IV. Трициклические антидепрессанты и антидепрессанты смешанных групп

А. Наркотические анальгетики.Антидепрессанты с серотонинергическим действием (амитриптилин, имипрамин, тразодон) применяют при головной боли, при синдроме височно-нижнечелюстного сустава, при других хронических болях. В этих случаях иногда одновременно назначают наркотические анальгетики. Как показано в эксперименте и клинике, антидепрессанты могут усиливать их анальгетический эффект. Хотя наиболее эффективны в этом отношении, видимо, именно антидепрессанты с серотонинергическим действием, дезипрамин в эксперименте тоже усиливает анальгетический эффект морфина.

Б. Средства для ингаляционной анестезии и миорелаксанты.Галотан и панкуроний могут вызвать нарушения сердечного ритма у больных, получающих антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием (например, амитриптилин).

В. Антикоагулянты.Имеется сообщение об одном больном, у которого при одновременном приеме тразодона и варфарина ПВ снизилось на 30%.

Г. Гипотензивные средства.Антидепрессанты, ингибирующие обратный захват норадреналина, подавляют гипотензивный эффект гуанетидина, бетанидина и дебризохина. Таким действием (в разной степени) обладают почти все трициклические антидепрессанты; наименее выражено оно у доксепина и тримипрамина. Более новые антидепрессанты — флуоксетин, сертралин, пароксетин, нефазодон, амфебутамон и тразодон — практически не блокируют обратный захват норадреналина и поэтому на гипотензивное действие гуанетидина и его аналогов не влияют. Исключение составляет венлафаксин.

Некоторые антидепрессанты подавляют действие клонидина. Дезипрамин, имипрамин и амитриптилин снижают гипотензивный эффект клонидина у человека, в опытах на животных подобное действие показано и для других трициклических антидепрессантов. Амфебутамон с клонидином не взаимодействует.

Метилдофа у человека не взаимодействует с антидепрессантами, хотя в опытах на животных антидепрессанты иногда уменьшают ее гипотензивное действие. С тиазидными диуретиками антидепрессанты тоже не взаимодействуют.

Влияние антидепрессантов на гипотензивный эффект бета-адреноблокаторов не описано. Пропранолол может снижать антидепрессивный эффект, а также замедлять метаболизм нортриптилина, мапротилина и, возможно, их аналогов, однако на этот счет есть только единичные сообщения.

Д. Барбитуратывызывают индукцию микросомальных ферментов печени и усиливают инактивацию антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути.

Е. Карбамазепин, по имеющимся данным, может ускорять метаболизм имипрамина, дезипрамина, нортриптилина и амфебутамона. Вероятно, карбамазепин вызывает индукцию микросомальных ферментов печени. Сообщается о синергическом кардиотоксическом действии антидепрессантов и карбамазепина.

В опытах на животных показано, что имипрамин и дезипрамин могут замедлять метаболизм карбамазепина, тем самым повышая риск его токсического действия. При этом повышается сывороточная концентрация 10,11-эпоксидного метаболита карбамазепина. Имеется и одно клиническое сообщение о таком взаимодействии. Вилоксазин — антидепрессант с противосудорожной активностью, в США не применяемый, — тоже может усилить токсичность карбамазепина за счет повышения его сывороточной концентрации.

Некоторые не рекомендует сочетать карбамазепин с ингибиторами МАО, хотя клинический опыт показывает, что комбинация карбамазепина с фенелзином или транилципромином безопасна и не влияет на сывороточную концентрацию карбамазепина.

Ж. Циметидин замедляет метаболизм дезипрамина, доксепина, амитриптилина, нортриптилина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути; ранитидин и фамотидин таким эффектом не обладают.

З.Тразодон способствует повышению сывороточной концентрации дигоксина.

И. Дисульфирам замедляет метаболизм имипрамина, дезипрамина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. Сообщалось о случаях делирия при сочетании дисульфирама и амитриптилина. По-видимому, дисульфирам усиливает действие амитриптилина; механизм неизвестен.

К. Эстрогены.У женщин, длительно принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, а также получающих заместительную терапию эстрогенами, может быть снижен клиренс имипрамина. Доза имипрамина в таких случаях должна быть уменьшена, иначе возможна интоксикация.

Л. Этанол.Антидепрессанты усиливают действие этанола; исключение составляют ингибиторы обратного захвата серотонина (см. гл. 16, п. V) и амфебутамон. При однократном употреблении этанол замедляет метаболизм большинства антидепрессантов, при систематическом употреблении алкоголя (в отсутствие цирроза печени), напротив, метаболизм лекарственных средств усиливается.

