Нормальный кариотип человека в метафазе митоза - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА Стандартное Окрашивание. Хромосомы Располагаются И Нумеруются В Зависи...
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960) [471] показал, однако, что в некоторых группах хромосомы нельзя однозначно классифицировать, и предложил идентифицировать пары на основании относительной длины и положения центромеры. В соответствии с этой последней характеристикой различают метацентрические, субметацентрические и акроцентрические хромосомы. Патау предложил разбить 23 пары на восемь групп от А до G. Это предложение было принято в качестве альтернативной процедуры. Все три пары метацентрических хромосом группы А можно идентифицировать. В группе Е обычно легко выделить хромосому 16, а хромосомы 17 и 18 поддаются идентификации, только если препараты высокого качества. Y-хромосому обычно можно отличить от других хромосом группы G. Все остальные хромосомы групп В, С (включая Х-хромосому), D, F и G не идентифицируются. Важным параметром является центромерный индекс, который отражает отношение (в %) длины короткого плеча к длине всей хромосомы.
Дифференциальное окрашивание. Кариотип человека представлен на рис. 2.8-2.10, использованы различные методы. В настоящее время каждую хромосому можно идентифицировать. На рис. 2.11 изображены схема распределения G- и Q-сегментов и их нумерация. Отдельные хромосомы, а также их наиболее часто встречающиеся «нормальные» варианты описываются следующим образом [392].
Индивидуальные характеристики хромосом человека. Группа А (1-3). Большие, метацентрические и субметацентрические хромосомы. Хромосома 1 – самая большая метацентрическая хромосома. Центромера расположена посередине, центромерный индекс 48-49. В проксимальной части длинного плеча вблизи центромеры часто обнаруживается «вторичная перетяжка», что в ряде случаев приводит к удлинению длинного плеча (рис. 2.12). Растянутый сегмент по сравнению с остальной частью хромосомы может выглядеть очень тонким, а по сравнению со сверхспирализованными метафазными – «недоспирализованным» (uncoiler). Признак «недоспирализации», как и другие индивидуальные особенности хромосомной морфологии, обнаруживается во всех соматических и в половине половых клеток, т. е. наследуется как простой доминантный признак. Локус uncoiler-1, определяющий этот признак, был использован для картирования локуса Даффи на хромосоме 1 (разд. 3.4). При окрашивании Q-методом вторичная перетяжка флуоресцирует слабо, при использовании G-метода она выглядит как плотный сегмент.
Самой большой субметацентрической хромосомой является хромосома 2 с центромерным индексом 38-40. Радиоавтографическое исследование с 3Н-тимидином показало, что хромосома 2, особенно проксимальные районы обоих плеч, реплицируется относительно поздно.
Хромосома 3 с центромерным индексом 45-46 почти на 20% короче хромосомы 1 и, следовательно, легко идентифицируется. При окрашивании Q-методом в проксимальном районе ее длинного плеча часто выявляется ярко флуоресцирующий сегмент. Интенсивность флуоресценции значительно варьирует у разных индивидов, но постоянна во всех клетках для одного и того же хромосомного варианта.
Группа В (4 и 5). Большие субмета-
46 2. Хромосомы человека
|
| Рис. 2.8. Кариотип мужчины: хромосомы окрашены стандартным методом и методами, выявляющими характерную сегментацию. Слева направо: стандартное окрашивание; схематическое изобра-
(продолжение таблицы на след. стр.)
|
центрические хромосомы (центромерный индекс 24-30) не различаются между собой без радиоавтографии или дифференциального окрашивания. Согласно данным радиоавтографических исследований, хромосома 4 является поздно реплицирующейся по всей своей длине, в то время как в хромосоме 5 поздно реплицируется только короткое плечо. Рисунки распределения Rи G-сегментов у этих хромосом совершенно различны.
Группа С (6-12). Хромосомы среднего
2. Хромосомы человека 47
|
| жение рисунка сегментации; G-метод; R-метод; С-метод. (Courtesy of Dr. T.M.Schroeder-Kurth.)
|
размера, субметацентрические. При стандартном окрашивании Х-хромосому нельзя отличить от других хромосом этой группы. Хромосомы 6, 7, 8, 11 и 12 являются относительно субметацентрическими, их центромерный индекс 27-35. В хромосоме 9 часто обнаруживают вторичную перетяжку в проксимальной части длинного плеча. Все эти хромосомы легко идентифицируются с помощью Q- и G-окрашивания. Вторичная перетяжка хромосомы 9 не окрашивается ни акрихином, ни красителем Гимза. Хро-
48 2. Хромосомы человека
| 
|
| Рис.2.9. Кариотип мужчины. Хромосомы окрашены Q-(справa) и R-{слева) методами. (Courtesy of T.M.Schroeder-Kurth.)
| Рис. 2.10.Хромосома 1: сравнение реальной G- и R-сегментации со схематическим изображением G- и R-сегментов. (Courtesy of T.M.Schroeder-Kurth.)
|
мосомы 11 и 12 обнаруживают очень сходный рисунок сегментации, что наводит на мысль об их общем происхождении и эволюции (они содержат локусы лактатдегидрогеназы А и В соответственно, общее происхождение которых предполагается на основании биохимических данных). Однако хромосома 11 заметно более метацентрическая, чем хромосома 12. В противоположность другим хромосомам этой группы Х-хромосома значительно варьирует по длине. В целом она сходна с самыми длинными из С хромосом. Центромерный индекс высокий, но довольно вариабельный. В клетках женщин одна из двух Х-хромосом реплицируется в поздней S-фазе, когда репликация других С-хромосом (за исключением ряда коротких сегментов) уже завершена. Важно, что поздним является не только завершение, но также и начало репликации ДНК.
Группа D (13-15). Эти хромосомы акроцентрические по форме, сильно отличаются от всех других хромосом человека. Центромерный индекс около 15-наименьший в кариотипе человека. Все три пары содержат спутник. Короткое плечо этих хромосом обнаруживает сильную межхромосомную вариабельность. Длина проксимальных участков коротких плеч варьирует, спутники могут отсутствовать, а могут быть очень большими, могут ярко флуоресцировать, а могут и не давать флуоресценции. В некоторых случаях наблюдаются двойные (тандемные) спутники. Длинные плечи трех хромосом четко различаются по Q- и G-сегментам. Для выявления вариантов в группе D—G сравнивают длины короткого плеча этих хромосом с длиной короткого плеча хромосомы 18 в той же клетке. Плечо считают длинным (ph + ), если оно такой же длины, как короткое плечо хромосомы 18, и очень длинным, если оно длиннее короткого плеча этой хромосомы. Большие
2. Хромосомы человека 49
| Рис. 2.11.Рисунок сегментации в соответствии с Парижской номенклатурой (G-, Q- и R-сегменты). Позитивные G- и Q-сегменты и негативные R-сегменты - черные, вариабельные районы заштрихованы (Paris Conference, 1971, [468].)
| 
|
спутники обозначают (ps + ), двойные спутники (pss), укороченное короткое плечо со спутниками или без них (ph —). Частота гетероморфизма гомологов в этой группе составляет 3,7% (8 из 216) в препаратах после дифференциального окрашивания и 2,3% (411 из 24400) в стандартных препаратах [422] (рис. 2.14).
Группа Е (16-18). Относительно короткие метацентрические или субметацентрические хромосомы. Хромосома 16 имеет центромерный индекс около 40. В среднем ее длина составляет чуть более одной трети
|
| Рис. 2.12.Гетероморфизм конститутивного гетерохроматина во вторичной перетяжке хромосом 1, 9, и 16; С-метод [406].
|
50 2. Хромосомы человека
| 
|
| Рис. 2.13.Наследование С-хромосомы, содержащей особенно большой блок конститутивного гетерохроматина (С-сегмент), от отца дочери. (Courtesy of Dr.T.M.Schroeder-Kurth.)
| Рис.2.14.Гетероморфизм акроцентрических маркерных хромосом групп D или G. Первый ряд: нормальные хромосомы группы D и хромосома 18 для сравнения. Второй ряд: Dp + : короткие плечи такой же длины, как короткие плечи хромосомы 18; р + s : спутники нормальных размеров на удлиненных коротких плечах. Третий ряд: D-хромосомы со структурными вариантами спутничного района, ss–двойные спутники; s +—увеличенные спутники; st–удлиненные спутничные нити [1711].
|
длины хромосомы 1, но обнаруживает значительную изменчивость. В длинном плече примерно в 10% случаев выявляется вторичная перетяжка. Длина проксимального G-сегмента варьирует в зависимости от выраженности этой перетяжки. Хромосома 18 примерно на 5-10% короче хромосомы 17 и имеет более короткое длинное плечо (у хромосомы 17 центромерный индекс составляет 31 по сравнению с 26 у хромосомы 18). Хромосома 17 реплицируется рано, хромосома 18-поздно.
