Изменения наследственных структур.

Врожденные пороки могут быть следствием мутаций, результатом воздействия тератогенных факторов, либо следствием их сочетания. Под мутацией понимают стойкие изменения в генетическом аппарате (унаследованные или спорадические), под тератогенным фактором - любую вредность, которая действуя в период беременности, приводит к развитию врожденных пороков, не вызывая при этом стойких нарушений генетического аппарата. Все причины возникновения врожденных пороков можно разделить на внутренние (эндогенные) и внешние (экзогенные). К эндогенным можно отнести мутации, эндокринные заболевания матери, возраст родителей; к экзогенным - физические, химические и биологические факторы внешней среды.

Большинство исследователей считает, что мутации являются одной из наиболее частых причин врожденных пороков. Мутации происходят на трех уровнях организации наследственных структур: генном, хромосомном и геномном.

1. Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов. Они возникают за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп или генов.

2. Хромосомные мутации включают все виды изменений структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа:

а) транслокация - это обмен сегментами между хромосомами;

б) делеция - поломки хромосом с утратой хромосомного материала; частой формой делеции является кольцевидная хромосома, которая образуется в результате поломки в обоих полюсах хромосомы с последующим замыканием оставшейся структуры в кольцо;

в) дупликация - это удвоение остатка хромосомы;

г) инверсия - результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом на 180°;

3. Геномные мутации - изменение количества хромосом, чаще всего бывает трисомия (увеличение хромосомного набора на одну) или моносомия (отсутствие одной из хромосом).

Удельный вес хромосомных и геномных мутаций в патологии человека довольно велик. Считается, что не менее трети всех двухнедельных зародышей имеет такие нарушения, большая часть из них погибает внутриутробно в первом триместре беременности. Общее количество живых новорожденных с хромосомным дисбалансом составляет примерно 0,34%. Среди умерших детей в перинатальном периоде частота хромосомных болезней составляет 1:200.

Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно в процессе выполнения обычных физиологических функций (спонтанный, или естественный мутагенез), а также в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез). Спонтанные мутации обусловлены биохимическими изменениями в клетке, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репликации. Частота только генных мутаций у человека составляет 1-2:100000 половых клеток, или 1-10 мутаций на поколение.

Индуцированные мутации могут быть получены воздействием ионизирующей радиации, многими химическими веществами, вирусами. К ионизирующим агентам, обладающим мутагенной активностью, относятся электромагнитные излучения (гамма- и рентгеновские лучи), корпускулярные излучения (быстрые нейтроны, альфа-частицы). Интенсивность мутационного процесса под воздействием ионизирующей радиации во многом зависит от дозы, вида, и времени воздействия мутагенного фактора, от чувствительности биологического вида, физиологического состояния его тканей и возраста. Так, радиационная чувствительность мужских половых клеток - сперматозоидов у обезьян в 2-2,5 раза выше, чем чувствительность аналогичных клеток у мышей. Напротив, радиочувствительность женских половых клеток - яйцеклеток обезьян много ниже, чем у мышей и крыс. Яйцеклетки человека в культуре ткани в десятки раз более устойчивы к облучению рентгеновскими лучами, чем аналогичные клетки у мышей и крыс.

Мутации в соматических клетках встречаются во много раз чаще, чем в половых. При одной и той же дозе мутации хромосом вследствие облучения рентгеновскими лучами в культуре тканей человека наблюдаются в 2 раза чаще, чем под воздействием гамма-излучения, и в 10 раз, чем под воздействием нейтронов. В общем количество мутаций увеличивается прямо пропорционально дозе облучения, однако во многом зависит от мощности дозы. Например, суммарная доза в 12 грей, полученная от источника малой мощности при хроническом облучении, вызывает у мышей в 4-8 раз меньше мутаций, чем при остром облучении в той же дозе.

