ЛЕЙКОЦИТОЗЫ И ЛЕЙКОПЕНИИ

1. Лейкоцитозы

Лейкоцитоз (leukocytosis, leukos - белый, cytos - клетка) - увеличение общего количества лейкоцитов в единице объема периферической крови более 9-10⁹/л.

Классификации лейкоцитозов

По происхождению различают физиологические и патологические лейкоцитозы.

Физиологический лейкоцитоз не является признаком патологии, он сопровождает определенные физиологические процессы и состояния у здоровых лиц. К физиологическим лейкоцитозам относят пищеварительный (развивается через 2-3 часа после приема пищи), миогенный (после интенсивных физических нагрузок), лейкоцитоз новорожденных (в течение первых двух дней жизни и после продолжительного плача у грудных детей), предменструальный лейкоцитоз, лейкоцитоз у беременных, эмоциональный или стрессовый лейкоцитоз, после проведения физиотерапевтических процедур и рентгенологического обследования. Физиологический лейкоцитоз, как правило, не сопровождаются качественными изменениями лейкоцитов.

Патологический лейкоцитоз является гематологическим симптомом самых разных заболеваний, патологических процессов и патологических состояний. При патологическом лейкоцитозе нередко выявляются качественные изменения лейкоцитов (регенеративные и дегенеративные) с изменением их функциональных свойств: фагоцитарных, ферментативных, иммунных.

По механизму возникновения различают истинный (продукционный, реактивный), перераспределительный и гемоконцентрационный лейкоцитозы.

Истинный лейкоцитоз связан с абсолютным увеличением содержания лейкоцитов (всех или отдельных форм) в единице объема периферической крови вследствие повышенной продукции их органами кроветворения. Причины этого - раздражение костного мозга и органов лимфоцитопоэза микробными токсинами, продуктами распада тканей и лейкоцитов, интерлейкинами, колониестимулирующими факторами, гипоксией, преобладания тонуса симпатической нервной системы, гиперсекреции адренокортикотропного гормона, соматотропного гормона, эстрогенов и глюкокортикоидов.

Перераспределительный лейкоцитоз связан с изменением соотношения пристеночного и циркулирующего пулов лейкоцитов крови в пользу циркулирующего (в норме 1:1), при этом абсолютного увеличения количества лейкоцитов в организме не происходит, их количество возрастает лишь в единице объема крови за счет перемещения, а раздражение органов кроветворения минимальное. Причины перераспределения лейкоцитов - физическая нагрузка, выброс катехоламинов, появление в кровотоке факторов хемотаксиса из небольшого очага поврежденных тканей, которые «заставляют» лейкоциты переместиться от стенок посткапилляров в общий кровоток.

Гемоконцентрационный лейкоцитоз связан с уменьшением содержания воды в кровеносном русле, что приводит к сгущению крови (увеличению гематокритного числа). Абсолютного увеличения числа лейкоцитов в организме не происходит, возрастает лишь их содержание в единице объема крови. Фактически прежнее количество лейкоцитов распределяется в уменьшенном объеме крови. Характерным признаком такого лейкоцитоза является увеличение содержания в единице объема крови не только лейкоцитов, но и эритроцитов, гемоглобина, а также повышение вязкости крови и ухудшение ее реологических свойств. Причиной развития гемоконцентрационного лейкоцитоза является обезвоживание организма вследствие недостаточного поступления воды, либо усиленной ее потери (при голодании, обильном потоотделении, ожогах, диарее, рвоте, увеличенном диурезе).

Патологический лейкоцитоз может развиваться по одному, двум или трем механизмам одновременно.

Наряду с увеличением общего количества лейкоцитов, возможно увеличение содержания отдельных видов лейкоцитов, в связи с чем по преимущественному увеличению определенного вида лейкоцитов различают нейтрофильный лейкоцитоз (нейтрофилия), эозинофильный лейкоцитоз (эозинофилия), базофильный лейкоцитоз (базофилия), моноцитарный лейкоцитоз (моноцитоз) и лимфоцитарный лейкоцитоз (лимфоцитоз).

