Микробная контаминация растворов антисептиков и дезинфектантов

Почти все антимикробные вещества, применяемые для дезинфек­ции (антисептики), могут содержать микробы-контаминанты, основны­ми из них являются псевдомонады. Подсчитано, что более 80 % контами­нантов дезинфектантов и антисептиков составляют P. aeruginosa, P. stutzeri, Burkholderia cepacia, В. rickettii, Serratia spp.

Микроорганизмы попадают в растворы в процессе их приготовления, хранения и использования. Источниками являются исходные сухие вещества, концентрированные безводные жидкости, вода и другие растворители, ста­билизаторы, другие вспомогательные вещества, емкости для хранения.

Вторичная контаминация может появиться в результате неправиль­ного хранения и использования: при открытом хранении, заборе раство­ров из емкостей с использованием грязного оборудования и т.п.

Последствием использования контаминированных растворов дезин­фектантов и антисептиков является опасность загрязнения готового про­дукта и распространение полирезистентных штаммов микроорганизмов.

Поэтому необходимо строгое соблюдение правил приготовления растворов дезинфектантов в соответствии с требованиями GMP:

1) для приготовления растворов использовать воду марки "очищенная";

2) использовать предварительно вымытую посуду;

3) растворы дезинфектантов должны храниться ограниченное (строго определенное) время;

4) не допускается внесение свежеприготовленного раствора в частич­но использованный;

5) необходима периодическая смена дезинфектанта (ротация) для ис­ключения селекции устойчивых штаммов;

6) в производстве стерильных ГЛС антисептики и дезинфектанты дол­жны быть стерильными. Стерилизуют растворы фильтрацией через мембраны с диаметром пор 0,45 мкм.

Глава 18. ГИГИЕНА НА ПРОИЗВОДСТВЕ. ПРИНЦИПЫ GMP

18.1. Правила GMP в обеспечении качества лекарственных средств

Каждый производитель лекарственных средств (ЛС) несет огром­ную ответственность перед потребителями, т. е. больными: лекарствен­ные средства должны строго соответствовать назначению, а пациенты не должны подвергаться риску из-за нарушения требований по их безопас­ности, качеству и эффективности. Для выполнения таких требований на предприятии должна быть организована система обеспечения качества. Обеспечение качества —это широкая концепция, охватывающая все пара­метры, которые по отдельности или совместно влияют на качество про­дукции.

Система обеспечения качества в производстве лекарственных средств гарантирует:

1) проведение разработки препаратов с учетом требований правил про­изводства и лабораторной практики;

2) составление четкой документации на все производственные и конт­рольные операции;

3) обеспечение производства, поставки и использования соответству­ющих исходных и упаковочных материалов;

4) изготовление и проверку готовой продукции в соответствии с при­нятыми инструкциями;

5) хранение готовой продукции таким способом, который не влияет на уровень качества;

6) проведение самоинспекции и/или аудита (контроля сторонней орга­низации) качества, которые повышают эффективность системы обес­печения качества.

Правила GMP являются частью системы обеспечения качества, га­рантирующей, что продукция производится и контролируется в соответ­ствии со стандартами качества.

Общие представления о системе правил GMP Одним из основных показателей качества фармацевтической про­дукции является безопасность для больного. Это осуществляется на

всех этапах разработки, испытания, производства и реализации JIC (см. схему).

Этапы разработки, испытаний, производства и реализации J1C

Система регистрации препарата и оценки качества

GLP - Good Laboratory Practice; GCP - Good Clinical Practice; GMP - Good Manufacturing Practice; GDP - Good Distribution Practice; GPP - Good Pharmacy Practice

Система требований

GLP - GCP ■ GMP ■ GDP - GPP ■

 

Правила GMP (в дословном переводе «Правила надлежащего, доб­рокачественного производства») направлены на решение двуединой зада­чи: (1) они являются гарантами качества производимой продукции, (2) направлены на уменьшение риска, свойственного любой фармацевтичес­кой продукции, который не может быть полностью исключен при провер­ке на соответствие стандартам качества.

Некачественные лекарства не только представляют опасность для здоровья людей, но и наносят материальный ущерб государству и инди­видуальным потребителям. Некачественные лекарства могут содержать токсичные вещества, добавленные неумышленно. Препарат, не содержа­щий действующих веществ в достаточном количестве, не будет давать ожидаемого терапевтического эффекта.

Правила GMP распространяются на все аспекты производства, на­чиная с исходных материалов, помещений и оборудования и заканчивая

подготовкой персонала и его личной гигиеной. Для каждого процесса, способного влиять на качество готового продукта, должны быть в нали­чии детальные инструкции.

Правила GMP содействуют расширению возможностей экспорта ме­дикаментов. Большинство стран согласно импортировать и направлять на реализацию только лекарства, произведенные с соблюдением правил GMP.

В настоящее время к системе правил присоединились 140 государств, в том числе и Россия.

Основные положения GMP

1. Четкое описание всех производственных этапов, их систематичес­кая проверка.

