АНТИАРИТМИКИ

 

Нарушения сердечного ритма являются симптомами проявления почти любого заболевания сердца. Более того, аритмии возникают иногда у практически здоровых людей. От функциональных аритмий до причин внезапной смерти - таков диапазон прогностической оценки нарушений сердечного ритма.

Причины нарушений ритма сокращений сердца могут быть самыми разными:

- в 90% случаев это результат поражения сердца (ишемическая болезнь, миокардит, кардиосклероз, пороки), в остальных случаях имеют значение - инфекционно-токсико-аллергические факторы (ревматизм, вирусные инфекции);

- интоксикация (сердечными гликозидами, фторотаном, циклопропаном, ксантинами, противоаритмические препаратами);

- электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокальциемия);

- гормональные нарушения (тиреотоксикоз, феохромоцитома и др.);

- врожденная патология (сохранение эмбриональных структур проводящей системы сердца - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта) и др.

Клиническая значимость аритмий определяется их способностью значительно повышать риск внезапной смерти у больных с сердечно-сосудистой патологией. Именно желудочковые нарушения ритма ишемического происхождения, особенно осложняющие течение острого инфаркта миокарда, являются прогностически опасными и требуют устранения.

У многих из внезапно умерших в результате фибрилляции желудочков кардиологических больных сердце еще вполне способно к сократительной деятельности и могло бы годами выполнять свою функцию, а человек - жить, если нарушение ритма было бы предупреждено или устранено.

В настоящее время для лечения аритмий:

1) хорошо разработаны и с успехом проводятся хирургические операции;

2) используются электрические методы, среди которых выделяют:

а) электрическая стимуляция сердца (чреспищеводная, трансторакальная, временная и постоянная внутрисердечная);

б) электроимпульсная терапия (электрическая кардиоверсия, электрическая дефибрилляция);

в) катетерные деструкции и радиочастотные абляции уязвимого звена аритмий.

Появились сообщения о применении в лечении аритмий лазера, гемосорбции и плазмофереза, метода адаптации к периодической барокамерной гипоксии.

Таким образом, современная медицина имеет большой арсенал немедикаментозных методов коррекции нарушений ритма, однако, ведущей, наиболее доступной и дешевой является фармакотерапия.

В 1749 г. было предложено применять хинин при “упорных сердцебиениях”. В 1912 г. Карлу Фридриху Венкебаху (1864-1940 гг.), известному немецкому кардиологу, описавшему блокаду Венкебаха, обратился купец по поводу приступа мерцательной аритмии. Венкебах поставил диагноз аритмии, но объяснил больному, что ее купирование с помощью лекарств не представляется возможным. Купец выразил сомнение в медицинской компетентности кардиологов и решил лечиться самостоятельно. Он принял 1 г порошка хинина, который в те времена имел репутацию средства от всех болезней. Через 25 минут ритм сокращений сердца нормализовался. С 1918 г. правовращающий изомер хинина - хинидин по рекомендации Венкебаха введен в медицинскую практику.

Для лечения нарушений ритма и проводимости сегодня используют около 50 препаратов, адекватное назначение антиаритмиков является одной из самых трудных проблем практической медицины. Противоречия в вопросах о том, какие из многих противоаритмических средств лучше использовать в лечении тех или иных нарушений сердечного ритма и использовать ли их вообще, являются источником вечных дискуссий между аритмологами.

Правильное применение антиаритмических препаратов невозможно без четкого понимания основных концепций действия противоаритмических средств.