М.Антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием могут затруднить всасывание леводофы в ЖКТ.

Н. Лиотиронин может усилить эффект антидепрессантов при стойкой депрессии, особенно у женщин.

О. Метилфенидат может замедлять метаболизм имипрамина и других антидепрессантов, метаболизируемых по окислительному пути. При стойкой депрессии добавление к антидепрессантам психостимуляторов типа метилфенидата или пемолина иногда дает хороший эффект.

П.Антидепрессанты с M-холиноблокирующим действием могут затруднить всасывание фенилбутазона в ЖКТ.

Р.По некоторым данным, имипрамин, нортриптилин и тразодон повышают сывороточную концентрацию фенитоина.

С. Резерпин ранее использовали для усиления эффекта антидепрессантов, что иногда приводило к мании. Такое сочетание нередко приводит к серьезным осложнениям.

Т.Сообщается о развитии гипогликемии при сочетании производных сульфанилмочевиныс доксепином, нортриптилином и, вероятно, с другими антидепрессантами, метаболизируемыми по окислительному пути.

У.У больных, принимающих антидепрессанты, нередко усилен эффект адреностимуляторов,однако это проявляется в основном при в/в введении последних. Прессорный эффект симпатомиметиков(эфедрина, псевдоэфедрина, тирамина) на фоне трициклических антидепрессантов и мапротилина может быть снижен, так как эти антидепрессанты угнетают обратный захват норадреналина.

V. Ингибиторы обратного захвата серотонина. В настоящее время в США применяются флуоксетин, сертралин и пароксетин. И флуоксетин, и особенно его метаболит норфлуоксетин ингибируют цитохром P450 IIIA4, чем и обусловлены особенности взаимодействия данного препарата с другими. У сертралина и пароксетина этот эффект менее выражен. Флуоксетин, кроме того, подавляет активность цитохрома P450 IID6. Другие ингибиторы обратного захвата серотонина влияют на активность этого фермента гораздо слабее; в частности, сертралин понижает клиренс антипирина и дезипрамина в меньшей степени, чем флуоксетин.

А.Флуоксетин и норфлуоксетин подавляют метаболизм других антидепрессантов. При сочетании флуоксетина с дезипрамином клиренс последнего снижается в 10 раз, а T_1/2 возрастает в 4 раза; при сочетании флуоксетина с имипрамином клиренс имипрамина падает в 4 раза. Наиболее вероятный механизм — ингибирование цитохрома P450 IID6. Флуоксетин замедляет метаболизм и других антидепрессантов, в частности амфебутамона, что повышает риск токсического действия. При сочетании флуоксетина с амфебутамоном может развиться психоз, по клинической картине аналогичный психозу при отравлении психостимуляторами; кроме того, снижение порога судорожной готовности (один из побочных эффектов амфебутамона) происходит в этом случае уже при дозе амфебутамона 400 мг/сут и ниже.

Комбинацию трициклических антидепрессантов с флуоксетином используют в следующих случаях: 1) стойкая депрессия; 2) устойчивость к антидепрессивному действию флуоксетина; 3) бессонница вследствие депрессии или приема флуоксетина (в этом случае назначают тразодон).

Б.Флуоксетин замедляет метаболизм некоторых нейролептиков,приводя к повышению их сывороточной концентрации. Однако клиническое значение этого эффекта мало, поскольку терапевтический диапазон нейролептиков достаточно широк. В то же время иногда повышение дофаминергической активности приводит к экстрапирамидным расстройствам.

В. Барбитураты и бензодиазепины.Флуоксетин замедляет метаболизм барбитуратов и триазолобензодиазепинов (алпразолама, триазолама), усиливая седативное действие и двигательную заторможенность. Этот эффект опосредован ингибированием цитохрома P450: в случае барбитуратов — изофермента IID6, в случае триазолобензодиазепинов — изофермента IIIA4.

Г.Флуоксетин может подавлять анксиолитическое действие буспирона. По данным одного неконтролируемого испытания, буспирон может усиливать эффект флуоксетина при неврозе навязчивых состояний; контролируемых испытаний не проводили.

Д. Противосудорожные нормотимические средства.Флуоксетин усиливает токсичность карбамазепина, повышая его сывороточную концентрацию. Сообщалось также о повышении сывороточной концентрации вальпроевой кислоты, но без клинических проявлений.

Е. Ципрогептадин используют для устранения аноргазмии у больных, принимающих флуоксетин. Ципрогептадин может уменьшить антидепрессивное и анорексигенное действие флуоксетина.