2. Обоснование всех критических производственных этапов и суще­ственных изменений процессов.

3. Соблюдение требований к персоналу, условиям производства и по­мещениям, оборудованию, материалам, емкостям и этикеткам.

4. Составление указаний и описание действий должны быть даны в яс­ной и однозначной письменной форме и относиться специально к имеющимся установкам.

5. Составление протоколов ведется с указанием всех производствен­ных ступеней, записью и проверкой любых отклонений.

6. Сбыт продукции осуществляется таким образом, чтобы любую уг­розу качеству свести к минимуму.

7. Наличие системы отзыва продукции.

8. Проверка претензий и причин нарушения качества для принятия со­ответствующих мер.

Преимуществами GMP являются:

1) профилактический подход к проблеме обеспечения качества;

2) комплексный и системный подход;

3) улучшение имиджа производителя;

4) экономическая выгода в долгосрочном плане.

Изготовление некачественных препаратов не приводит к экономии средств. В долгосрочной перспективе поиск и исправление ошибок тре­буют больших затрат, чем их предотвращение.

Цель GMP - избежать ошибок. Внедрение GMP является инвести­цией в высококачественные медикаменты. Изготовление и распростране­ние низкокачественных лекарств приводит к утрате доверия ко всем уча­стникам лекарственного обеспечения, в том числе и к производителю.

Российские правила GMP изложены в разделах ОСТ 42-510-98 «Пра­вила правильного производства», они являются общим руководством, ус­танавливающим порядок организации производственного процесса и про­ведения контроля, и содержат минимальные практические указания по правильному ведению производства. Они являются обязательными для всех производителей лекарственных средств.

18.2. Гарантия качества и контроль биологического риска

в фармацевтическом производстве

Гарантия качества заключает в себе схему менеджмента, которая охватывает все процессы, необходимые для обеспечения наиболее высо­кой вероятности того, что ЛС будут постоянно соответствовать специфи­цированному описанию качества, т. е. соответствию своего назначения. Она включает описание состава ЛС, процессов обработки, правила GMP, контроль качества и послемаркетинговый надзор.

Поскольку многие микроорганизмы могут представлять опасность как патогены или биодеструкторы, необходима оценка риска контамина­ции для каждого продукта от исходного сырья до введения ЛС пациенту; кроме того, должна быть разработана стратегия уменьшения общего рис­ка до приемлемого уровня.

Оценка риска осложняется неопределенностью количественного и качественного состава контаминантов данного объекта и их поведения в комплексной системе. Поэтому производитель должен выбирать стра­тегию оценки риска, соответствующую худшему из возможных вариан­тов, т. е. допустить, что все присутствующие микроорганизмы потенци­ально патогенны. Следует также допустить вероятность ошибок при ис­пытании микробной контаминации препаратов.

Дизайн лекарственной формы и ее состав должен обеспечить мак­симальную защиту от микробной контаминации и биодеградации. Физи­ко-химические параметры лекарственного препарата должны отвечать требованиям их максимальной биостойкости: минимальное значение А , снижение содержания компонентов, наиболее подверженных микробной порче и др.

Биологическая стабильность препарата может быть определена в лабораторных условиях путем искусственного заражения разрабатывае­мой лекарственной формы специально подобранной смесью микроорга­низмов с учетом времени развития и степени повреждающего эффекта. При этом следует учитывать, что лабораторные штаммы тест-культур могут обладать значительно меньшей агрессивностью, чем штаммы, су­ществующие в природных условиях.

Традиционная оценка гарантии качества предусматривает исследо­вание конечного продукта, что экономически невыгодно в связи с необхо­димостью уничтожения или переработки некачественной партии продук­ции. Кроме того, методы оценки качества по микробиологическим пока­зателям могут давать недостоверные результаты. Методы валидации мо­гут быть сложными и также давать ошибочные результаты. Поэтому в настоящее время принимают, что гарантия качества может быть обеспе­чена только путем детальной спецификации, контроля и мониторинга всех стадий производства и всех параметров технологического процесса. Осо­бое внимание следует уделять контролю исходного сырья, требуя от по­ставщика гарантии его качества.

Принципы системы анализа риска в критических контрольных точках (НАСCP)

Система НАССР (Hazard Analysis and Critical Contra! Points) являет­ся одним из современных методов управления качеством продукции, она включает в себя систематическую оценку всех этапов производственного процесса и выявление таких этапов, которые являются критическими в отношении качества продукта. На основе анализа условий производствен­ного процесса составляется перечень критических контрольных точек (ККТ) с указанием проводимых в них операций, методов мониторинга и корректирующих действий для каждой точки. Основные этапы НАССР:

• анализ критических зон, оценка вероятности риска, определение превентивных мер;

• определение ККТ, т. е. точек, контроль которых позволяет исключить или минимизировать вероятность риска;

• установление пределов уровня тревоги и уровня действия;

• установление системы мониторинга, обеспечивающего плановый контроль ККТ;

• установление корректирующих действий, которые должны быть приняты в случае превышения уровня тревоги или действия;

• установление процедуры валидации НАССР;

• разработка системы документации, относящейся ко всем вопросам, касающимся перечисленных принципов.