К основным понятиям электрофизиологии сердца относятся потенциал покоя и потенциал действия. В покое (во время диастолы) клетки миокарда имеют отрицательный заряд относительно внеклеточного пространства. Эта разность потенциалов между внутриклеточной и внеклеточной средой называется потенциалом покоя (ПП) и составляет в миокарде предсердий и желудочков примерно - 80 мВ, в системе Гиса-Пурькинье - 90 мВ, а в синусовом (СУ) и атриовентрикулярных узлах (АВУ) - 60 мВ. ПП создается за счет неравномерного распределения ионов (прежде всего ионов калия) внутри и снаружи клеток миокарда. Концентрация ионов калия внутри клеток намного больше, чем во внеклеточной среде. Ионов натрия, наоборот, гораздо больше снаружи, чем внутри клеток. Поэтому ионы калия стремятся выйти из клетки по химическому градиенту, а ионы натрия (и кальция) - войти внутрь клетки. Однако так называемый натрий-калиевый насос с затратой энергии постоянно активно перекачивает ионы калия и натрия против их электро-химических градиентов и тем самым поддерживает ПП.

Если к мембране клетки приложить электрический стимул достаточной силы, чтобы изменить величину ПП до уровня порогового потенциала, происходит быстрая деполяризация - внезапное изменение заряда внутри клетки до положительного (примерно до +20 или +30 мВ). Деполяризация, или нулевая фаза, потенциала действия (ПД) обусловлена быстрым входом ионов натрия внутрь клетки.

После деполяризации (фаза 0) начинается гораздо более медленный процесс реполяризации - восстановление исходного ПП. В клетках рабочего миокарда и системы Гиса-Пуркинье первая фаза реполяризации (фаза 1) происходит довольно быстро и обусловлена выходом ионов калия. Считается, что в фазе 1 принимает участие ток ионов хлора внутрь. В фазе плато (фаза 2) на фоне тока ионов калия наружу происходит вход ионов кальция (и в меньшей степени ионов натрия) по так называемым медленным каналам. В результате скорость деполяризующих и реполяризующих токов на время уравновешивается и возникает плато ПД. В конце плато медленные каналы начинают закрываться, а проводимость для ионов калия, наоборот, резко возрастает - реполяризация ускоряется (фаза 3) и происходит возврат к исходному уровню ПП. После этого начинается диастола (фаза 4).

Несколько иной характер изменений ПП и ПД в клетках "медленного ответа" - в СУ и АВУ. В клетках этих структур ПП (максимальный диастолический потенциал) равен примерно - 60 мВ. А при таком значении трансмембранного потенциала быстрые натриевые каналы уже частично закрыты (инактивированы) и деполяризация происходит в основном за счет тока ионов кальция и натрия по медленным каналам. В результате фаза 0 ПД имеет пологий характер, деполяризация плавно переходит в реполяризацию, при этом трудно разграничить отдельные фазы реполяризации.

В сердце выделяют проводящую систему и рабочий миокард. Проводящая система включает: синусовый узел, внутрисердечные тракты, атриовентрикулярный узел, пучки Гиса, волокна Пуркинье. Уникальным свойством проводящей системы сердца является способность к автоматизму.

Автоматизм - способность клетки самостоятельно (без внешнего воздействия) генерировать потенциал действия вследствие спонтанной диастолической деполяризации. В норме максимальную скорость спонтанной диастолической деполяризации, а, следовательно, и максимальную частоту разрядов имеет синусовый узел, поэтому он является автоматическим центром I порядка. В центрах автоматизма II порядка (АВ узел) и III порядка (система Гиса-Пуркинье) частота разрядов гораздо ниже.

Возбудимость - способность приходить в состояние возбуждения в результате воздействия различных факторов внешней или внутренней Среды. Возбудимостью обладают и проводящая система сердца, и сократительный миокард.

Возбуждение от синусового узла по проводящей системе сердца распространяется на сократительный миокард.

В период возбуждения клетка не воспринимает других раздражителей. Это свойство носит название рефрактерности. В абсолютном рефрактерном периоде возбуждения клетки не происходит даже при сильнейшем стимуле. После окончания этого периода клетка постепенно восстанавливает возбудимость - возникает относительный рефрактерный период, когда стимул увеличенной силы способен вызвать ПД.