Доза, удваивающая уровень спонтанных мутаций (как наиболее удобная единица измерения для характеристики отношений между дозой и числом мутаций у человека), по заключению Комитета ООН, составляет 0,46 грей для мужчин и 1,25 грей для женщин при остром облучении, а в условиях хронического облучения - 0,38 и 10 грей соответственно.

Из многих химических мутагенов, известных в экспериментальной генетике, определенное значение могут иметь применяемые в сельском хозяйстве инсектициды, фунгициды, гербициды и некоторые вещества, используемые в промышленности (формальдегид, акролеин, эпоксиды, бензол, мышьяк и другие), пищевые добавки (цикломаты, ароматические углеводороды, тетразан и другие), противоопухолевые препараты (милеран, уретан, сарколизин, ТиоТЭФ, эндоксан). Химические мутагены, так же как и ионизирующая радиация, не имеют порога действия. Любое количество химического мутагена, введенного в организм, может вызвать мутагенный эффект. Такой эффект зависит от вида и индивидуальных особенностей животного, от стадии развития клеток, от химического строения вещества и от дозы, Удваивающая доза для человека не определена.

Хорошо известно повреждение хромосом соматических клеток человека вирусами гепатита В, ветряной оспы и другими. Вместе с тем, прямых доказательств зависимости хромосомных болезней от перенесенных вирусных болезней в современной науке нет.

2. Эндокринные заболевания и метаболические дефекты.

Различные гормональные расстройства и дефекты обмена веществ у беременных нередко приводят к самопроизвольным выкидышам или врожденным порокам развития. Тератогенный эффект в этой группе заболеваний доказан для сахарного диабета, эндемического кретинизма, вирилизирующих опухолей, фенилкетонурии, галактоземии, гистидинемии. Наибольшее значение имеют поражения плода при инсулинзависимом сахарном диабете и фенилкетонурии.

При диабете беременных известны две формы повреждения: диабетическая эмбриопатия и диабетическая фетопатия. Диабетическая фетопатия характеризуется большой массой ребенка при рождении, обусловленной, главным образом, отложением жира в подкожной клетчатке, гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы (незидиобластоз), увеличением печени, сердца и селезенки, дистрофическими изменениями паренхиматозных органов. Иногда наблюдаются множественные фолликулярные кисты яичников у девочек. В последующем такие дети отстают в умственном развитии. Диабетическая эмбриопатия проявляется комплексом врожденных пороков, из которых 37% приходится на пороки костно-мышечной системы, 24% - на пороки сердца и сосудов и 14% - на пороки центральной нервной системы.

Несмотря на то, что частота диабета у рожениц составляет 1 случай на 580-650 родов, доля врожденных пороков развития у таких больных не велика. Они обычно развиваются в случаях манифестирующих форм заболевания и, главным образом, у тех женщин, у которых первые признаки заболевания появляются в период полового созревания. Пороки развития у детей при сахарном диабете матери наблюдаются не более в 6% случаев. Причины развития врожденных пороков при диабете не установлены. Предполагается, что решающую роль в этом играют гипергликемия и гипоинсулинемия.

Фенилаланиновая эмбриопатия развивается у плодов женщин, страдающих фенилкетонурией или являющихся носителями гена этого заболевания. Поражение плода происходит при содержании фенилаланина в крови матери выше 30 мг/л. Высокая концентрация фенилаланина в крови больных фенилкетонурией происходит после прекращения специального диетического лечения.

«Перезревание» половых клеток как одну из причин врожденных пороков у человека признают многие исследователи. Под этим термином понимают комплекс изменений в яйцеклетках и сперматозоидах, произошедших от момента их полного созревания до момента оплодотворения. «Перезревание» сперматозоидов происходит в половых путях женщины в тех случаях, когда увеличивается время от эякуляции до момента оплодотворения. Такая ситуация возможна в случаях коитуса за 1 -2 дня до овуляции (выхода яйцеклетки из яичника) в связи с недостаточной подвижностью сперматозоидов (например, при изменении рН среды половых путей женщины, нарушенной проходимости маточных труб).

