеподобная регенерация — это, по сути дела, та же дисплазия, только не на клеточном, а на тканевом уровне. Наблюдается избыточное размножение клеток, формирующих несвойственные для данной ткани новообразованные структуры, о которых говорилось выше.

Гипорегенерация никакой специальной микроскопической характеристикой не обладает, просто в поздние сроки после повреждения наблюдаются изменения, соответствующие ранним срокам.

Клиническое значение. Реституция — наиболее оптимальный для организма вариант регенерации. Лучше всего регенерируют эпидермис, эпителий желудочно-кишечной трубки, костный мозг. Например, после взятия щипкового биоптата из слизистой оболочки желудка при повторной фиброгастроскопии через сутки найти дефект слизистой оболочки не удается.

Формирование рубца хоть и ведет к относительной неполноценности органа, тем не менее, также компенсирует его повреждение. Лучше всего рубцы формируются в хорошо кровоснабжаемых тканях: хирурги знают, что лучше всего и с минимальным количеством осложнений заживают раны лица и мошонки. Вместе с тем, истощение, гиповитаминозы, неадекватные лечебные мероприятия могут существенно замедлить процессы рубцевания. Такая гипорегенерация в сердце, например, может вести к разрыву стенки желудочка в зоне предшествовавшего инфаркта. Отсутствие консолидации переломов шейки бедренной кости у пожилых женщин, вынужденных длительное время находиться в постели, часто ведет к смерти от пневмонии или к обострению ранее имевшихся заболеваний. В судебно-медицинском отношении наличие у человека рубцов имеет важное значение при идентификации неопознанного трупа, поскольку рубцы с годами не исчезают.

Клиническое значение метаплазии неоднозначно. Например, о возможности формирования хряща или кости в рубцовой ткани врач должен просто иметь представление, поскольку никаких специальных действий в связи с этим предпринимать не нужно. Переходноклеточная метаплазия в слизистой оболочке носа или ороговение эпителия влагалища и шейки матки при повторяющемся выпадении матки свидетельствует о приспособлении ткани к необычным воздействиям на нее. В отличие от этого наличие кишечной метаплазии при хроническом гастрите по статистике сразу относит такого больного в группу риска в отношении вероятности развития у него в дальнейшем рака желудка, поэтому такой больной нуждается в более пристальном динамическом наблюдении. При исключении продолжающегося неблагоприятного воздействия на эпителиальную ткань метапластические изменения в ней исчезают. В отношении обратимости хрящевой и костной метаплазии данных нет, хотя теоретически и препятствий для их исчезновения тоже нет.

Гораздо большее значение имеет дисплазия. Во-первых, ее иногда очень трудно отличить от начальных этапов превращения ткани в злокачественную опухоль. Во-вторых, при обнаружении ее в биоптате нет никакой уверенности, что в соседнем участке нет злокачественной опухоли, поскольку дисплазия возникает не только в зоне хронического воспаления, но и по соседству с такой опухолью. В связи с этим всегда требуется более углубленное обследование больного зачастую с повторным взятием нескольких биоптатов из соседних с обследованным участков с целью исключения у него злокачественной опухоли, а при отрицательном результате, тем не менее — более частый диспансерный контроль за этим больным. Иногда дисплазия исчезает со временем, но иногда на ее месте обнаруживается откровенно злокачественный рост.

Клиническое значение гипорегенерации не нуждается в комментариях. Для ее ускорения в лечебной практике применяется целый ряд мероприятий, начиная от лечебного питания и заканчивая местными медикаментозными и физиотерапевтическими воздействиями. Иногда для закрытия длительно незаживающих дефектов прибегают к хирургической пластике.