Значения оценок наследуемости: данные по росту

Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает

3. Формальная генетика человека 289

слабое влияние на фенотипическую изменчивость по росту. Некоторые считают даже, что рост вообще является стабильным признаком, который не меняется под действием каких-либо изменений среды, за исключением, быть может, крайних случаев, таких, как сильное истощение. Было показано, что этот вывод ошибочен.

Увеличение роста за последние столетия [758]. За последнее столетие в Европе и США наблюдалось ощутимое увеличение роста населения. Статистический анализ помогает объяснить этот факт.

Средний рост в Центральной и Западной Европе оставался более или менее постоянным с неолита вплоть до середины XIX века. С этого времени он постоянно увеличивался. Некоторые примеры приведены в табл. 3.33. Ту же тенденцию демонстрируют многие данные, полученные в разных странах.

Отметим, однако, что в разных популяциях увеличение роста началось в разное время. Например, в Северной Голландии между 1821 и 1858 гг. средний рост новобранцев снижался; такое же снижение наблюдалось и во Фландрии в 40-е гг. прошлого века. В этот период обе страны страдали от экономической депрессии. И в других странах в период экономических трудностей рост людей имел тенденцию к снижению и повышался, когда экономическая ситуация улучшалась. Например, в Аргентине существенное увеличение роста имело место только в двадцатом столетии. Многие авторы сообщали о различиях в росте между городскими и сельскими жителями, причем в некоторых регионах сельские популяции были выше, чем городские, а в других - наоборот. С другой стороны, различия между социальными группами сопоставимы (табл. 3.34): различия, проявившиеся около 1900 г., почти исчезли к 1930 г. За это время рост экономически менее обеспеченных групп сравнялся с ростом более обеспеченных слоев. Похожие различия между социальными группами обнаружены и по возрасту начала полового созревания (пубертата) и по скорости увеличения роста и веса в детстве. Для этих признаков также показано, что различия между социальными группами стали намного меньше или вовсе исчезли.

 

Таблица 3.33.Средний рост взрослых мужчин (в см), (Lundmann; см. Lenz, 1959 [758].)
	Швеция	Норвегия	Дания
Каменный век	169,5		170,0
Бронзовый век	166,5	—	166,5
Железный век	167,0	167,0
Средние века	167,5	167,0
1855 г	167,5	168,0	165,5
1939 г	174,5	174,5	171,5

 

Таблица 3.34.Рост (в см) швейцарских новобранцев. (Lenz, 1959 [758].)
Кантон Люцерн	1897-1902	1927-1932	Увеличение
Коммерсанты и студенты	166,6	171,2	+ 4,4
Фабричные рабочие	161,8	167,0	+ 5,2
Фермеры	163,1	166,1	+ 3,0
Кантон Швиц	1887	1935
Работники умственного труда	167,0	170,6	+ 3,6
Работники тяжелого физического труда	164,0	169,4	+ 5,5
Работники легкого физического труда	163,2	168,0	+ 4,8
Фермеры	162,9	168,7	+ 5,8
Фабричные рабочие	155,9	169,6	+ 13,7
Цюрих	1910	1930
Коммерсанты и студенты	169,6	172,7	+ 3,1
Портные	166,5	169,5	+ 3,0
Фабричные рабочие	166,4	170,5	+ 4,1
Фермеры	165,8	168,4	+ 2,6
Кузнецы	165,7	168,8	+ 3,1

Более детальный анализ. Любая попытка объяснить увеличение роста должна опи-

290 3. Формальная генетика человека

 

раться на анализ факторов, меняющихся главным образом в популяции менее обеспеченных групп. Одна из гипотез, объясняющих разницу в росте городских и сельских жителей, состояла в том, что урбанизация приводит к «стимуляции» нервной системы и, возможно, влияет на продукцию гормона роста. Однако это объяснение не подтверждается статистическими данными. Различия по росту между городскими и сельскими популяциями обычно обнаруживались только тогда, когда уровень жизни в сельских районах был ниже. Более раннее половое созревание в городских популяциях имело место лишь тогда, когда общий уровень жизни был выше.