Ж. Этанол.Флуоксетин (и, видимо, другие ингибиторы обратного захвата серотонина) не влияет на эффекты и метаболизм этанола. Ингибиторы обратного захвата серотонина снижали потребление алкоголя (в исследованиях со свободным предоставлением алкоголя) как у животных, так и у человека.

З. Фенфлурамин используют для усиления действия флуоксетина при неврозе навязчивых состояний — в тех случаях, когда эффект одного только флуоксетина недостаточен.

И. Литий может усиливать как антидепрессивное, так и токсическое действие флуоксетина. При сочетании лития с флувоксамином (ингибитор обратного захвата серотонина, в США пока не используется) иногда развиваются судороги и гипертермия. Возможно, это вариант серотонинового синдрома (см. гл. 22, п. VIII.Б.1.г.7); тогда описанные эффекты следует ожидать от сочетания лития с любым ингибитором обратного захвата серотонина.

К.При использовании триптофана в сочетании с высокими дозами флуоксетина, сертралина и пароксетина возможны беспокойство, возбуждение, бессонница, агрессивность, головная боль, озноб, тошнота, схваткообразная боль в животе, понос. Возможно, это вариант серотонинового синдрома.

Л.В опытах на животных флуоксетин усиливает анальгетический эффект наркотических анальгетиков, однако клинических данных на этот счет мало.

М.Сообщалось о трех больных, у которых комбинация флуоксетина с антагонистами кальциядала нежелательные результаты — очевидно, из-за повышения сывороточной концентрации антагонистов кальция. Двое из этих больных получали верапамил: у первого появились отеки, у второго — головная боль; у третьего больного, получавшего нифедипин, появились тошнота и приливы.

VI. Литий. Так как литий не подвергается биотрансформации, то механизмы его взаимодействия с другими препаратами не связаны с индукцией или ингибированием печеночных ферментов. Из организма литий выводится преимущественно почками. Поэтому те препараты, которые влияют на функцию почек, в частности на реабсорбцию натрия, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития. Терапевтический диапазон лития узок, и небольшое повышение сывороточной концентрации лития может привести к интоксикации. Взаимодействие лития с другими препаратами возможно и на фармакодинамическом уровне: так, энцефалопатия, вызванная комбинацией лития с галоперидолом, развивается на фоне терапевтической сывороточной концентрации лития (см. гл. 23, п. IV.Б.1.д и гл. 27, п. VI.Б.6.з).

А. Аминофиллин и теофиллин повышают экскрецию лития. Раньше их использовали при литиевой интоксикации, но в настоящее время применяют осмотические средства, бикарбонат натрия в/в и гемодиализ (см. гл. 14, п. IV.Б.5). У больных с легочными заболеваниями, принимающих литий в сочетании с аминофиллином или теофиллином, обязателен мониторинг сывороточной концентрации лития, при необходимости — увеличение дозы лития.

Б.По отдельным сообщениям, некоторые антимикробные средства (в частности, спектиномицин, тетрациклин и метронидазол) повышают сывороточную концентрацию лития. Целенаправленное изучение данного взаимодействия не проводилось. В опытах на животных тетрациклин, ампициллин и метронидазол на клиренс лития не влияли.

В.Литий может усилить терапевтическое действие антидепрессантоввсех групп. При этом, однако, возрастает и риск интоксикации. При МДП данную комбинацию используют осторожно, так как литий не предотвращает способность антидепрессантов вызывать манию.

Г. Гипотензивные средства.О диуретиках — см. гл. 16, п. VI.Л. Ингибиторы АПФ могут повысить сывороточную концентрацию лития, что приводит к литиевой интоксикации. У некоторых людей СКФ зависит от уровня ангиотензина II; интоксикация при назначении лития в сочетании с ингибиторами АПФ у них развивается чаще. Поэтому больным, принимающим литий, лучше назначать гипотензивные средства других групп. Метилдофа в сочетании с литием может вызвать спутанность сознания, тремор, дизартрию, нечеткость зрения, заторможенность и дисфорию. Сывороточная концентрация лития при этом может оставаться в пределах терапевтической. У больных с МДП, принимающих литий, снижен гипотензивный эффект клонидина. Бета-адреноблокаторы и празозин, по-видимому, с литием не взаимодействуют и поэтому являются препаратами выбора при артериальной гипертонии у больных, получающих литий.

Д. НПВС.Под действием индометацина, диклофенака, фенилбутазона и ибупрофена сывороточная концентрация лития повышается и может развиться интоксикация. Аспирин и сулиндак на сывороточную концентрацию лития не влияют.

Е. Нейролептики— см. гл. 16, п. II.Е.