Каждое из нарушений может быть как абсолютным, так и относительным. При абсолютном снижении количества определенного вида лейкоцитов в анализе крови регистрируется уменьшение их процентного содержания на фоне нормального или сниженного общего количества лейкоцитов. При относительном снижении количества лейкоцитов определенного вида снижение их процентного содержания регистрируется на фоне повышенного общего количества лейкоцитов, то есть их доля от общего числа лейкоцитов в единице объема крови уменьшается относительно, вследствие абсолютного увеличения содержания лейкоцитов другого вида. Деление лейкоцитозов на абсолютные или относительные относится только к отдельным видам лейкоцитозов (нейтрофильному, лимфоцитозу, моноцитозу и др.) и определяется по соотношению общего количества лейкоцитов и отдельных форм.

2. Характеристика отдельных видов патологических лейкоцитозов

Нейтрофильный лейкоцитоз - увеличение количества нейтрофилов в единице объема крови свыше 65%.

Причины нейтрофилии:

- инфекции, вызванные стафилококками, стрептококками, менингококками, актиномицетами, грибковой флорой, спирохетами, вирусами бешенства и опоясывающего лишая;

- неинфекционное (асептическое) воспаление при ожогах, обширных оперативных вмешательствах, инфаркте миокарда, черепно-мозговой травме, острой подагрической атаке, гломерулонефрите, ревматизме, заболеваниях соединительной ткани, ущемлении грыжи;

- метаболические нарушения: диабетический кетоацидоз, преэклампсия,

уремический перикардит;

- отравления свинцом, ртутью, камфарой, препаратами наперстянки, хинидином, ядами насекомых;

- острая кровопотеря, гемолиз;

- злокачественные образования, опухоли кроветворной ткани (миелолейкоз, истинная полицитемия);

- судороги, пароксизмальная тахикардия, назначение кортикостероидов, болезнь и синдром Иценко-Кушинга.

Нейтрофильный лейкоцитоз может сопровождаться изменением соотношения в лейкоцитарной формуле молодых (палочкоядерные нейтрофилы, нейтрофильные метамиелоциты, нейтрофильные миелоциты) и зрелых нейтрофилов (сегментоядерные нейтрофилы), что получило название ядерного сдвига нейтрофилов. Увеличение процентного содержания зрелых нейтрофилов характеризуется как сдвиг вправо (поскольку зрелые нейтрофилы расположены в лейкоцитарной формуле правее молодых), или дегенеративный сдвиг. Увеличение процентного содержания молодых форм нейтрофилов характеризуется как сдвиг влево (поскольку в лейкоцитарной формуле молодые формы находятся левее зрелых). Различают три вида (степени) ядерного сдвига нейтрофилов влево (в сторону омоложения):

- гипорегенераторный ядерный сдвиг характеризуется увеличением содержания палочкоядерных нейтрофилов (более 5%);

- регенераторный ядерный сдвиг характеризуется увеличением процента палочкоядерных нейтрофилов (более 5%) и появлением метамиелоцитов.

- гиперрегенераторный ядерный сдвиг характеризуется увеличением количества палочкоядерных нейтрофилов (более 5%), появлением метамиелоцитов (юных) и миелоцитов.

Оценка ядерного сдвига нейтрофилов позволяет оценить тяжесть и остроту патологического процесса, а его динамика - эффективность проводимой терапии.

Степень ядерного сдвига нейтрофилов можно оценить количественно, рассчитав индекс Шиллинга. Он представляет собой отношение суммы процентного содержания всех молодых форм нейтрофилов (палочкоядерные нейтрофилы, метамиелоциты, миелоциты) к процентному содержанию зрелых нейтрофилов (сегментоядерных). В норме он равен 0,05-0,1. Увеличение этого индекса соответствует сдвигу влево и свидетельствует о раздражении костного мозга, повышении проницаемости костно-мозгового барьера для молодых нейтрофилов и ускоренном выходе их в циркуляцию. При тяжелой гнойно- септической патологии индекс может возрастать до 1,5-2,0. Снижение величины индекса соответствует сдвигу вправо и свидетельствует об истощении регенераторных возможностей костного мозга.

Эозинофильный лейкоцитоз - увеличение содержания эозинофилов в лейкоцитарной формуле свыше 5% от общего количества лейкоцитов.