Другой фактор, который необходимо рассмотреть, - возраст, в котором проявляется тенденция к увеличению роста. Оказывается, что даже средняя масса новорожденных сегодня примерно на 100300 г выше, чем 100 лет назад. Возможно, правда, что эти данные завышены, поскольку выборка новорожденных, обследованных 100 лет назад, была смещена в сторону менее обеспеченных социальных слоев (женщины из средних классов обычно рожали дома). Однако дети в возрасте около года в начале 50-х гг. нашего века в среднем были тяжелее на 1,5-2 кг, чем дети той же возрастной группы 100 лет назад. Это увеличение за столетие выражено намного ярче, чем увеличение массы при рождении. Помимо этого, многочисленные исследования показали, что увеличение роста и массы тела в течение первого года жизни практически не зависит от массы при рождении. Следовательно, существенная часть более высокого уровня роста может быть отнесена за счет детского возраста.

Решающий фактор увеличения роста должен действовать до школьного возраста. В наше время менструации у девочек начинаются на 3-4 года раньше, чем это было 100 лет назад. Заметим, однако, что современный ребенок в пубертатном возрасте в среднем примерно на 10 см выше, чем его сверстник 100 лет назад. Увеличение роста в последние годы было более интенсивным, чем более раннее начало периода созревания. Следовательно, увеличение среднего роста взрослых не может быть следствием большей скорости роста во время или после пубертатного периода.

Наиболее вероятное объяснение. Некоторые авторы пытались объяснить это явление генетически, привлекая механизмы гетерозиса, т. е. постулируя увеличение скорости роста вследствие возросшей гетерозиготности населения. Не вызывает сомнения, что средняя гетерозиготность возросла во многих популяциях. Однако увеличение роста обнаружено и в областях, в которых сохранились популяции-изоляты. Кроме того, исследование межрасовых гибридов показало, что в среднем они не выше, чем представители популяций тех рас, из которых они происходят. Следовательно, необходимо очень осторожно анализировать данные, которые свидетельствуют о снижении роста в инбредных популяциях человека.

Отбор не может быть решающим фактором в повышении роста людей. Ведь социальные группы более высокого ранга имеют намного более низкий репродуктивный уровень. Скорее всего эта тенденция не имеет генетической основы. Должен существовать некоторый средовый фактор. Принимая во внимание различия между популяциями и различия внутри одной популяции (между социальными группами), наиболее правдоподобным фактором, объясняющим более высокий рост жителей Западной Европы и Японии, может служить улучшенное питание новорожденных и детей. Свой вклад в этот эффект, вероятно, вносит и профилактика инфекционных заболеваний, таких, как диспепсия новорожденных. Различиями в питании и в степени защищенности от кишечной инфекции в раннем детстве можно объяснить и разницу в росте среди разных расовых групп. Например, Вальтер (1976) [930] показал, что так называемое правило Бергмана, в соответствии с которым разновидности одного вида имеют тенденцию быть мельче и легче в теплом климате и крупнее и тяжелее в холодном, применимо также и к человеку.

Урок, который следует извлечь из этого примера. Весьма высокая наследуемость

3. Формальная генетика человека 291

конкретного признака, обнаруженная при определенных условиях среды, вовсе не означает, что в иных условиях среды, которые могут влиять на всю популяцию или значительную ее часть, этот признак не проявит выраженной изменчивости.

Особенно это справедливо для признаков, развивающихся в течение длительного времени, поскольку за этот период организм может подвергаться воздействию различных меняющихся внешних факторов. Однако было бы неправильно заключить, что любое изменение среды обязательно влияет на такой признак: даже те факторы, которые на первый взгляд обязательно должны оказывать какой-либо эффект, могут не иметь никакого влияния. В общем случае предсказания невозможны, все ситуации различны. К этой теме мы вернемся вновь в разделе, посвященном генетике поведения.

3.8.11. Метод близнецовых семей [768; 732]

Собирать отдельно близнецовый и семейный материал для планируемого исследования весьма непросто. Вот почему, если предполагают изучать определенный признак с помощью обоих методов, разумно обследовать семьи близнецов. Это существенно упрощает процедуру сбора материала.