«Перезревание» яйцеклеток может быть как внутри яичника, так и вне него. В первом случае это связано с гормональными расстройствами, в частности при недостаточности гонадотропных гормонов гипофиза, что особенно часто бывает у женщин в преклимактерическом периоде. Вне яичниковое перезревание яйцеклеток связано с теми же факторами, которые приводят к «перезреванию» сперматозоидов. Основным механизмом тератогенного эффекта «перезревания» яйцеклеток и сперматозоидов является нарушение деления хромосом.

3. Возраст родителей.

Зависимость состояния здоровья потомства от возраста родителей известна. Поскольку репродуктивной функции организма присущи общебиологические законы (развитие, зрелость, увядание), естественно ожидать более частого рождения неполноценного потомства, как в период становления, так и в период увядания репродуктивной функции родителей. Это положение убедительно доказано многочисленными статистическими исследованиями врожденных пороков развития у человека. Известно, например, что врожденные пороки опорно-двигательного аппарата и дыхательной системы несколько чаще наблюдаются у детей, родившихся у юных матерей, чем у детей, родившихся у женщин в возрасте 22-35 лет.

У матерей в возрасте старше 35 лет увеличивается число детей с множественными пороками и пороками центральной нервной системы, особенно у первородящих. Наиболее четкая зависимость от возраста матери прослеживается при хромосомных болезных. Так частота рождения детей с синдромом Дауна у женщин в возрасте 30-34 лет составляет 1:510, в возрасте 35-39 лет - 1:185, в возрасте 40-44 - 1:63, в возрасте старше 45 лет - 1:24. Подобная зависимость обнаружена и у отцов.

Учащение рождения детей с врожденными пороками у немолодых родителей обусловлено рядом внутренних и внешних факторов. По-видимому, ведущее значение имеет старение половых клеток, которое в основном сводится к увеличению частоты мутаций, что является хорошо доказанным фактом. Естественно, чем старше родители, тем больше вероятность иметь дополнительные мутации. Кроме того, немолодые родители значительно чаще болеют различными заболеваниями, ухудшающими выполнение репродуктивной функции. В этом возрасте, например женщины чаще болеют сахарным диабетом, тератогенное значение которого не вызывает сомнений.

4. Физические факторы.

Среди экзогенных тератогенных факторов - физические занимают первое место.

Радиационные воздействия. Тератогенный эффект ионизирующего излучения известен давно. Однако эти данные были получены на основе эксперимента, прямых же доказательств тератогенного действия ионизирующего излучения в тех дозах, которые наиболее часто получает современный человек, нет. Имеющиеся данные по этому вопросу в литературе противоречивы. Малоубедительными оказались и результаты статистических исследований рождения детей с врожденными пороками у женщин, находившихся во время беременности при атомной бомбардировке японских городов Хиросима и Нагасаки. Однако в связи с тем, что у всех исследованных видов животных под воздействием ионизирующего излучения получены врожденные пороки, такой эффект не исключается и у человека.

Порог чувствительности для человека не установлен, но общепринятым считается, что острое облучение в дозе ОД грей в периоде преимплантации достаточно для прекращения развития зародыша; облучение в дозе ОД грей и больше в период активного созревания органов эмбриона может индуцировать развитие врожденных пороков. По аналогии с экспериментальными данными наиболее чувствительной к лучевому повреждению является центральная нервная система. Тератогенный эффект, по-видимому, может быть получен воздействием любого вида ионизирующего излучения и зависит не только от стадии развития зародыша, на которой произошло облучение, но во многом еще и от дозы, вида и мощности ионизирующего излучения, а также от индивидуальной чувствительности организма.