Причины эозинофилии:

- заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит,

эозинофильный фасциит, васкулиты, дерматомиозиты и др.);

- глистные инвазии (аскаридоз, трихинеллез, шистосомоз, эхинококкоз, описторхоз и др.);

- новообразования, причем, как опухолевые поражения кроветворной ткани, то есть лейкозы (миелолейкоз, лимфогранулематоз, эозинофильный лейкоз), так и опухоли других органов (рак легкого, желудка, предстательной железы);

- аллергические заболевания (бронхиальная астма, поллинозы, анафилактический шок и др.);

- прием некоторых лекарств (антибиотиков, цитостатиков, нестероидных противовоспалительных препаратов);

- начало периода выздоровления сопровождается для многих инфекций нарастанием количества эозинофилов («заря выздоровления»).

Базофильный лейкоцитоз - увеличение содержания в крови базофилов более 1% от общего числа лейкоцитов. Причины базофилии: инфекционные заболевания (ветряная оспа, грипп, цитомегаловирусная инфекция, туберкулез), воспалительные процессы (язвенный колит, ревматоидный артрит), болезни системы крови (хронический миелолейкоз, эритремия, гемофилия, железодефицитная анемия), опухоли молочной железы и легких, аллергические заболевания преимущественно немедленного типа.

Моноцитоз - увеличение содержания моноцитов в лейкоцитарной формуле более 8%. Причины моноцитоза: бактериальные, вирусные и протозойные инфекции (туберкулез, бруцеллез, бактериальный эндокардит, сифилис, инфекционный мононуклеоз, лихорадка скалистых гор, малярия, риккетсиозы), опухоли системы крови (моноцитарный лейкоз), период выздоровления после тяжелых инфекций, аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.), саркоидоз.

Механизм развития моноцитоза при острых заболеваниях чаше всего перераспределительный, при длительно протекающих инфекциях, опухолях, аутоиммунных поражениях - продукционный (под влиянием колониестимулирующих факторов).

Лимфоцитоз - увеличение содержания лимфоцитов в лейкоцитарной формуле более 40%. Физиологический лимфоцитоз встречается у грудных детей и детей первых 4 лет жизни, а также после физической нагрузки. Причинами абсолютного патологического лимфоцитоза могут быть коклюш, инфекционный мононуклеоз, туберкулез, сифилис; среди неинфекционных причин - опухолевые процессы системы крови (лимфолейкоз). Относительный лимфоцитоз является, как правило, следствием абсолютной нейтропении и может обнаруживаться при анемии Аддисона-Бирмера, апластической анемии, облучении малыми дозами ионизирующей радиации, вирусных гепатитах, краснухе, ветряной оспе и гриппе.

3. Лейкопении

Термином «лейкопения» обозначают уменьшение абсолютного количества лейкоцитов в единице объема крови ниже 4.10⁹/л (или 4000 в 1 мкл). Она может быть физиологической и патологической.

Физиологическая (конституциональная, безвредная) лейкопения является практически нормой для негроидов и скорее исключением для европеоидов (регистрируется у 2-12% практически здоровых индивидов европеоидной расы). Однако и у тех, и у других она не сопровождается признаками иммунодефицита и не снижает приспособительных возможностей организма.

Патологическая лейкопения является гематологическим симптомом различных заболеваний. Наряду со снижением общего количества лейкоцитов, возможно уменьшение содержания отдельных видов лейкоцитов: базофилов (абазофилия), эозинофилов (эозинопения), нейтрофилов (нейтропения), лимфоцитов (лимфоцитопения), моноцитов (моноцитопения). Каждое из нарушений может быть как абсолютным, так и относительным. При абсолютном снижении количества определенного вида лейкоцитов в анализе крови регистрируется уменьшение их процентного содержания на фоне нормального или сниженного общего количества лейкоцитов. При относительном снижении количества лейкоцитов определенного вида снижение их процентного содержания регистрируется на фоне повышенного общего количества лейкоцитов, то есть их доля от общего числа лейкоцитов в единице объема крови уменьшается относительно, вследствие абсолютного увеличения содержания лейкоцитов другого вида.