Два подхода можно объединить. Тот факт, что некоторые МЗ пары близнецов окажутся конкордантными, а другие - дискордантными по данному заболеванию, объясняется одной из двух или сразу двумя причинами: 1) на проявление заболевания могут оказать влияние негенетические факторы и 2) могут существовать две разные формы заболевания - наследственная и ненаследственная. Чтобы ответить на вопрос, какая из гипотез верна, необходимо сравнить показатели эмпирического риска для близких родственников конкордантных МЗ пар с таковыми у дискордантных. Если имеет место гетерогенность и одна из форм заболевания представляет собой фенокопию, риск у родственников дискордантных МЗ пар будет не выше, чем в общей популяции. Если конкордантность обусловлена средовыми факторами, то следует ожидать одинаковый риск для родственников как конкордантных, так и дискордантных близнецов.

 

Таблица 3.35.Количество близнецовых пар с родителем-диабетиком (Tattersail, Pyke, 1972 [906])
	Конкордантные	Дискордантные
Все возрасты	21 из 65 (32%)	1 из 31 (3%)
Пробанд-близнец, заболевший до 40 лет	6 из 30 (20%)	1 из 28 (3%)
Пробанд-близнец, заболевший после 40 лет	15 из 35 (42%)	0 из 3
Отметим, что частота пораженных родителей намного выше для конкордантных пар, чем для дискордантных, в особенности для тех пар близнецов, у которых диабет обнаруживается после 40 лет

Насколько нам известно, первым применил метод близнецовых семей Люксембургер [769]. Предположив, что спорадические (ненаследственные) случаи редки или вовсе отсутствуют, он показал, что при шизофрении эмпирический риск примерно одинаков для родственников и конкордантных, и дискордантных пар МЗ близнецов.

Метод близнецовых семей оказался чрезвычайно полезным при исследовании диабета [906]. Было проанализировано 96 пар МЗ близнецов, 65 пар продемонстрировали конкордантность по диабету. По мнению автора, выборка была смещенной в отношении конкордантности, и эти данные не вошли в табл. 3.35. Результаты семейного анализа конкордантных и дискордантных пар оказались очень интересными. Количество близнецовых пар с одним пораженным родителем было намного больше в конкордантной группе, чем в дискордантной. Это может означать, что существуют две формы диабета: одна преимущественно наследственная, а другая в основном средовая. Такое заключение согласуется с рядом других данных: конкордантность намного выше для пробандов, заболевших после 40 лет; в 75% конкордантных пар разность по возрасту полного проявления заболевания у партнеров не превышала 3 года, тогда как в половине дискордантных пар близнецы были дискордантными не менее 10 лет; большинство непораженных близнецов имели

292 3. Формальная генетика человека

нормальные показатели в тесте на толерантность к глюкозе. Кроме того, для конкордантных близнецов-диабетиков обнаруживалась специфическая тенденция: дети, рожденные ими до начала болезни, имели большую массу. У непораженных партнеров в дискордантных парах эта тенденция отсутствовала. Негенетическая форма чаще охватывает случаи юношеского диабета, хотя конкретные средовые факторы не были вскрыты в этом исследовании. Вместе с тем в ходе работы, проведенной уже после завершения описанного исследования, было установлено, что диабет, проявляющийся после 30 лет, не ассоциирует с HLA-антигенами, тогда как юношеский диабет обычно ассоциирует. Таким образом, генетические факторы, вероятно связанные с иммунным ответом (разд. 3.7.3), вовлечены в подверженность при юношеском диабете, но не при взрослом.

3.8.12. Метод контроля по партнеру [680]

Поскольку МЗ близнецы очень сходны или идентичны по ряду признаков, их можно использовать для изучения того, влияют ли (и в какой степени) конкретные средовые факторы на изменчивость данного признака. Часто признак со временем спонтанно меняется, например, развитие болезни само прекращается, а мы можем ошибочно приписать это врачебному вмешательству или воздействию внешних факторов.

МЗ близнецы предоставляют благоприятную возможность изучать влияние какого-либо фактора, воздействуя им только на одного из близнецов. Таким образом регистрируют возможную изменчивость признака.

Хотя этот метод был разработан для изучения влияния уровня образования на характеристики поведения человека, сфера его применения шире. Например, его можно использовать для тестирования эффективности определенных терапевтических мероприятий.

В одной из работ [742], чтобы установить, можно ли благодаря «психологической тренировке» улучшить определенные характеристики интеллекта, с помощью психологических тестов были обследованы 22 МЗ и 28 ДЗ пар близнецов. Сначала тестирование проводили без предварительной тренировки. Затем близнец с худшими показателями тренировался раз в неделю в течение пяти недель, после чего обоих близнецов снова обследовали. Было установлено, что тренировавшиеся близнецы улучшили свои результаты, тогда как в контрольной группе показатели не изменились.

В шведском исследовании [824] на выборках 10 МЗ и 8 ДЗ однополых близнецов сравнивали два метода обучения чтению и правописанию. Преимущества, обычно приписываемые аналитическому методу, при котором начинают с чтения целых слов, а не отдельных букв, не подтвердились. Напротив, более эффективными оказались традиционные методы, когда учат объединять отдельные буквы в слова. В силу разной структуры языков такой результат нельзя, конечно, сразу обобщать. Было бы интересно воспроизвести подобное исследование в англоязычной популяции, поскольку в английском языке произношение букв много больше зависит от контекста внутри слов, чем в других европейских языках.

3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923]

Болезни с простыми причинами. Современная медицина пытается понять природу заболеваний. Общая теория, способная объяснить все болезни, отсутствует и, вероятно, никогда не появится, однако возможны частные теории, объясняющие определенные аспекты патологии. Например, оказывается, что концепция заболеваний, обусловленных в каждом случае однойединственной главной причиной, очень эффективна. Действительно, множественные и разнообразные признаки туберкулеза-лишь следствие инфицирования туберкулезной палочкой.

Развитие туберкулезной инфекции и естественное течение туберкулеза у индивида зависят от многих дополнительных обстоятельств, включая генетические факторы. Теория болезни, которая концентрируется вокруг концепции нозологического един-

3. Формальная генетика человека 293

 

ства, порождаемого единичной причиной, конкретна, она требует выяснения механизмов и поэтому имеет мощное объясняющее значение. В качестве первого шага такая теория предпочтительнее, чем концепция, которая базируется на чистом описании симптомов типа «кашель» или «кровохарканье» или на конструкциях более «низкого» порядка, таких, как «хроническое воспаление легких», на которых основывалась органная патология XIX столетия. Цель научного исследования болезни заключается в замене описательной патологии более объясняющими концепциями.

Очевидно, проще, когда конкретная болезнь имеет единственную причину. Сто лет назад эта концепция успешно применялась к различным инфекционным заболеваниям. Понятно, что успех воодушевил ученых применять эту концепцию к изучению тех форм патологии, для которых единственные причины еще не были выявлены, а диагностические критерии оставались неопределенными. Примером может служить шизофрения. Здесь поиск одной главной биологической или психологической причины оказался безуспешным, хотя вполне возможно, что главная причина просто остается вне исследований [2164].

Наследственные болезни с простым моногенным наследованием служат превосходными примерами успешного применения концепции моноказуальной болезни. Используя в качестве примеров мутации гемоглобиновых генов, можно показать, как генетический анализ, основанный на менделевской парадигме, не только позволил идентифицировать причины болезни, но и подготовил почву для выяснения механизмов, вследствие которых конкретные мутации вызывают нарушение функции, т.е. болезнь (разд. 4.3). Заслуживает внимания тот факт, что тяжесть моногенной болезни определяется взаимодействием с другими генами (и, возможно, со средой). Хорошо исследованным примером может служить серповидноклеточная анемия. Высокий уровень фетального гемоглобина HbF способствует более мягким клиническим проявлениям этого заболевания, и, следовательно, различные мутации, вызывающие повышение уровня HbF (например, наследственная персистенция фетального гемоглобина), облегчают течение серповидноклеточной анемии. Однако даже небольшие изменения в районах, окружающих HbS-мутацию «серповидноклеточности» (что можно установить по ДНКвариантам), по-видимому, существенно влияют на регуляторные сайты HbF [1344]. Так, «сенегальская» форма серповидноклеточной анемии характеризуется более высокими уровнями HbF, преобладанием HbG γ-цепей и более низким содержанием необратимо серповидных эритроцитов по сравнению с «бенинской» формой анемии, которая отличается лишь ДНК-гаплотипом [1233; 1232]. Другим модифицирующим фактором, который ассоциирует с менее тяжелой клинической картиной серповидноклеточной анемии, является сопутствующая α-талассемия. Возможности науки выявлять конкретные генетические детерминанты, влияющие на тяжесть клинических проявлений этого заболевания, растут. Полученные в этой области знания могут быть использованы и в случае других наследственных дефектов метаболизма.