Ж. Антитиреоидные средства.Литий усиливает тиреостатическое действие тиамазола и карбимазола; литий добавляют также к препаратам радиоактивного йода для повышения их эффективности при тиреотоксикозе.

З. Бензодиазепины.Описан случай гипотермии до 30°C и комы со снижением рефлексов, расширением зрачков, артериальной гипотонией, брадикардией, угнетением пилоэрекции при сочетании лития с диазепамом. Видимо, это осложнение было обусловлено идиосинкразией. В другой работе сообщалось, что сывороточная концентрация лития повысилась на 3% после того, как к лечению был добавлен алпразолам (эффект клинически не был значим).

По данным опытов на животных, литий с бензодиазепинами все же взаимодействует, хотя клиническое значение этого взаимодействия пока не установлено. Например, в нескольких работах сообщалось о снижении плотности бензодиазепиновых рецепторов в лобной коре крыс, получавших литий в течение 4 нед. Сочетание лития с бензодиазепинами (клоназепамом, лоразепамом) очень часто используют при маниакальном возбуждении у больных с МДП. Такое сочетание, видимо, безопасно и повышает эффективность лечения.

И. Сердечные гликозиды.Описан случай, когда сочетание лития с дигоксином вызвало спутанность сознания и синусовую брадикардию с замещающим узловым ритмом, перемежающуюся с мерцательной аритмией; сывороточная концентрация лития при этом оставалась терапевтической. Некоторые считают, что при надлежащем наблюдении данная комбинация не опасна.

К.У крыс одновременное введение дисульфирама и лития нередко вызывает летальный исход; у человека взаимодействие этих препаратов, по-видимому, клинически не проявляется.

Л. Диуретикиделят на семь классов: 1) осмотические средства; 2) ингибиторы карбоангидразы; 3) тиазидные диуретики; 4) петлевые диуретики; 5) антагонисты альдостерона; 6) калийсберегающие диуретики; 7) метилксантины. Осмотические средства (например, мочевина) и ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид) усиливают выведение лития. К тиазидным диуретикам относят собственно тиазиды, а также препараты с иным строением, но со сходным механизмом действия (в частности, сульфаниламидные диуретики хлорталидон, хинетазон, метолазон и индапамид). Все они уменьшают выведение лития; имеется много сообщений о литиевой интоксикации, которая развивалась в тех случаях, когда доза лития после добавления тиазидных диуретиков не была снижена. Интоксикация, как правило, развивается быстро, через 2—10 сут после назначения данной комбинации. При назначении гидрофлуметиазида в дозе 25 мг/сут или бендрофлуметиазида в дозе 2,5 мг/сут почечный клиренс лития снижается в среднем на 24%; у некоторых больных, однако, клиренс лития не меняется. При назначении хлортиазида в дозе 500, 750 и 1000 мг/сут клиренс лития падает соответственно на 40, 58 и 68%. Поэтому чтобы поддержать концентрацию лития на прежнем уровне, при назначении хлортиазида в дозе 500 мг/сут дозу лития надо снизить на 40%. У здоровых добровольцев, принимавших в сутки 900 мг карбоната лития и 50 мг гидрохлортиазида, сывороточная концентрация лития повышалась на 35%; при назначении данной комбинации рекомендуют использовать литий в половинной дозе. Тиазиды помимо лечения артериальной гипертонии у больных с МДП используют также при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете.

Петлевые диуретики (фуросемид, буметанид) у отдельных больных якобы вызывали литиевую интоксикацию, что, однако, при массовых исследованиях подтверждено не было. По данным одного из исследований, после введения 40—80 мг фуросемида клиренс лития снижался на 11%. В другом исследовании 6 добровольцам, принимавшим карбонат лития в дозе 900 мг/сут внутрь, однократно вводили 40 мг фуросемида; при этом у 5 человек сывороточная концентрация лития не изменилась, а у шестого добровольца (женщины) сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,44 до 0,72 мэкв/л (это совпало с предменструальным периодом). Эффекты фуросемида на фоне лития менее предсказуемы, чем тиазидных диуретиков. Возможно, это обусловлено способом применения: фуросемид часто назначают однократно, в то время как тиазидные диуретики принимают длительно, и при этом менее выражены колебания соотношения ионов калия и лития в сыворотке. При одновременном назначении лития и фуросемида необходимо следить за сывороточной концентрацией лития.

Этакриновая кислота не оказывает клинически значимого влияния на клиренс лития. Антагонист альдостерона спиронолактон при однократном введении тоже существенно на клиренс лития не влияет, но при длительном назначении спиронолактона в дозе 100 мг/сут возможно повышение сывороточной концентрации лития.