Группа F (19-20). Эти две хромосомы имеют центромерный индекс в пределах 36-46. В стандартных препаратах они выглядят одинаково, но при дифференциальном окрашивании резко различаются.
Группа G (21 и 22). У этих маленьких акроцентрических хромосом центромерный индекс варьирует в пределах 13-33. Они легко различаются по рисунку сегментации. Изменчивость их коротких плеч так же значительна, как и в хромосомах группы D. Здесь классифицируют такие же варианты, как и в группе D (рис. 2.14). Флуоресценция спутников и коротких плеч может быть слабой, умеренной и сильной, так же как и интенсивность окрашивания при использовании G-метода. В выборке из 2444 новорожденных 3,5% обнаруживают удлиненные короткие плечи. Другие варианты, такие, как гигантские спутники, удлиненные или укороченные короткие плечи, встречаются намного реже. По данным некоторых исследователей, общая частота вариантов хромосом группы G составляет 1,8% по препаратам с дифференциальным окрашиванием и 1,6% в стандартных препаратах. Короткие плечи хромосом группы D и G содержат ядрышковый организатор и специфично окрашиваются методом серебрения.
Y-хромосома обычно (но не всегда) больше, чем хромосомы группы G, и хроматиды ее длинного плеча, как правило, лежат параллельно одна другой. Этим она отличается от хромосом группы G, у которых хроматиды длинных плеч часто образуют широкий угол. Центромера видна менее четко, спутники отсутствуют, размер длинного плеча сильно варьирует, и некоторые варианты его длины наследуются.
2. Хромосомы человека 51
Центромерный индекс варьирует от 0 до 26 (в среднем ~ 16). При окрашивании акрихином обнаруживается довольно изменчивый ярко флуоресцирующий дистальный участок длинного плеча. Во многих случаях находят два сильно флуоресцирующих сегмента, реже – три. В популяционных исследованиях частота выраженных вариантов размеров длинного плеча Y-хромосомы составляет 5,6% (в выборке из 2444 новорожденных). В большинстве случаев Yхромосома была удлиненной; у 5% новорожденных она оказалась длиннее Fхромосомы, у 0,33% - длиннее хромосомы 18; однако в 0,25% образцов была обнаружена очень маленькая Y-хромосома.
Хроматин [201, 516]. В интерфазных ядрах дистальный интенсивно флуоресцирующий участок длинного плеча Y-хромосомы выявляется как яркое пятно диаметром 0,3-1,0 мкм. На рис. 2.15 показан Y-хроматин в эпителиальных клетках, гранулоцитах, больших лимфоцитах и в сперматозоидах.
Измерения хромосом. Измерения митотических хромосом сопряжены с определенными трудностями, так как положение центромеры не всегда можно определить достаточно точно. Парижская конференция (1971) [468] разработала рекомендации относительно измерений хромосом. В табл. 2.1 представлены усредненные данные о размерах митотических хромосом человека.
Гетероморфизм хромосом. Морфология отдельных хромосом не всегда одинакова у разных индивидов. Гетероморфизм особенно выражен в отношении размера спутничной области акроцентрических хромосом, длины Y-хромосомы, особенно ее гетерохроматического участка, и «вторичных перетяжек» хромосом 1 и 9. Характерен он и для гетерохроматических сегментов других хромосом (о гетерохроматине см. разд. 2.3.14). При анеуплоидии гетероморфизм гомологов по гетерохроматическим районам можно использовать для выяснения происхождения данной хромосомы от одного из родителей (разд. 5.1.2.3).