Генетическая изменчивость гемоглобинов обнаруживает еще один феномен: мутации в пределах одного и того же гена могут привести к совершенно разным фенотипам. Например, метгемоглобинемия – это другое заболевание, отличное от серповидноклеточной анемии. Наблюдались мутации и по другим сайтам того же гена, фенотипическое выражение их было иное. С другой стороны, генетическая гетерогенность в этой группе патологии, т. е. обусловленность сходных или даже идентичных фенотипов мутациями в разных генах, – также весьма распространенное явление, в силу чего разные причины могут приводить к одному и тому же конечному эффекту.

В случае хромосомных аберраций причины многих врожденных дефектов уже идентифицированы. Хромосомные синдромы однозначно определяются структурой аномальной хромосомы, но механизмы, в силу которых эти аберрации приводят к аномальным фенотипам (т. е. путь от ге-

294 3. Формальная генетика человека

 

нотипа к фенотипу), раскрыты еще не до конца (разд. 4.7.4).

Совершенно иная ситуация складывается в случае многих заболеваний с наследственным предрасположением. Для них, как, например, в случае шизофрении, единичная причина не идентифицируется, а во многих случаях ее просто может не существовать. Один и тот же патогенетический процесс может быть запущен несколькими причинами, причем либо одной из них, либо какой-то комбинацией из нескольких. Некоторые из этих причинных факторов могут быть генетическими, другие - «средовыми», включая соматогенные (например, аллергены), или поведенческие (например, пристрастие к определенной пище или напиткам), или социальные (например, влияние родителей, школы, окружения). Часто в этих случаях первичное описание в терминах «мультифакториального наследования с (без) пороговым эффектом» (разд. 3.6.2) позволяет сделать некоторые предварительные выводы. Однако следующая цель состоит в идентификации и анализе определенных генетических и средовых компонент, влияющих на величину риска проявления заболевания. Генетическая подверженность может включать в себя разные причины и компоненты, как индивидуальные и семейные, так и те, которые обсуждаются в случае гиперлипидемии и ишемической болезни сердца (разд. 3.8.14). Нечто подобное справедливо и для диабета – болезни, названной «кошмаром медицинского генетика».

Генетика сахарного диабета [614, 831, 862]. Все ускоряющееся и более глубокое проникновение в патогенез диабета в последние годы иллюстрирует, как все лучше мы начинаем понимать природу широко распространенных заболеваний. Раньше сахарный диабет диагностировали только по симптомам, таким, как жажда, полиурия, потеря веса, слабость и кома, в сочетании со сладкой на вкус мочой. В настоящее время для постановки диагноза анализируют уровень содержания глюкозы в крови с пороговой точкой 140 мг на 100 мл. Однако эта пороговая точка в определенном смысле произвольная и поэтому создает трудности для диагностической квалификации и проблемы для генетического анализа. Сахарный диабет является весьма гетерогенным заболеванием, т. е. разные генетические, а возможно, и негенетические причины вызывают сходные клинические состояния, диагностируемые как диабет. Существуют распространенные и редкие формы диабета. Две наиболее частые формы известны как диабет типа I и II. Их можно дифференцировать по многим разным критериям (табл. 3.36). Этиология этих форм различна, и они являются определенно разными генетическими формами, поскольку характер семейного накопления определяется формой диабета у пробанда. Хотя семейное накопление выражено в меньшей степени при более тяжелой форме диабета I, патофизиология этой формы исследована лучше [7576]. Все больше фактов говорит о том, что эта патология развивается вследствие вирусного поражения островков Лангерганса в поджелудочной железе, с последующей продукцией аутоантител против антигенов островковой ткани. Патологический процесс приводит к недостаточности инсулина, который вырабатывается этими клетками, и к характерной клинической картине. Однако не у каждого инфицированного соответствующим вирусом развивается диабет. Оказывается, что исход определяется генетическими детерминантами, связанными с антигенами HLA DR3 и/или DR4 [614]. Эксперименты с ДНК-зондами на HLA-район позволили выявить различия по сайтам рестрикции между больными диабетом и контрольной группой [612], но для более глубокого понимания этих фактов требуются дальнейшие исследования. Диабет I вызывается, по-видимому, вирусом, который действует на генетически восприимчивый организм и приводит к образованию противоостровковых аутоантител. Однако даже у монозиготных близнецов наблюдается лишь 50%-ная конкордантность. Это означает, что другие факторы, например различия в полученной «дозе» вируса или какие-то случайные причины, также играют важную роль в этиологии сахарного диабета.