Проводимость - способность проводить импульсы возбуждение. Эта функция свойственна проводящей системе и сократительному миокарду. Скорость проведения зависит от наклона фазы 0 ПД: чем круче фаза 0, тем выше скорость проведения.

Механизмы возникновения аритмий

Всего выделяют четыре основных аритмогенных механизма аритмий: изменение нормального автоматизма, патологический автоматизм, триггерная активность по типу ранних и задержанных постдеполяризаций и циркуляция волны возбуждения.

Нарушение образования импульсов может проявляться изменением нормального автоматизма, возникновением патологического автоматизма или развитием так называемой триггерной активности. Изменения нормального автоматизма наблюдаются при нарушении функции СУ и/или вспомогательных водителей ритма сердца. Патологическим автоматизмом называют образование фокусов эктопической автоматической активности в миокарде предсердий и желудочков.

Третьим вариантом нарушения образования импульсов является триггерная активность. В этом случае образование эктопических импульсов в виде так называемых постдеполяризаций. Последние могут быть ранними или поздними (задержанными). Ранние постдеполяризации возникают во время реполяризации, поздние - в период диастолы после окончания ПД. В последнем случае сначала отмечается гиперполяризация мембраны, а затем постдеполяризация.

Появление ранних постдеполяризаций может вызвать удлинение потенциала действия на фоне снижения концентрации ионов К+, низкой частоты сердечных сокращений, воздействия некоторых антиаритмических препаратов (ААП) I A и III классов. Ранняя деполяризация (РДП) генерируется входящими Na+ - и Ca ++ - токами. Предполагается, что она может индуцировать желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes), а также вызвать возникновение реперфузионных аритмий.

Задержанные постдеполяризации возникают при повышении внутриклеточной концентрации ионов Са++. К перегрузке клеток ионами Са++ и триггерной активности могут привести воздействие катехоламинов, интоксикация сердечными гликозидами, ишемия и реперфузия коронарной артерии.

Нарушение проведения импульсов может проявляться блокадами различной локализации или аритмиями, обусловленными механизмом повторного входа импульса (“реентри”, “круговая волна”, реципрокные аритмии) Для возникновения повторного входа импульса необходимы: 1) наличие двух или более путей проведения; 2) однонаправленная (или временная двунаправленная) блокада проведения импульса в одном из путей; 3) замедление проведения импульса по смежным отделам миокарда, достаточное для того, чтобы импульс мог ретроградно пройти место блокады и повторно деполяризовать участок миокарда проксимальнее блокады.

Наиболее частым предрасполагающим фактором является разность продолжительности рефрактерных периодов в различных отделах или клетках миокарда. Проведение импульса блокируется на уровне клеток, находящихся в абсолютном рефрактерном периоде. Импульс нормально проводится по полностью возбудимым клеткам, а на уровне клеток, находящихся в ОРП, наблюдается замедление проведения импульса. В результате импульс может вернуться к клетке, которая была в ЭРП с противоположной стороны, если она за это время вышла из состояния рефрактерности (повторный вход).

Классификация антиаритмиков, предложенная Vaughan-Williams в 1971 г. является наиболее популярной. Она группирует препараты в соответствии блокирования тех или других ионных токов в мембранах сердечных клеток.

Класс I. Препараты, блокирующие натриевые каналы

Класс I А. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия.

Хинидин

Дизопирамид

Класс I В. Минимальное замедление проведения, укорочение потенциала действия

Лидокаин

Мексилетин

Дифенин

Класс I С Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение потенциала действия

Флекаинамид

Энкаинид

Пропафенон

Этмозин

Класс II. b-Блокаторы

Класс III. Препараты, блокирующие калиевые каналы

Препараты, удлиняющие потенциал действия

Амиодарон (кордарон)

Соталол

Класс IV. Препараты, блокирующие кальциевые каналы

Верапамил

Дилтиазем

I Класс - Мембраностабилизирующие средства. Механизм противоаритмического действия обусловлен блокадой Na токов в клетку.