Суммарная доза от дробного облучения менее эффективна, чем аналогичная доза острого облучения. Врожденные пороки под воздействием ионизирующего облучения могут возникнуть путем прямого повреждения эмбриона, а также в результате нарушения обмена веществ в организме облученной женщины. Специфического комплекса пороков ионизирующее излучение не дает, однако наиболее часто в таких случаях наблюдаются пороки преимущественно центральной нервной системы, глаз, черепа. В общей сложности вклад ионизирующего облучения в происхождение врожденных пороков невелик, поскольку суммарная доза действующая на плод при подавляющем большинстве исследований беременных или профессиональном облучении значительно меньше ОД грей.

Механические воздействия. Среди механических факторов, индуцирующих врожденные пороки развития, известны амниотические сращения, чрезмерное давление матки на развивающийся плод при маловодии, сдавление органов плода врожденной опухолью или неправильно сформированным органом. Амниотические сращения (тяжи Симонара) могут привести к перетяжкам на коже, гипоплазии дистальной части конечности или общей гипоплазии плода в случаях сдавления тяжем пуповины. Вместе с тем, амниотические сращения и маловодие чаще являются следствием пороков, чем их причиной.

5. Химические факторы.

При оценке химических факторов, как возможных тератогенов, кроме учета стадии развития эмбриона, его генетически обусловленной чувствительности и состояния организма матери, необходимо учитывать химическое строение вещества, его способность преодолевать плацентарный барьер, суммарную и одноразовые дозы введенного в организм беременной вещества, скорость и полноту метаболизма и многие другие факторы. Способность химических веществ проникать через плаценту зависит от многих факторов, в частности от молекулярной массы, растворимости в липидах, связывания с белками плазмы. Химические вещества с молекулярной массой более 1000 Д через неповрежденную плаценту к плоду не проникают.

Большое значение имеет доза вещества. В эксперименте можно получить тератогенный эффект массивными дозами многих химических веществ, однако в практике такие экстремальные ситуации наблюдаются чрезвычайно редко. Более того, проведенный анализ исходов беременности у женщин, принявших с целью суицида (самоубийства) массивные дозы различных медикаментов, тератогенный эффект не был выявлен. Среди химических веществ, имеющих определенное значение в происхождении врожденных пороков можно выделить медикаменты, химические соединения, применяемые в промышленности, быту сельском хозяйстве.

1. Медикаменты. В 1959-61 годах в ряде стран Запада разразилась «талидомидная катастрофа», когда после применения беременными седативного средства талидомида родилось несколько десятков тысяч детей с врожденными пороками развития (талидомидная эмбриопатия). Талидомид - малотоксичный для взрослого человека препарат, введенный в организм женщины на 4-10 неделе беременности вызывает различные пороки конечностей. Известны и другие препараты, вызывающие возникновение врожденных пороков: антикоагулянты, противосудорожные, цитостатики, иммуносупрессоры, гормоны, В литературе нет достоверных данных о тератогенном действии антибиотиков и антипаразитарных средств, используемых в терапевтических дозах.

Рассматривая значение в тератологии медицинских препаратов нельзя не остановиться на увеличении количества са­мопроизвольных абортов и врожденных пороков у работников анестезиологической службы и медицинского персонала операционной, а также у их потомков. Этот факт подтвержден во многих странах. Проведенные Американским обществом анестезиологов исследования показали, что у женщин, работающих в операционных блоках количество врожденных пороков увеличено у потомства в 1,5-2 раза по сравнению с другими категориями работниц.

2. Химические вещества, применяемые в быту. Наибольший интерес представляет алкоголь. На значение хронического алкоголизма в развитии врожденных пороков развития указывалось давно. Поражение плода у женщин больных алкоголизмом называется фетальный алкогольный синдром. Он встречается у 0,1-0,2% новорожденных, а частичные его проявления отмечаются в 0,5%. Алкогольный синдром плода проявляется алкогольной эмбриофетопатией. У больных детей часты пороки центральной нервной системы (микроцефалия), костей лицевого черепа, опорно-двигательного аппарата. Все они отстают в умственном развитии - страдают олигофренией.