| Рис. 2.15.Окрашивание акрихин-ипритом ядер из клеток мужчины с нормальным кариотипом. А. Слизистая оболочка рта, соскоб. Y-хроматин виден как двойная структура. Б. Гранулоцит периферической крови, мазок. Y-хроматин выдается из ядра. В. Большой лимфоцит периферической крови, мазок. Г. Сперматозоиды. Y-хроматин обнаруживается на краю сильно флуоресцирующей области головки (X 2400). [201].
|
Во многих хромосомах обнаруживаются фрагильные (ломкие) участки, т. е. участки, подверженные хромосомным и хроматидным разрывам (разд. 2.2.2). Такие разрывы относительно просто индуцировать удалением фолиевой кислоты из питательной среды [390а]. Недавно обнаружена ассоциация фрагильного участка в дистальном районе длинного плеча Х-хромосомы с характерной формой умственной отсталости (разд. 8.2.1.2).
Высокоразрешающее дифференциальное окрашивание. Хромосомы в профазе и прометафазе конденсированы не столь сильно, как метафазные хромосомы. При обработке культуры лимфоцитов метотрексатом (для частичной синхронизации клеточного цикла) можно накопить достаточное число клеток, находящихся в профазе и прометафазе. Сокращение времени инку-
52 2. Хромосомы человека
| Рис. 2.16. Схема, иллюстрирующая сегментацию хромосом человека (1700 сегментов). Широкие темные и белые полосы это G-позитивные и G-негативные сегменты, видимые в прометафазе (стадия 850 сегментов), пунктирные линии соответствуют сегментам, различимым в средней профазе (стадия 1700 сегментов). (По Yunis, Hum. Genet., 56, p. 296, 1980.)
|
2. Хромосомы человека 53
Таблица 2.1.Относительная длина (в процентах от длины гаплоидного набора аутосом) и центромерный индекс (отношение длины короткого плеча к общей длине хромосомы х 100). Хромосомы окрашены орсеином или методом Гимза 9 и предварительно идентифицированы с помощью Q-метода. (Парижская конференция, 1971 [468].)
| № хромосомы
| Относительная длина
| Центромерный индекс
|
|
| 8,44 + 0,433
| 48,36 + 1,166
|
|
| 8,02 ± 0,397
| 39,23 ± 1,824
|
|
| 6,83 + 0,315
| 46,95 + 1,557
|
|
| 6,30 + 0,284
| 29,07 + 1,867
|
|
| 6,08 ± 0,305
| 29,25 + 1,739
|
|
| 5,90 + 0,264
| 39,05 + 1,665
|
|
| 5,36 + 0,271
| 39,05 + 1,771
|
| X
| 5,12 + 0,261
| 40,12 + 2,117
|
|
| 4,93 + 0,261
| 34,08 + 1,975
|
|
| 4,80 + 0,244
| 35,43 + 2,559
|
|
| 4,59 + 0,221
| 33,95 ± 2,243
|
|
| 4,61 + 0,227
| 40,14 ± 2,328
|
|
| 4,66 ±0,212
| 30,16 ± 2,339
|
|
| 3,74 + 0,236
| 17,08 ± 3,227
|
|
| 3,56 + 0,229
| 18,74 + 3,596
|
|
| 3,46 + 0,214
| 20,30 + 3,702
|
|
| 3,36 ±0,183
| 41,33 +2,74
|
|
| 3,25 ±0,189
| 33,86 ± 2,771
|
|
| 2,93 + 0,164
| 30,93 + 3,044
|
|
| 2,67 + 0,174
| 46,54 + 2,299
|
|
| 2,56 + 0,165
| 45,45 + 2,526
|
|
| 1,90 + 0,170
| 30,89 + 5,002
|
|
| 2,04 + 0,182
| 30,48 + 4,932
|
| Y
| 2,15 + 0,137
| 27,17 + 3,182
|
| Данные получены Н. A. Lubs, T. Hostetter, L. Ewing при исследовании 95 клеток от 11 нормальных индивидов (6-10 клеток от каждого). Средняя общая длина хромосом на клетку: 176 мкм. Стандартное отклонение представляет собой среднее от стандартных отклонений для каждого из 11 индивидов (6-10 клеток от каждого).