Анбазофилия - отсутствие базофилов в мазке периферической крови - явление заурядное и само по себе еще не является признаком патологии, поскольку на долю базофилов в лейкоцитарной формуле приходится 0-1% (0­90 клеток в 1 мкл) и лишь свидетельствует о том, что при подсчете в данной сотне клеток базофила не оказалось. На общем количестве лейкоцитов анбазофилия не отражается.

Эозинопения характеризуется абсолютным содержанием эозинофилов менее 80 в 1 мкл (в норме - 80-450 клеток в 1 мкл), или относительным их содержанием менее 2%. Полное отсутствие эозинофилов в мазке периферической крови называется анэозинофилией. Эозинопения характерна для агранулоцитоза (на фоне нейтропении), послеприступного периода атопических заболеваний, острых инфекций (кроме скарлатины), для септических состояний, для выраженного стресса, гиперкортицизма, острого лимфолейкоза. На общем количестве лейкоцитов ни эозинопения, ни анэозинофилия не отражаются.

Моноцитопения характеризуется снижением содержания моноцитов в единице объема крови (менее 4% в лейкоцитарной формуле или ниже 0,16.10⁹/л; в норме - 160-720 клеток в 1 мкл). Моноцитопения наблюдается при острых инфекционных заболеваниях в разгар болезни, при тяжелых септических процессах, лучевой болезни, анемии Аддисона-Бирмера, при тяжелом течении туберкулеза; на общем количестве лейкоцитов моноцитопения

существенно не отражается.

Лимфоцитопения характеризуется содержанием в периферической крови лимфоцитов менее 800 клеток в 1 мкл (в норме - 800-3150 клеток в 1 мкл) или 0,8.10⁹/л (абсолютная лимфоцитопения), либо снижением процентного содержания лимфоцитов ниже 20% на фоне абсолютного увеличения содержания нейтрофилов (относительная лимфоцитопения). Относительная лимфоцитопения практически всегда является следствием абсолютной нейтрофилии.

Абсолютная лимфоцитопения может быть следствием недостаточного лимфопоэза в костном мозге (при дефиците белка в организме, при лучевых поражениях, применении иммунодепрессантов, при иммунодефиците) или следствием гибели лимфоцитов в периферической крови (при инфекциях, непосредственно поражающих эти клетки, например, при кори, полиомиелите, ВИЧ-инфекции). Клиническое значение абсолютной лимфоцитопении определяется, прежде всего, снижением иммунитета.

Нейтропения характеризуется содержанием в периферической крови нейтрофильных гранулоцитов ниже нижней границы (в норме - 2295-6090 сегментоядерных и 135-450 палочкоядерных нейтрофилов в 1 мкл) или менее 51 % в лейкоцитарной формуле (в норме - 51-67% сегментоядерных и 3-5% палочкоядерных нейтрофилов). Нейтропения - наиболее частая причина развития лейкопений, поэтому в клинике эти два термина («лейкопения» и «нейтропения») нередко употребляются как синонимы. Нейтропения может быть врожденной (наследственной) и приобретенной.

Причиной развития врожденных (наследственных) форм нейтропений являются мутации в клетках гранулоцитарного ростка.

Причины развития приобретенных нейтропений разнообразны. Ниже приводятся наиболее частые:

1. Вирусные (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, ВИЧ-инфекции, краснуха, ветряная оспа, грипп и большинство ОРВИ) или бактериальные инфекции (коклюш, сальмонеллезы, особенно брюшной тиф, риккетсиозы, возвратный тиф, лейшманиоз);

2. Изоиммунный конфликт матери и плода по антигенам нейтрофилов;

3. Аутоиммунное поражение нейтрофилов в периферической крови при приеме некоторых лекарств (мерказолил, амидопирин, бисептол и др.);

4. Токсическое поражение нейтрофилов в костном мозге (аминазин, цитостатики, алкоголь, гуморальные факторы, выделяемые злокачественными клетками, токсины плесневого происхождения, ионизирующее излучение, бензол, вирусы гепатита и др.);

5. Вытеснение в костном мозге гемопоэтических клеток лейкемическими клетками (при лейкозах), злокачественными клетками (при опухолях с метастазами в костный мозг);

6. Дефицит незаменимых нутриентов (белок, ионы железа, витамин

В12, фолиевая кислота), необходимых для нормального гранулоцитопоэза.

4. Агранулоцитоз

Агранулоцитоз - клинико-гематологический синдром, характеризующийся острым началом, инфекционными осложнениями и резким снижением числа гранулоцитов (менее 0,75.10⁹/л) или общего количества лейкоцитов (менее 1,0^.10⁹/л) в периферической крови.

Этиология агранулоцитозов. Чаще всего развитие агранулоцитоза связано с приемом лекарственных препаратов. К числу этих препаратов, при приеме которых развитие агранулоцитоза является закономерным, следовательно, может и должно быть предусмотрено врачом, относятся, в первую очередь, цитостатические средства, поскольку развитие цитопении связано с основным механизмом их действия. Часто «виновниками» развития агранулоцитоза становятся производные фенотиазина, антитиреоидные препараты, сульфаниламиды, в том числе и противодиабетические, нестероидные противовоспалительные средства, барбитураты, туберкулостатики, антибиотики, аминазин и др. Другой причиной агранулоцитоза является ионизирующее излучение.

Патогенез агранулоцитозов предполагает 2 возможных механизма: нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге (миелотоксический агранулоцитоз) и усиление их разрушения в периферической крови (иммунный агранулоцитоз).

В основе миелотоксического агранулоцитоза лежит угнетение гранулоцитопоэза под влиянием миелотоксического экзогенного фактора. В качестве последнего чаще всего выступают лекарственные цитостатические средства, ионизирующее излучение, аминазин.

При иммунном агранулоцитозе преждевременная гибель гранулоцитов обусловлена появлением антител. В зависимости от типа иммунной реакции принципиально различают 2 варианта иммунного агранулоцитоза: аутоиммунный и гаптеновый.

Аутоиммунный агранулоцитоз встречается при аутоиммунных заболеваниях и синдромах, когда нейтрофилы становятся объектами аутоаллергии. Против них вырабатываются антитела вследствие дефекта работы иммунной системы, воспринимающей «свои» нейтрофилы как «чужие», или изменения антигенных свойств нейтрофилов, вследствие чего они становятся как бы «чужими» для своей иммунной системы (II, III, или IV тип аллергических реакций, по Джеллу и Кумбсу).

Гаптеновый агранулоцитоз развивается как проявление гиперчувствительности к ряду гаптенов (чаще всего это лекарственные препараты). Они соединяются в организме с белком, становятся полноценными антигенами и вызывают образование антител. Поскольку лекарства фиксируются на поверхности нейтрофилов, взаимодействие их как антигенов с антителами происходит именно на этих клетках, что ведет к гибели последних.

(II тип аллергических реакций, по Джеллу и Кумбсу). К числу таких лекарственных препаратов относятся амидопирин, фенацетин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин, изониазид, бисептол, метициллин, левамизол и др.

В то же время далеко не всегда удается четко связать развитие агранулоцитоза с определенным экзогенным воздействием. В этих случаях принято говорить о так называемом идиопатическом агранулоцитозе (то есть с невыясненной этиологией). Высказывается предположение о решающей роли генетических факторов в развитии данного вида агранулоцитоза.

Клинически агранулоцитоз, независимо от причины и механизма развития, проявляется характерным симптомокомплексом, связанным со снижением устойчивости организма к бактериальной и грибковой инфекции. Как правило, инфекция носит локальный, но тяжелый характер со склонностью к деструкции и некрозу. Поражаются, в первую очередь, слизистые оболочки рта, глотки, носа, иногда глаз и половых органов. Характерно развитие ангины, глоссита и пневмонии. Позднее могут присоединиться энтерит, некротическая энтеропатия, пиодермия, анаэробная флегмона клетчатки малого таза и поверхностные микозы. Состояние больного, как правило, среднетяжелое или тяжелое, наблюдаются симптомы интоксикации, лихорадка. Возможна генерализация инфекции и развитие сепсиса. Причиной летального исхода являются именно инфекционные осложнения.