Причинно-следственная связь табакокурения с врожденными пороками не установлена. Однако хорошо известно, что у курящих матерей масса новорожденных значительно ниже (гипотрофия), чем у некурящих. У них чаще возникают разрывы плодных оболочек и преждевременная отслойка плаценты.

3. Химические вещества, применяемые в промышленности и сельском хозяйстве. Широко используемые в промышленности и сельском хозяйстве бензин, бензол, фенолы, окись азота, ядохимикаты, свинец, пары ртути обладают токсическим действием на эмбрион. Воздействие их может вызвать самопроизвольный аборт, внутриутробную смерть плода или рождение ослабленного ребенка. Практически все перечисленные вещества в эксперименте приводят к возникновению врожденных пороков развития. Более того, эти вещества, например ядохимикаты, загрязняя окружающую среду, отрицательно влияют на биологические объекты, обитающие в ней.

Загрязнение окружающей среды веществами, вызывающими мутации и нарушение развитие эмбриона небезразлично и для человека. Так, в 1977 году опубликованы данные о рождении в Японии детей с так называемой болезнью Минатама, проявляющейся аномалиями со стороны центральной нервной системы. Развитие этих пороков объяснялось отравлением в течение беременности метилмеркурием женщин, проживающих в населенных пунктах вдоль залива Минатама. Источником отравления явилась рыба и моллюски, употребляемые в пищу местным населением.

Гипоксия. Кислородное голодание - гипоксия является одной из возможных причин возникновения врожденных пороков развития. В период органогенеза гипоксия тормозит плацентацию и развитие зародыша. Наиболее частыми заболеваниями беременных, ведущими к кислородному голоданию плода являются декомпенсированные пороки сердца и анемии.

Неполноценное питание. Голодание матери, как причина врожденных пороков имеет ограниченное значение, поскольку запас энергетических веществ и пластического материала в организме женщины достаточен, чтобы возместить этот дефицит в течение короткого времени усиленного органогенеза. При хроническом голодании, рождаются дети с малой массой. Большое значение имеет дефицит микроэлементов, в частности меди, цинка, марганца. Это может быть связано с низким содержанием этих микроэлементов (безмясная диета) в пище, или с нарушением их всасывания в кишечнике (различные заболевания пищеварительного тракта). Недостаток микроэлементов в эксперименте ведет к формированию самых различных пороков, но в первую очередь пороков иммунной системы (агенезия и гипоплазия тимуса, лимфатических узлов).

6. Биологические факторы.

1. Вирусы. После открытия в 1941 году австралийским офтальмологом N.Gregg тератогенного эффекта вируса коревой краснухи этим биологическим факторам стали придавать большое значение, как одной из причин врожденных пороков. Установлено, что вирус краснухи и другие вирусы способны преодолевать плацентарный барьер. При заражении беременной в I триместре беременности врожденные пороки развиваются в 22% случаев, при заражении во II триместре - в 25,2%,в III триместре - в 14,2%, в IV триместре - в 1,1%. У детей с рубеолярной эмбриопатией отмечаются пороки сердца, глаз (катаракта, микрофтальмия). Кроме вируса краснухи тератогенный эффект доказан у цитомегаловируса (пороки центральной нервной системы, органов пищеварительной системы, легких).

2. Протозойные инфекции. Тератогенный эффект среди протозойных инфекций известен только у плазмодия - возбудителя малярии и токсоплазмы. Однако в первом случае он доказан только в эксперименте. Токсоплазма поражает плод, как правило, в фетальном периоде и это является следствием возникновения поражения центральной нервной системы (микроцефалия, гидроцефалия).

3. Бактерии и грибы. Достоверных случаев развития врожденных пороков бактериальной или грибковой этиологии в литературе не описано.