3. Формальная генетика человека 295

 

Таблица 3.36.Две широко распространенные формы диабета (Olefsky, 1985 [831].)
	Форма I (инсулинзависимая) IDDM	Форма II (инсулиннезависимая) NIDDM
Популяционная частота	0,2-0,3%	2-4%
Доля среди всех форм диабета1)	7-10%	90 93%
Возраст начала	< 30 лет	> 40 лет
Телосложение	Худые	Тучные
Кетоацидоз	Часто	Редко
Недостаточность инсулина	Всегда	»
Терапия	Инсулин	Диета
Осложнения	Васкулопатия, нейропатия, нефропатия	Нечасто и в позднем возрасте
Конкордантность МЗ близнецов	40-50%	100%
Доля пораженных среди родственников I степени	5-10%	10-15%
HLA D3/D4-ассоциация	Да	Нет
Циркулирующие аутоантитела против клеток островков Лангерганса	»	»
Другие аутоиммунные явления	Эпизодически	»
Резистентность к инсулину	Иногда противоинсулиновые антитела	Обычно пострецепторные дефекты?
1) Все другие «диабеты» очень редки: <1%.

 

Диабет II – это широко распространенное заболевание, которое проявляется в среднем возрасте и при старении, но обычно в мягкой форме. Генетические факторы здесь играют важную роль, о чем свидетельствует высокая степень конкордантности монозиготных близнецов. Природа генетических факторов и тип наследования еще не установлены. Результаты некоторых исследований с использованием рестрикционного картирования инсулинового гена говорят о том, что у больных диабетом II чаще обнаруживаются гипервариабельные участки в 5'-фланкирующей области в непосредственной близости к инсулиновому гену. Заметим, однако, что эти результаты еще не подтвердились.

Существуют предположения о гетерогенности и самих отдельных форм сахарного диабета как I (с учетом разнообразия аутоиммунных проявлений), так и II (с учетом таких критериев, как, например, ожирение), но они еще не стали общепринятыми.

В отличие от диабетов I и II, тип наследования которых не является простым менделевским, существует довольно редкая форма этого заболевания с ранним началом и мягким течением без осложнений, наследование которой соответствует простому аутосомно-доминантному типу. Первичный дефект неизвестен, но, возможно, связан с пониженной секрецией инсулина. Это состояние известно под названием MODY (от англ. Maturity Onset Diabetes of the Young - взрослый диабет молодых).

Были выявлены и другие разнообразные и очень редкие формы диабета. При некоторых из них обнаруживают мутантные инсулины с аминокислотными заменами, обусловливающими снижение активности этого гормона [867]. Как аутосомно-доминантный признак [857а] был описан случай нарушения критического для процессинга этапа преобразования проинсулина в инсулин. Однако в большей части случаев диабета структура самого инсулина остается ненарушенной.

Интенсивно изучается также функция инсулинового рецептора [861]. При некоторых редких наследственных заболеваниях типа липодистрофии и атаксии-теле-

296 3. Формальная генетика человека

 

ангиэктазии были обнаружены различные аномалии инсулиновых рецепторов в виде снижения количества самих рецепторов или уменьшения связывания инсулина.

Подобные аномалии рецепторов и пострецепторов предполагаются и для диабета, но выявить их определенно еще не удалось.