Взаимодействие лития с калийсберегающими диуретиками (триамтерен, амилорид) изучено недостаточно. Описан случай, когда после назначения триамтерена сывороточная концентрация лития увеличилась с 0,85 до 0,95 мэкв/л. Амилорид при вызванной литием полиурии на сывороточную концентрацию лития существенно не влиял, хотя у одного больного и описано ее повышение с 0,8 до 2,0 мэкв/л. По-видимому, калийсберегающие диуретики уменьшают клиренс лития только при значительном снижении ОЦК и СКФ.

Метилксантины (аминофиллин, теофиллин и кофеин) могут повысить клиренс и уменьшить сывороточную концентрацию лития.

М. Этанол.Литий снимает алкогольную эйфорию, уменьшает тягу к спиртному и вызванные алкоголизмом когнитивные расстройства. При алкогольном абстинентном синдроме литий неэффективен. Пока не ясно, облегчает ли литий воздержание от алкоголя.

Н. Фенитоин, карбамазепин и вальпроевая кислота. При сочетании лития с фенитоином возможна интоксикация, проявляющаяся грубым тремором, сонливостью, атаксией, желудочно-кишечными нарушениями и угнетением сознания, вплоть до комы. Описаны три подобных случая, в двух из них сывороточная концентрация лития оставалась в пределах терапевтической. Риск интоксикации может быть повышен после черепно-мозговой травмы или на фоне иных органических поражений головного мозга. В большинстве же случаев данное сочетание при надлежащем наблюдении безопасно.

Сочетание лития с карбамазепином используют при стойком МДП (см. гл. 23, п. IV.Б.2.а). Изредка происходит взаимное усиление токсических эффектов — вероятно, при быстром увеличении дозы карбамазепина. Оба препарата вызывают гипотиреоз, поэтому во время лечения необходимо следить за функцией щитовидной железы. Литий может уменьшить лейкопению и нейтропению, вызванную карбамазепином, но средством профилактики угнетения кроветворения литий не является. В свою очередь, карбамазепин обладает антидиуретическим действием, однако при вызванном литием нефрогенном несахарном диабете он неэффективен. Литий может уменьшить гипонатриемию, вызванную карбамазепином. Вальпроевая кислота иногда повышает эффективность лития при стойком МДП.

О. Электросудорожная терапия и общая анестезия(см. также гл. 15, п. III.Г). Возможны различные лекарственные взаимодействия между литием и средствами, применяемыми при общей анестезии. Ингаляционный анестетик метоксифлуран противопоказан, так как нефротоксичен и, следовательно, может ухудшить экскрецию лития. Некоторые считают, что больным, принимающим литий, барбитуратная анестезия либо противопоказана, либо дозы барбитуратов должны быть снижены. Эта точка зрения основана на данных опытов, в которых литий у мышей удлинял вызванный барбитуратами сон. Данный эффект — скорее, проявление острого действия лития; у мышей, получающих литий длительно, он не развивался. Сообщалось также, что у крыс определенной линии после амобарбиталовой анестезии развивалась олигурия и снижался почечный клиренс лития. О взаимодействии барбитуратов и лития у человека сообщений нет.

Больным, получающим литий, противопоказаны некоторые миорелаксанты. Сообщалось об одной больной, которой на фоне терапии литием было выполнено кесарево сечение. При анестезии использовали панкуроний, тиопентал натрия и суксаметоний. В послеоперационном периоде развилось апноэ длительностью 4 ч, потребовавшее ИВЛ. Другой больной, получавшей литий, выполняли торакотомию; использовали тиамилал, суксаметоний и панкуроний. Для устранения блокады нервно-мышечного проведения после операции потребовалось введение атропина и неостигмина. Литий взаимодействует с миорелаксантами и в опытах на животных. В частности, он может удлинить блокаду нервно-мышечного проведения, вызванную суксаметонием, декаметонием и панкуронием. С учетом всех этих данных перед проведением плановой анестезии литий следует заблаговременно отменить.

В одном сообщении было описано замедление пробуждения от анестезии после электросудорожной терапии на фоне приема лития. В связи с этим было проведено ретроспективное исследование 17 больных, которым провели в общей сложности 78 сеансов электросудорожной терапии. Оказалось, что длительность анестезии литий не увеличивает. В то же время имеются сообщения, что у больных, получающих литий, на фоне электросудорожной терапии чаще развивается снижение памяти, спутанность сознания, очаговая неврологическая симптоматика. Кетамин — препарат для в/в введения, вызывающий диссоциированную анестезию, — больным, принимающим литий, противопоказан, так как может увеличить длительность судорог во время электросудорожной терапии.