Фогель Ф., Мотульски А.

Все темы данного раздела:

История генетики человека
  История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч

Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности. Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес

Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте

Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались   1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.) &nb

Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. [259]. В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд [245] подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел

Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди [252] и немецкий врач Вайнберг [289] примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к

Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион

Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283] Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче

Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица

Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт

Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол

Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р

Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр

Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г

Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу

Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи

История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека [522]. Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) [297] и Флемминга (1882) [348], которые впер

Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960

Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр

Кариотипы u клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у

Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем

Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil

Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г

Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог

Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн

Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) [469]. Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя

Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област

Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен

Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж

Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ

Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер [296] обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ

Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур

Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа

Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи

Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А — «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х

Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д

Динамичность генома
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени,

Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и

Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,

Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк

Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из

Аутосомно-рецессивный тип наследования
Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить

Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы:     Отцовские гам

Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е

Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,

Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу

Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ

Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П

Генные частоты
Одна пара генов — два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются

Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита

Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из

Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются

Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед

Заболевания со сложным типом наследования
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко рас

Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является

Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом [702; 692]. Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их

Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име

Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу

Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон [762] исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.

Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека. Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых живот

Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов [156]. Важная особен

Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к

Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву

Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис

Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов. 1. Специфичес

Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа 232 3. Формальная ген

Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о

Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у

Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц

Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц

Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2

Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.
Можно сформулировать четыре таких критерия. 1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт

Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-

Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та

Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком

Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,

Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-

Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан

Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл

Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) [675], который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр

Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют

Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая

Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом

Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей. 1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво

Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.

Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в

Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает 3. Формальная генетика человека 289

Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах