Фармакогенетика - раздел Медицина, МЕДИЧНА ГЕНЕТИКА Найважливішим Розділом Екогенетики, Який Вивчає Значення Спадковості В Реакці...
Найважливішим розділом екогенетики, який вивчає значення спадковості в реакції організму на лікарські препарати, є фармакогенетика. Виникла фармакогенетика раніше, ніж екогенетика, до складу якої вона ввійшла. Термін фармакогенетика було запропоновано Ф. Фогелем.
Доля ліків в організмі обумовлена їх всмоктуванням, розрозподілом по клітинах, взаємодією з рецепторами, перетворенням і виведенням з організму. Всі ступені цього процесу відбуваються за допомогою ферментів, які контролюються генетично. Так, розрахунки за допомогою близнюкового методу показують, що для багатьох лікарських речовин (аспірин, дикумарол) коефіцієнт успадковуваності швидкості виведення ліків близький до одиниці (0,98), тобто повністю контролюється генотипом.
Унікальність генотипу кожного організму обумовлює розбіжності між індивідами за характером і швидкістю метаболізму лікарської речовини. Це може виявлятися своєрідним терапевтичним ефектом і побічними явищами різного ступеня тяжкості у відповідь на введення лікарського препарату.
Більшість ліків є малими ліпофільними молекулами, які для виведення з сечею і жовчю піддаються біотрансформації ферментними системами. Процес перетворення каталізується, здебільшого, ферментами печінки і складається з двох послідовних етапів.
1) Фаза І. Ксенобіотики, що надходять в організм, активуються за допомогою ферментів сімейства цитохромів Р450 або інших ферментів (алкогольдегідрогеназою, флаві-нмонооксигеназою) з утворенням короткоживучих проміжних електрофільних форм з генотоксичними властивостями. Цитохроми Р-450 — велика група білків, що кодуються суперсімейством генів (у людини 57 генів, розподілених на 18 сімейств і 42 підродини), що походить від загального гена-попередника. Для позначення цитохромів Р-450 використовують абревіатуру СYР (cytochrom Р-450). Ферменти цитохрому Р-450 відіграють подвійну роль в метаболізмі ксенобіотиків. З одного боку, вони інактивують лікарські препарати і чужорідні хімічні речовини. З іншого — активують промутагени і канцерогени, перетворюючи їх на продукти, що ушкоджують ДНК і, таким чином, можуть брати участь процесах мутагенезу і "канцерогенезу.
2) Фаза II. Проміжні метаболіти за допомогою реакцій кон'югації, які включають сульфатування, ацетилування, глюкуронірування, перетворюються на водорозчинні нето-ксичні продукти і виводяться з організму. У цих реакціях беруть участь такі ферменти наступних сімейств глутатион-S-трансфераза, О-і N-ацетилтрансферази, УДФ-глюкуронілтрансфераза, сульфо-трансфераза. В результаті реакцій II фази детоксикації утворюються водорозчинні метаболіти, які легко виводяться з організму. Так само як і ферменти фази І, ферменти фази II можуть відігравати роль в розвитку мультифакторіальних захворювань (наприклад, бронхіальна астма) і канцерогенезі.
Всі ферменти системи детоксикації характеризуються низькою субстратною специфічністю, високим поліморфізмом і індуцибельністю, тобто збільшенням концентрації при дії специфічних субстратів. Сьогодні відомо більше 200 генів детоксикації, причому для багатьох з них виявлено поліморфізми, які істотно впливають на функціональну активність їх алелей.
Генетичний поліморфізм обміну ксенобіотиків визначає розділення людей на групи, які розрізняються за своєю здатністю метаболізувати лікарські засоби, від недостатніх до надшвидких метаболізаторів.
Генетично обумовлені модифікації ферментів І і II фази детоксикації визначають такі можливі варіанти терапевтичного ефекту при прийомі лікарських засобів:
§ відсутність очікуваного ефекту через надшвидкий метаболізм і виведення препарату з організму (швидкі метаболізатори);
§ відсутність активації проліків;
§ надмірна терапевтична дія при низькій активності трансформуючих ферментів (повільні метаболізатори);
§ токсичні побічні ефекти внаслідок акумуляції препарату (повільні метаболізатори);
§ метаболічне перетворення на токсичні продукти в різних, відмінних від головного, шляхах метаболізму.