Угнетение быстрого тока Na (фаза 0) ведет к замедлению проведения импульса, блокада медленного Na тока в фазе 4 - к снижению скорости диастолической деполяризации. Угнетение медленного входящего тока Na и выходящего тока К в фазе 2 ведет к увеличению продолжительности ПД и рефрактерного периода.

Препарат I А подкласса вызывают умеренное замедление замедление проведения и умеренное удлинение ПД и рефрактерного периода применяются при суправентрикулярных и желудочковых нарушениях ритма различного генеза, однако большую эффективность проявляют при лечении наджелудочковых аритмий. Исключение - этмозин, активность которого несколько выше при желудочковых нарушениях ритма, чем при суправентрикулярных. При аритмиях, обусловленных циркуляцией волны возбуждения они, удлиняя рефрактерный период, переводят однонаправленный блок в двунаправленный, аритмии, возникшие по механизму патологического автоматизма, подавляют за счет угнетения медленного тока Na в фазу 4, т.е. путем снижения скорости медленной диастолической деполяризации.

Нежелательные эффекты:

- угнетение проводимости

- угнетение сократимости

- аритмогенный эффект

- гипотония (особенно при в/в введении)

Кроме этого, применение препаратов I А класса может сопровождаться

- диспепсическими реакциями (тошнота, расстройства стула, снижение аппетита)

- нейротоксическими (головная боль, головокружение)

- аллергическими

Новокаинамид может вызывать агранулоцитоз.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность

- выраженная брадикардия

- сердечная недостаточность

- гипотония

- заболевания печени, почек

Кроме того, хинидин противопоказан при тромбоцитопении, интоксикации сердечными гликозидами, беременности, дизопирамид и хинидин при аденоме предстательной железы, глаукоме (т.к. обладают антихолинергическими свойствами), новокаинамид - при атоиммунных заболеваниях.

Антиаритмики I В класса занимают особое место в ряду противоаритмических средств, так как обладают родом весьма важных особенностей:

- отсутствие отрицательного дромотропного действия

- очень слабое отрицательное инотропное действие

- низкая токсичность

Блокируя медленный ток ионов Na (фаза 4), подавляют повышенный автоматизм эктопических участков. Усиливая выход К из клетки (фаза 2) укорачивают ПД и рефрактерный период и, таким образом, прерывают аритмии, возникающие по механизму ранних постдеполяризаций.

Препараты I В класса обладают высокой противофибрилляторной активностью. Благодаря этой способности антиаритмики этой группы широко применяются для лечения и профилактики желудочковых аритмий, в том числе фибрилляции желудочков при инфаркте миокарда.

Точкой приложения этих препаратов являются миокард желудочков волокна Пуркинье и, поэтому эффективны только при желудочковых нарушениях ритма.

Основным представителем является лидокаин.До сегодняшнего дня остается препаратом выбора при желудочковых аритмиях во многих острых ситуациях. Из недостатков лидокаина следует отметить трудность поддержания в крови оптимальной концентрации, что связано с его быстрым разрушением. Так терапевтический эффект лидокаина сохраняется до 30 мин при в/в введении и до 3-4 часов при в/м. В связи с низкой биодоступностью применяется лишь парентерально.

Отечественным аналогом лидокаина является тримекаин.

Другие препараты подгруппы действуют продолжительнее (мексилитин - до 6 часов) и применяется как парентерально, так и перорально.

Дифенин является препаратом выбора при желудочковой аритмии, обусловленной интоксикацией сердечными гликозидами. При быстром в/в введении препараты I В класса могут вызвать токсические эффекты в виде судорог, парастезии губ и языка, головокружения, тошноты.