|
бации с колцемидом позволяет избежать сильной конденсации. В препаратах таких хромосом отдельные сегменты, выявляемые стандартными методами, можно подразделить на субсегменты. Степень разрешения зависит от стадии, на которой клетки были зафиксированы. Некоторые авторы описывают свыше 2000 сегментов [550]. Обычно в поздней профазе можно увидеть 800-1200 сегментов (рис. 2.16). Хотя этот метод не заменяет стандартный, используемый при рутинной диагностике, однако он полезен для более точной идентификации точек разрывов и мелких аберраций, например в случае наследуемых сбалансированных и несбалансированных транслокаций или особенно в цитогенетике опухолей.
| Рис.2.17.Схематическое изображение хромосомы на стадии метафазы. (Buselmaier, Biologie fur Mediziner, 1985.)
|
Электронно-микроскопическая картина хромосом [490, 517]. Чтобы выявить тонкую структуру хромосом человека, были использованы многочисленные методы электронной микроскопии. Современные модели организации генетического материала эукариот будут обсуждаться в разд. 2.3, здесь же достаточно сказать, что данные электронной микроскопии не противоречат модели, предполагающей, что хроматин состоит из сверхспирализованных нитей, причем имеется несколько порядков спирализации (рис. 2.17). Обнаружено три типа хроматиновых фибрилл: фибриллы первого типа имеют диаметр 250 Å, фибриллы второго типа – 100 Å и третьего - только 30-50 Å. Имеются довольно убедительные доказательства того, что фибриллы этого последнего типа представляют собой генетически активный хроматин. Двойная спираль чистой ДНК имеет диаметр ~ 20 Å, следовательно, фибриллы 30-50 Å соответствуют диаметру нити ДНК вместе с белками (гистонами и негистонами). Фибриллы диаметром 100 Å отражают, по-видимому, вторичную спирализацию фибрилл 30-50 Å, а нити 250 Å могут отражать третичный уровень спирализации. В метафазной хромосоме эти «третичные спирали» могут иметь примерно такую укладку, как указано на рис. 2.17. Примерно девять фибрилл 250 Å, вероятно, каким-то образом связаны вместе, и два таких пучка образуют различимую
54 2. Хромосомы человека
на электронно-микроскопических изображениях спиральную структуру, характерную для каждой хромосомы [490]. В отдельных препаратах обнаруживаются остатки мембраны, предположительно ядерной. Некоторые исследователи считают этот факт доказательством того, что интерфазные хромосомы в разных точках прикреплены к мембране. Следует учесть, однако, что процесс приготовления препаратов для электронной микроскопии хромосом включает целый ряд процедур, и потому трудно решить, существуют ли эти или другие структуры in vivo или они являются попросту артефактами.
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил.
ISBN 5-03-000287-1
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по г
История генетики человека
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч
Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности.
Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес
Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте
Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались
1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.)
&nb
Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. [259]. В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд [245] подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел
Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди [252] и немецкий врач Вайнберг [289] примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к
Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион
Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283]
Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче
Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица
Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт
Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол
Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р
Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр
Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г
Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу
Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи
История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека [522]. Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) [297] и Флемминга (1882) [348], которые впер
Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр
Кариотипы u клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у
Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем
Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil
Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г
Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог
Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн
Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) [469]. Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя
Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област
Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен
Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж
Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ
Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер [296] обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ
Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур
Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа
Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи
Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А — «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х
Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д
Динамичность генома
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени,
Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и
Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,
Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк
Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить
Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы:
Отцовские гам
Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е
Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,
Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу
Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ
Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П
Генные частоты
Одна пара генов — два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются
Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита
Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из
Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются
Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед
Заболевания со сложным типом наследования
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко рас
Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является
Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом [702; 692]. Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их
Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име
Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу
Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон [762] исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.
Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека.
Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых живот
Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов [156]. Важная особен
Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к
Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву
Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис
Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов.
1. Специфичес
Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа
232 3. Формальная ген
Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о
Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у
Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц
Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц
Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2
Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.
Можно сформулировать четыре таких критерия.
1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт
Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-
Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та
Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком
Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,
Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-
Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан
Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл
Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) [675], который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр
Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют
Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая
Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом
Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей.
1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво
Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового
Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.
Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в
Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает
3. Формальная генетика человека 289
Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах
Новости и инфо для студентов