Прикладом гентичного поліморфізму ферментів першої фази детоксикації є поліморфізм СYР2. Низька активність ферментів сімейства СYР2 (повільні метаболізатори) серед населення Європи зустрічаються з частотою 5-10 %.
Приклади фармакогенетичних реакцій, пов'язаних з генетичним поліморфізмом сімейства СYР2
| Препарат
| Зміна метаболізму
| Фармакологічний ефект
|
| Нортриптилін (трициклічний антидепресант)
| Інтенсивний метаболізм
| Відсутність терапевтичного ефекту від звичного дозування
|
| Пропафенон, (антиаритмічні препарати)
| Повільний метаболізм
| Нудота, блювання, аритмії
|
| Трамадол
| Уповільнення активації проліків
| Зниження анальгезуючої дії
|
| Кодеїн (метаболітом в організмі є морфін)
| Швидкий метаболізм
| Абдомінальні болі
|
Повільний метаболізм
| Відсутність анальгезуючого ефекту
|
| Варфарин
| Повільний метаболізм
| Кровотечі
|
| Діазепам
| Повільний метаболізм
| Сонливість
|
Багато ферментів другої фази також є поліморфними. Поліморфізм сімейства N-ацетилтрансфераз спричинює індивідуальні відмінності в ацетилуванні і виведенні з організму багатьох лікарських препаратів, включаючи ізоніазид, рифампіцин і низку сульфаніламідних препаратів (сульфасалазин та ін.). Повільні ацетилятори характеризуються високим ризиком токсичних ускладнень при стандартній фармакотерапії. Швидкість ацетилування також впливає на ризик розвитку злоякісних пухлин (рак сечового міхура, стравоходу, прямої кишки, легенів, молочної залози). Так, у жінок, гомозиготних за повільним алелем цього гена, паління в молоді роки майже в 20 разів збільшує ризик розвитку раку молочної залози порівняно з жінками, які палять, що належать до групи швидких ацетиляторів.
Встановлено чіткі етнічні розбіжності в розповсюдженні алельних варіантів багатьох ферментів, які беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків. Так, «східні алелі» СYP2D6 відрізняються зниженою активністю порівняно з переважаючими в Європі «західними алелями». Тому антидепресанти, які є субстратами для СYP2D6, на сході зазвичай призначаються нижчими дозами.
Існує значна міжетнічна розбіжність і в частоті «надшвидких» метаболізаторів, які мають більш ніж дві активних алелі СYP2D6: 20 % в Ефіопії порівняно з 1,5 % в скандинавській популяції. Етнічні розбіжності між популяціями за ферментами лікарського метаболізму повинні враховуватися при підборі адекватних доз лікарських препаратів.
Все темы данного раздела:
О.Я. Гречаніна, Ю.Б. Гречаніна, Л.С. Озерова, О.П. Здибська, Л.В. Молодан, О.В. Бугайова, О.В. Васильєва
Рекомендовано МОН України
як навчальний посібник для студентів вищих медичних
навчальних закладів IV рівня акредитації
та лікарів-інтернів
Харків
Шановні студенти та курсанти!
Сьогодні ви починаєте вивчати спадкові хвороби людини – одну з найплодотворніших галузей генетики. Згідно з положенням сучасної медицини, будь-яка патологія людини в більшій чи меншій мірі пов'я
Роль спадковості в патології людини.
Тема: Предмет і завдання медичної генетики. Роль спадковості в патології людини.
Медична генетика– це наука, яка вивчає закономірності передавання спадкови
Методи медичної генетики
Тема: Клініко-генеалогічний метод.
Цитогенетичні і молекулярно-генетичні методи.
Біохімічні методи.
Основні питання:
Молекулярно–генетичні методи діагностики.
Специфічною ознакою спадкових хвороб є те, що їх причиною являються зміни ДНК. ДНК-діагностика, як технологія, яка направлена на виявлення причини хвороби, є більш адекватним, об’єктивним та інформ
Пропедевтика спадкової патології
Тема: Семіотика спадкових захворювань.
Особливості проявів спадкових хвороб.
Морфогенетичні варіанти розвитку.
Вади розвитку.