Картина периферической крови при гаптеновом агранулоцитозе характеризуется изолированным уменьшением количества гранулоцитов и моноцитов вплоть до полного их исчезновения (изолированные «нули» гранулоцитов). Картина крови при аутоиммунном агранулоцитозе в принципе такая же, как при гаптеновом, однако степень выраженности нейтропении, как правило, меньше, а нейтропения при этом сочетается с тромбоцитопенией или анемией (тоже аутоиммунного характера). Пунктат костного мозга на высоте агранулоцитоза может не содержать никаких клеток гранулоцитарного ростка.

Патогенетические принципы терапии агранулоцитозов:

1. Устранение контакта больного с этиологическим фактором (по возможности);

2. Профилактика и лечение инфекционных осложнений (максимальное соблюдение асептики и антисептики, изоляторы и боксы с полностью контролируемой микробиологической средой, антибиотикотерапия);

3. Удаление из организма антилейкоцитарных антител, ингибиторов гранулоцитопоэза, токсических субстанций (плазмаферез);

4. Стимуляция нейтропоэза (гормональные и негормональные стимуляторы нейтропоэза);

5. Заместительная терапия (лейкоцитарная масса, свежая кровь).

5. Лейкемоидные реакции

Лейкемоидные реакции представляют собой изменения в крови и органах кроветворения, напоминающие («-оидный» - подобный) лейкозы и другие опухоли кроветворной системы, но не трансформирующиеся в ту опухоль, на которую они похожи. Лейкемоидная реакция - не нозологическая единица, не диагноз, а лишь термин, обозначающий определенные изменения в крови и кроветворных органах реактивного характера.

Поскольку лейкемоидные реакции всегда вторичны по отношению к заболеванию, их вызвавшему, этиология их чрезвычайно разнообразна. Среди заболеваний, которые могут сопровождаться развитием лейкемоидной реакции, вирусные, бактериальные, протозойные, грибковые инфекции, реакция «трансплантат против хозяина», резус-конфликт, аутоиммунные заболевания, септические состояния, токсикоинфекции, негематологические опухоли, иммунодефицитные состояния, аллергические заболевания, интоксикации, хронические кожные заболевания, выход из иммунного агранулоцитоза и др.

Различают лейкемоидные реакции миелоидного, лимфоцитарного и моноцитарно-макрофагального типа в зависимости от вида лейкоцитов, за счет которых увеличивается общее количество лейкоцитов.

Как уже отмечалось, картина крови при лейкемоиных реакциях может напоминать таковую при том или ином лейкозе. Однако большинство случаев лейкемоидных реакций хорошо отличимо от лейкозов, потому что при них нет (в отличие от лейкозов) атипического неопластического моноклона лейкозных клеток. Современная гематология, использующая иммунологические, цитогенетические и цитохимические методы, располагает достаточно четкими и объективными критериями принадлежности конкретной клетки к лейкозным бластам. Отсутствие этих признаков (при всей схожести гематологической картины с таковой при лейкозах) позволяет диагностировать именно лейкемоидную реакцию.

При лейкемоидных реакциях бластные клетки не имеют антигенных маркеров лейкоза, отсутствуют изменения хромосом, характерные для отдельных видов лейкозов цитохимические особенности лейкоцитов. Властные клетки при лейкемоидных реакциях никогда не составляют основную массу клеток в крови или костном мозге, а лишь присутствуют, не типичен для лейкемических реакций hiatus leukaemicus. Лейкемоидные реакции, как правило, сопровождаются дегенеративными изменениями в лейкоцитах, что не свойственно лейкозам. В целом изменения картины крови при лейкемоидных реакциях имеют более быструю динамику и носят преходящий характер. Доказательством того, что имела место лейкемоидная реакция, является ее исчезновение при коррекции той патологии, которой она была вызвана.

Особенности клинической картины также позволяют в большинстве случаев дифференцировать лейкемоидные реакции и лейкозы. Не характерны для лейкемоидных реакций такие присущие лейкозам признаки, как геморрагический синдром, гепато- и спленомегалия. Клинические проявления при лейкемоидных реакциях довольно разнообразны, поскольку в основном определяются той нозологической единицей, которая стала причиной развития лейкемоидной реакции у конкретного больного.