Препараты I С класса сильно угнетают проводимость путем подавления быстрого тока Na (фаза 0). Столь выраженное подавление дромотропной функции миокарда антиаритмиками I C подгруппы связано со значительным возрастанием времени реакции Na каналов на их фоне были очень популярны в 80 годы, т.к. проявляли высокую эффективность в подавлении суправентрикулярных и желудочковых аритмий, не влияли на сократимость и гемодинамику. Однако результаты многоцентровых исследований продемонстрировали повышение летальности больных ИБС на фоне успешного лечения нарушений сердечного ритма этими препаратами почти в 4 раза. Столь значительное повышение смертности связано с выраженным аритмогенным эффектом препаратов I С класса в основе которого лежит резкое угнетение проведения, вплоть до развития блокад. Кроме аритмогенного, представители I С группы вызывают диспепсические и нейротоксические побочные эффекты.

В настоящее время эти препараты разрешены к применению только у пациентов без органической патологии миокарда.

b-адреноблокаторы оказывают антиаритмическое действие блокируя соответствующие рецепторы и экранируя тем самым миокард от действия катехоламинов.

Так как адренергическая стимуляция наиболее выражена в синусовом и атриовентрикулярном узлах, то на эти структуры b-блокаторы оказывают максимальное влияние. В СА и АВ узлах замедляют спонтанную диастолическую деполяризацию в фазе 4 (блокируя управляемые b-рецепторами кальциевые каналы), что ведет к снижению автоматизма и уменьшению ЧСС, увеличивают эффективный рефрактерный период (ЭРП) и проводимость в АВ узле; на проводимость в СА узле в норме влияют незначительно, при наличии его дисфункции - удлиняют. Они повышают порог возникновения фибрилляции желудочков в ишемизированном миокарде.

Некоторые b-адреноблокаторы при достаточно высоких концнтрациях в крови могут замедлить фазу 0 потенциала действия, то есть имеют свойства препаратов I класса. Однако значимость мембраностабилизирующего действия весьма сомнительна, так как оно проявляется при концентрации препарата в крови, превышающей терапевтический.

Наиболее эффективны препараты при суправентрикулярных аритмиях, когда СА или АВ узел является частью петли риентри. При этом b-блокаторы оказывают подавляющее действие на часть петли циркуляции, расположенную в СА или АВ узлах и прерывают аритмию. Для подавления желудочковых нарушений ритма b-блокаторы менее эффективны. Однако они являются средством выбора, если желудочковая аритмия индуцируется нагрузкой (развитие нарушения ритма в этом случае провоцируют катехоламины). Высокоэффективны в лечении и профилактике аритмий, ишемического генеза, а также на фоне врожденных и приобретенных синдромов удлинения интервала QT. b-блокаторы устраняют имеющий место при указанной патологии симпатический дисбаланс, ведущий к различиям в продолжительности рефрактерных периодов в миокарде.

b-блокаторы вызывают отрицательное батно-, хромо-, дромо-, инотропное действие, поэтому при наличии исходного угнетения этих функций препараты следует назначать с большой осторожностью и в небольших дозах.

Экстракардиальные нежелательные эффекты препаратов будут рассмотрены в другой лекции.

Для подбора эффективной дозы необходимо ориентироваться на достижение b-блокирующего эффекта, о чем свидетельствует угнетение ЧСС на 18-22% как в покое, так и при нагрузке.

Антиаритмические препараты III класса удлиняют потенциал действия и рефрактерный период путем блокирования К каналов в фазу 2.

Удлинение ПД на ЭКГ проявляется удлинением интервала QT. Увеличение продолжительности интервала QT сопровождается у некоторых больных повышенным риском внезапной смерти от фибрилляции желудочков. Однако возрастание риска возникает в случае негомогенного увеличения QT: например: в правом желудочке длительность интервала увеличивается, а в левом - нет или наоборот.