Основні пит
Класифікація вроджених вад розвитку
по частоті:
· розповсюджені (> 1 на 1 000 немовлят)
· помірковано часті (0.1-0,99 на 1 000 немовлят)
· дуже рідкі (< 0.01 на 1000 немовлят)
Моногенні хвороби
Тема: Загальна характеристика моногенної патології.
Клініка і генетика окремих форм
моногенних хвороб.
Основні питання:
1. Моног
Спадкові нефритоподібні захворювання
Це спадкові нефрітопатії, що нагадують по клінічній картині придбаний інфекційно-алергійний гломерулонефрит і ведучі до ХПН.
Класифікація:
1. Гематуричний в
Гематуричний нефрит
Гематуричний нефрит, у тому числі й синдром Альпорта, успадковується по домінантному типі, зчепленому з Х-хромосомою. Тому чоловіки хворіють частіше й важче; це пояснюється к
Синдром Шаффера
(сімейна гіперпролінемія)
Синдром Шаффера по клінічній картині подібний із синдромом Альпорта. Успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Зустрічається як в осіб жіночо
Нефронофтіз Фанконі
(сімейний ювенільний нефронофтіз)
Нефронофтіз Фанконі характеризується передчасним зношуванням нефронів. Патогноманічним є порушення функції аммоніогенеза.
На аут
Тубулопатії
Тубулопатії – цезахворювання або синдроми, в основі, яких лежать порушення обміну ферментних систем в організмі, що приводять до ушкодження канальцевої секреції або реабсорбції.
Ниркова глюкозурія
Це спадкове розповсюджене захворювання, що передається по аутосомно-домінантному типу. В основі ниркової глюкозурії лежить спадковий дефект ензимів, що забезпечують зворотне усмоктування глюкози в
Фосфат-діабет
(вітамін D-резистентний рахіт)
Фосфат-діабетпов'язаний з дефіцитом фосфату в організмі та супроводжується затримкою росту дітей.Цемоногенне захворюванням, що відрізняється
Ахондрогенез.
Частота в літературі 0,23 на 10000, за нашими даними - більше в 5 разів - 1:10000. Захворювання є моногенним. Тип успадкування- аутосомно-рецесивний.
Це летальна хондродістрофія, характери
Танатоформна дисплазія.
Танатоформна дисплазія (ТД) була описана P.Maroteaux et al в 1967р, причому свою назву отримала від грецького слова "танатос" - смерть і "фокус" - шукаючий. Така назва дана тому
Асфіксична дистрофія грудної клітини (синдром Жена).
Успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Мінімальні прояви хвороби виявляються у батьків хворої дитини, в зв'язку з чим передбачається можливість гетерозиготного прояву. Найтиповішою ознакою с
Діастрофічна дисплазія
Діастрофічна дисплазія (ДД) характеризується мікромелією, клишоногістю, деформацією кистей, множинними згинальними контрактурами суглобів, сколіозом. Вперше описана в 1960р.М. Lamy і Maroteaux.
Гетерозіготна ахондроплазія.
Синонім: хондродистрофія. Тип успадкування – аутосомно-домінантний.
Це захворювання є вітальним, одне з самих вивчених форм спадкової карликовості. Немолодий вік батька гра
Недосконалий остеогенез
Є гетерогенною групою колагенових хвороб, що характеризуються підвищеною ламкістю кісток, голубим забарвленням склер, недосконалим дентиногенезом. В основі його лежить дефект костеу
Гіпофосфатазія
Природжене захворювання, успадковується по аутосомно-рецесивному типу, виявляється демінералізацією кісток і низкою активністю сироваткової і тканинної лужної фосфатази. Частота 1:100000. Залежно в
Лікування
Лікування дітей із спадковими захворюваннями скелета – це дуже складна і багатопланова проблема, успішне вирішення якої можливо тільки сумісними зусиллями лікарів багатьох спеціальн
Прояв дефіциту незамінних амінокислот
Аміно-кислота
Симптоми недостатності
Гистидін
Дерматит, анемія, зниження продукції гистаміну, погіршення розумової д
Лабораторні дослідження при підозрі на СХО
Дослідження крові
Досліджен-ня сечі
Інші досліджен-ня
Усі хворі
заг
Хромосомні хвороби
Тема: Загальна характеристика хромосомних хвороб.
Клініка основних форм хромосомних хвороб.
Основні питання:
2. Хромосомні хвороби.
Види хромосомних аномалій
1. Поліплоідії – збільшення кількості хромосом, кратне гаплоідному набору.
2. Анеуплоідії – збільшення чи зменьшення кількості хромосом в наборі, не кратне гаплоідному.
Синдром Патау
(синдром трисомії 13)
Синдром Патау зустрічається в основному в двох цитогенетичних варіантах: в виді простої трисомії і робертсоновських транслокацій. Співвідношення між
Синдром Едвардса
(синдром трисомії 18)
Цитогенетично основною формою синдрома Едвардса являється проста трисомія 18. Рідше зустрічається мозаїцизм і як виключення – транслокаційна форма.
Синдром трисомії 22
Цитологічні форми – проста трисомія та мозаїцизм. Хлопчики та дівчатка вражаються з однаковою частотою.
Діти з трисомією 22 народжуються з вираженною пренатальною гіпотрофією (середня маса
Синдром Дауна
(синдром трисомії 21)
1866 рік – Langdon Down описав фенотипові ознаки хворих; 1932 рік – P.Waardenburq – виконав цитогенетичне дослідження.
З вел
Синдром Шерешевсьеого-Тернера
(синдром моносомії Х)
Синдром Шерешевського-Тернера (агенезія гонад, моносомія Х) зустрічається досить часто ( у 1 з 3 тис. новонароджених дівчаток) і хара
Мітохондріальні хвороби
Тема: Загальна характеристика мітохондріальної
патології.
Клініка, діагностика, лікування мітохондріопатій.
Основні питання:
Класифікація мітохондріальних захворювань
по типу мутацій в мтДНК(Wallace, 1992):
Тип мутаціі
ЗАХВОРЮВАННЯ
1. місенс-мутації
- нейроофтальм
Синдром MERRF
(міоклонус епілепсія, “рвані червоні волокна”)
Вперше описаний N.Fukuhara і співавторами в 1980 році. Синдром MERRF обумовлений точковими мутаціями в гені
Синдром MELAS
(Мітохондріальна энцефалопатія, лактат-ацидоз, інсультоподібні епізоди)
Синдром був уперше виділений у нозологічно самостійну форму S.G. Pavlakis і співавт
Синдром Кернса-Сейра
Вперше був описаний у 1958 р. за назвою “пігментний ретиніт, прогресуюча зовнішня офтальмоплегія, повна блокада серця”. Делеція мтДНК була виявлена за допомогою молекулярно-генетичних досліджень ті
Синдром Пірсона
Вперше описаний Pearson і співавторами за назвою "рефракторна сидеробластна анемія з вакуолизацією клітин кісткового мозоку і екзокринною дисфункцією підшлункової залози", проявляється на
Синдром MNGІЕ
(мітохондріальна нейро-шлунково-кишкова енцефалопатія)
Синдром MNGIE – це мультисистемне ураження м'язів, периферичної і центральної нервової системи, а також органiв трав
Підгостра некротизуюча енцефаломієлопатія Лея
Вперше описана D.Leigh в 1951 році. Це хвороба першого-другого року життя (рідко маніфестує до 7 років). Тип успадкування – аутосомно-рецесивний, Х-зчеплений рецесивний, мітохондріа
Хвороби зі спадковою схильністю
Тема: Загальна характеристика мультифакторіальних
захворювань. Визначення генетичної схильності.
Заходи профілактики.