Первоначально методы НАССР были разработаны для определения риска микробиологического загрязнения продуктов и применялись в ос­новном в производстве пищевых продуктов. Позднее нашли, что эти ме­тоды применимы для контроля безопасности продукта, связанной не только с микробиологическим, но и химическим и физическим риском, и могут оказаться полезными в системе производственного контроля в фармацев­тической промышленности. Эксперты ВОЗ рассматривают систему НАССР в качестве перспективного подхода к комплексному управлению качеством продукции, который мог бы использоваться при производстве лекарств параллельно с внедрением правил GMP. Система НАССР явля­ется научным методом управления, гарантирующим выпуск безопасной продукции. Она способна сделать более эффективным переход отечествен­ной фармацевтической промышленности к работе по правилам GMP.

Анализ рисков в критических точках является частью системы обес­печения качества в производстве JIC в соответствии с ГОСТ Р 52537-2006.

18.3. Микробиологические требования к организации производства фармацевтической продукции

Всю фармацевтическую продукцию по показателю микробиологичес­кой чистоты подразделяют на стерильную и нестерильную (см. главу 22).

Стерильные препараты производят в асептических условиях, кото­рые должны исключать их загрязнение микроорганизмами, пирогенными веществами и механическими частицами.

Технологические процессы в производстве стерильных препаратов могут предусматривать проведение стерилизации на завершающей ста­дии производства (финишная стерилизация) или стерилизацию на проме­жуточных стадиях. К последней группе относят:

• термолабильные препараты, стерилизуемые методом мембранного фильтрования с последующим дозированием;

• глазные мази, не стерилизуемые в конечной упаковке (алюминиевых тубах);

• глазные капли с последующим заполнением стерильного раствора в тюбики-капельницы (предварительно простерилизованные иони­зирующим излучением или химическим методом).

К производству таких препаратов предъявляют особые требования по созданию асептических условий.

Нестерильные препараты производят в неапсептических условиях, приближенных к асептическим. Требуемый уровень микробиологической чистоты обеспечивается проведением соответствующих мероприятий, включающих организацию производственных помещений, выбор и эксп­луатацию оборудования, и микробиологический контроль производства и готовой продукции.

18.3.1. Организация производственных помещений определенных классов чистоты

Чистое помещение - специально спроектированное, построенное и используемое помещение для изготовления ЛС, в котором концентра­ция аэрозольных частиц и микроорганизмов в воздушной среде постоян­но контролируют и поддерживают в заданных пределах в соответствии с определенным классом чистоты (табл. 33).

Таблица 33

Классификация зон по загрязнению воздуха частицами (ГОСТ Р 52249-2004) Тип зоны Максимально допустимое число частиц в 1 м"' воздуха при размере частиц равном или большем в оснащенном состоянии в эксплуатируемом состоянии 0,5мкм 5мкм 0,5 мкм 5 мкм А В С D не регламентируется

 

Класс чистоты помещения (или тип зоны) устанавливает пределы содержания частиц:

• микробных в производстве нестерильных лекарственных средств;

• микробных и механических определенных размеров в производстве стерильной продукции.

Класс чистоты (тип зоны) зависит от характера технологических процессов, т. е. от возможности и опасности загрязнения механическими частицами и микроорганизмами полупродукта или готового продукта, полученного в том или ином помещении (табл. 34).

Производство нестерильных препаратов должно осуществляться в помещениях классов чистоты С и D. При этом предусматривается нор­мирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе, со­держание механических частиц, как правило не определяют.

При производстве стерильных препаратов в помещениях класса чис­тоты D допускается содержание не более 200 жизнеспособных микроорга­низмов в 1 м³, а при производстве нестерильных препаратов - не более 500.

Таблица 34 Операции Типы зон Финишная стерилизация Асептическое производство Изолирующая технология Мойка флаконов, про­бок, ампул, загрузка в стерилизатор D D Не рассматри­вается Приготовление про­дукта: предусм атри вается стерилизация, фильт­рация до наполнения; С (D) D Не рассматри­вается не предусматривается фильтрация до напол­нения С А в окружении В Изолятор в ок­ружении не ху­же D Наполнение и герме­тизация А в окружении С А в окружении В Изолятор в ок­ружении не ху­же D Транспортирование негерметично закры­тых упаковок и за­грузка в лиофильную сушилку Не рассматрива­ется А в окружении В или в герметич­ных контейнерах в окружении В Изолятор в ок­ружении не ху­же D Выгрузка из лио- фильной сушилки и транспортирование до завершения укупорки (закатки):   негерметично за­крытых флаконов (ампул); Не рассматрива­ется А в окружении В или в герметич­ных контейнерах в окружении В Изолятор в ок­ружении не ху­же О укупоренных про­бками флаконов внутри диофиль- ной сушилки (до закатки) Не рассматрива­ется С Не рассматри­вается