Увеличение продолжительности QT интервала, возникающее на фоне лечения антиаритмиками III класса, является результатом гомогенного удлинения потенциала действия в левом и правом желудочках, поэтому эти препараты не только не усиливают дисперсию рефрактерности, а напротив, устраняют ее и снижают риск внезапной смерти от ФЖ, в том числе и в острую стадию ИМ.

Из препаратов этого класса наибольшее значение имеют амиодарон и соталол.

Амиодарон является наиболее активным антиаритмическим средством, т.к. обладает свойством препаратов всех классов. Кроме К блокирующего действия он вызывает частичную блокаду быстрых Na каналов (I класс), неполную блокаду альфа- и бета-адренорецепторов (II класс) угнетает входящий ток Са (IV класс).

В терапевтических концентрациях не подавляет проводимость и сократимость, имеет высокую противофибрилляторную активность.

Однако, при несомненных достоинствах, амиодарон не может рассматриваться как идеальный антиаритмический препарат, что обусловлено вызываемыми им побочными эффектами. К их числу относится проаритмогенное действие. Кроме этого, амиодарон может нарушать функцию щитовидной железы, вызывать альвеолиты, фиброзы легких, нейропатии, поражать роговицу, вплоть до кератомаляции.

Соталол более эффективен, чем препараты I А класса, но не столь эффективен, как амиодарон. Его побочные эффекты обусловлены в основном b-блокирующими свойствами препарата. Имеет место также аритмогенное действие.

Из всех существующих Са блокирующих препаратов для нарушения ритма используются верапамил и дилтиазем.

Препараты подавляют автоматизм (блокада Са тока в фазу 0), увеличивают ПД и рефрактерность (блокада Са тока в фазу 2) в СА и АВ узлах. Эффективны при суправентрикулярных аритмиях с вовлечением указанных структур в петлю риентри. Действие на миокард предсердий и желудочков минимально, однако эффективны при триггерной активности кальциевого генеза.

Подавляют автоматию, проводимость, вызывают аритмогенный эффект. Вызывают диспепсические явления (тошнота, запоры), головокружения, головные боли, отеки. Кардиальные нежелательные эффекты на фоне дилтиазема возникают реже.

В целом, когда возникает необходимость в использовании антиаритмических препаратов, идеальный выбор как таковой невозможен, и наилучший выбор - избегать применения всех вышеуказанных препаратов. Но если все же без них не обойтись, надо четко представлять себе цель лечения и соблюдать все предосторожности во избежание еще больших проблем, чем та, по поводу которой проводится терапия.

Назначение противоаритмических средств совершенно оправдано в двух ситуациях:

- при аритмии, потенциально опасной для жизни;

- при появлении выраженной симптоматики.

Агрессивность антиаритмической терапии должна строго соответствовать цели лечения. Так, если нарушение ритма является жизненноопасным необходимы активные меры для сведения риска смерти к минимуму. Если же аритмия лишь ухудшает качество жизни пациента, используют менее рискованные формы лечения.

Слишком часто врачи назначают умеренную терапию при опасной для жизни аритмии или, что еще хуже, "преследуют" незначительно выраженную аритмию. Каждая ошибка может привести к новой патологии или даже смерти.

Важным фактором при выборе противоаритмического средства является наличие или отсутствие заболевания сердца.

 

АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Патологические состояния, вызванные недостаточностью коронарного кровотока, объединяют термином ишемическая болезнь сердца (ИБС). В развитых странах ИБС является главной причиной смерти в зрелом возрасте.

Основой патогенеза ИБС является несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностью коронарных сосудов обеспечить эту потребность.

Наиболее часто встречающейся клинической формой ИБС является стенокардия или грудная жаба (angina pectoris).

Стенокардия - приступообразно возникающая давящая или сжимающая боль в области сердца или за грудиной с иррадиацией в руки, шею, нижнюю челюсть, спину, эпигастрий, длящаяся 5-10 мин, купирующаяся нитроглицерином.