З полігенною спадковою схильністю
Група захворювань
Нозології, що зустрічаються найчастіше
Природжені вади розвитку
Дефекти зак
Факторів
Деякі спадкові захворювання супроводжуються зміненою реакцією організму на введення лікарських препаратів. Так, печінкові порфірії детерміновані автосомно-домінантними генами, які обумовлюють підви
Шемічна хвороба серця
Розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС) пов'язаний, в першу чергу, з гіперхолестеринемією. Генетичні причини гіперхолестеринемії різні, виділено моногенно успадковані форми. Це сімей
Гіпертонічна хвороба
Гіпертонічна хвороба є полігенним захворюванням, в розвитку якого беруть участь кілька генетичних локусів і мають значення особливості дієти (високий вміст солі), способу життя (пе
Тромбофілія
Тромбофілія – це схильність до підвищеної зсілості крові і тромбозів. Генетично обумовлена програма тромбозів запускається середовищними факторами, такими як тривала іммобілізація,
Цукровий діабет
Інсулінзалежний цукровий діабет (ІЗЦД) Тип 1 юнацького віку є аутоімунним захворюванням, при якому відбувається деструкція бета-клітин підшлункової залози, продукуючих інсулін. Ге
Хронічний панкреатит
Генетичну схильність до розвитку хронічного панкреатиту пов'язують з мутацією гена катіонічного трипсиногену (РRSSІ) і гена серинпротеазного інгібітора типу 1 (SPINK 1). SPINK1 — н
Бронхіальна астма
Бронхіальна астма — захворювання, в розвитку якого велику роль відіграє імунологічна і запальна компоненти. При бронхіальній астмі картовано більше 11 генних локусів у шести хромос
Епілепсія
При більшості форм епілепсії характерна полігенна спадкова схильність, а виникнення захворювання є результатом взаємодії генетичних і середовищних факторів. У розвитку епілепсії встановлено роль г
Шизофренія
Шизофренія, ймовірно, є групою захворювань з різними генетичними дефектами і загальної симптоматологією. Визначено кілька головних генів-кандидатів.
Ген катехол-О-метилтра
Приклади екогенетичних патологічних реакцій
▪ Недостатність α1-антитрипсину. Класичним прикладом екогенетичної реакції є реакція на забруднення атмосферного повітря при недостатності осі-антитрипсину, що є і
Екогенетичні реакції на продукти харчування
Найяскравішим прикладом генетичних розбіжностей в реакції на харчові продукти є гіполактазія у дорослих. У всіх дітей в кишечнику є фермент лактаза, необхідний для всмоктування лак
Приклади фармакогенетичних реакцій
▪ Гемоліз еритроцитів, пов'язаний з недостатністю ферменту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г6ФГД) в еритроцитах.
Відомо близько 400 варіантів Г6ФГД, але розвиток патолог
Медико-генетичне консультування та пренатальна діагностика
Тема: Рівні та шляхи проведення профілактики
спадкових хвороб.
Медико-генетичне консультування.
Пренатальна діагностика.
Скринуючі програми.
Фактори індукованого мутагенезу
Група факторів
Приклад найпоширеніших факторів
Променеві впливи
- гамма-промені;
- рентгенівськ
Функції лікаря-генетика
Лікар-генетик виконує дві основні функції:
1. допомагає колегам поставити діагноз, використовуючи при диференціальній діагностиці спеціальні генетичні методи;
2. визначає прогноз
Показання до проведення преконцепційної та пренатальної медико-генетичної консультації
§ Зрілий вік матері (35 та більше років під час пологів).
§ Занепокоєння щодо можливого репродуктивного ризику у будь-якому віці.
§ Позитивний результат маркерного скринінг-тесту
Показання до проведення медико-генетичного консультування в ранньому дитинстві та дитинстві
· Одна (чи більше) велика вроджена мальформація(ї) (така як розщілина верхньої губи та піднебіння, омфалоцеле, енцефалоцеле, редукційні вади кінцівок).
· Малі аномалії або неспецифічні нез
Показання до преконцепційного лікування та профілактики
· Вроджені пороки розвитку у подружжя, дітей чи близьких родичів.
· Розумова відсталість.
· Хронічні репродуктивні втрати (спонтанні аборти, мертвонарождення).
Об’єм медикаментозної терапії для преконцепційної профілактики подружжя
1 Полівітаміни ("Прегнавіт", "Пренатал" або ін.)
3 місяці
2. Фолієва кислота по 0,4 мг в день
3 місяці
3. Аск
Перелік препаратів, які слід уникати під час вагітності
Група препаратів
Наслідки від застосування
Препарати категорії Х , тератогенну дію яких доведено в експерименті та
ПРЕНАТАЛЬНА ДІАГНОСТИКА
1) Рання діагностика вагітності.
2) Проведення інвазивних методів діагностики, за показаннями: генетичні дослідження тканини плаценти, плідної рідини та інших з метою виклю
Програма обстеження родини при плануванні вагітності
п/п
Вид обстеження
Соматогенетичне обстеження подружжя
Новости и инфо для студентов