Концепция болезни и диагноз [948, 949]. Когда врач ставит диагноз, он подразумевает под нозологически единичной болезнью определенный кластер клинических симптомов и лабораторных данных. Следовательно, неявно предполагается, что существует «естественная система болезней». И действительно, такое предположение оправданно, если можно точно указать одну главную причину, как, например, при инфекционных и моногенных заболеваниях. Однако подавляющее большинство болезней определяется феноменологически или, как в случае диабета и гипертонии, в последнее время на основе количественных показателей.

Такая классификация болезней сложилась исторически и охватывает теперь нозологические единицы, которые определялись иногда произвольно, разными способами, имеют расплывчатые границы и часто перекрываются. Для медицинской практики такой подход часто оказывается успешным, поскольку подразумевается, что медицинский диагноз служит указанием на определенную терапию. Детальный анализ гетерогенности, необходимый при генетическом исследовании, для лечения может быть излишним. Следовательно, разумно и практически оправданно прекратить диагностический процесс тогда, когда уже ясно, что дальнейшие диагностические уточнения не способствуют лечению больного, ибо оно остается одинаковым независимо от тонких различий в диагнозе.

Однако такой подход может быть и ошибочным, поскольку определенная диагностическая группа может оказаться слишком общей, чтобы обеспечить дифференцированное лечение всех больных с данным диагнозом. Так, 100 лет назад понятие «лихорадка» охватывало много разных болезней, которые сегодня подразделяются на категории и требуют применения разных терапевтических средств. Аналогично диагноз анемии 75 лет назад ставился всем бледным больным, у которых было слишком мало крови. Сегодня мы знаем много разных типов наследственных и приобретенных анемий, часто требующих применения различного лечения. Так, переливание крови вовсе не было панацеей для всех форм анемий: например, анемии с недостаточностью железа требуют специфического лечения железом, при пернициозной анемии применяется витамин В₁₂, а при наследственном сфероцитозе требуется удаление селезенки. Другой пример: хотя еще и сегодня гипертонию лечат эмпирически, многими разными лекарствами, однако более глубокое понимание механизмов гетерогенности гипертонии привело бы к специфическому лечению, более подходящему для каждой определенной группы больных. Например, уже известно, что негры с гипертонией (по сравнению с белыми) лучше отвечают на диуретики, чем на β-блокаторы, хотя причины столь разного ответа пока еще не выяснены.

Для медицинского генетика всегда требуется очень точный клинический диагноз с особым акцентом на возможную гетерогенность, что обеспечивает большую надежность предлагаемого им генетического прогноза относительно повторных рисков, включая и пренатальный статус плода (разд. 9.1). Как уже указывалось, болезни со сходными проявлениями могут и поразному наследоваться или вовсе никак не наследоваться, поскольку в основе их могут лежать другие - негенетические - причины.

Нормальная изменчивость и болезнь. Очень важно проводить различие между болезнью и крайними вариантами нормальной изменчивости. Примером может служить гипертония, которая не является болезнью (хотя часто рассматривается в качестве таковой), поскольку служит всего лишь своеобразной меткой для определенной части индивидов, уровень кровяного давления у которых выше, чем произвольное пороговое значение. Конечно, риск осложнений при гипертонии увеличивается с повыше-

3. Формальная генетика человека 297

 

нием уровня кровяного давления, но не существует такого порогового значения, при котором риск осложнений будет нулевым. «Диагноз» гипертонии в некотором смысле неадекватен. Гипертония - это скорее «фактор риска» для ишемической болезни сердца, инсульта и почечной недостаточности, чем болезнь.

Поскольку мы все больше узнаем о различных генетических факторах риска, усиливающих подверженность определенным заболеваниям, то возникают проблемы. Многие из нас являются носителями HLA В3/В4-детерминант, но лишь немногие из этих носителей заболевают сахарным диабетом I (разд. 3.7). Относительный риск в 8-10 раз выше, чем у лиц, у которых нет HLA-антигенов, но абсолютный риск развития диабета для носителей HLAD3/D4-вариантов остается крайне низким. У гомозигот PiZ часто будет развиваться хроническая эмфизема легких, но не все носители этого гена заболеют. Часть PiZ-гомозигот здоровы, хотя и могут заболеть в будущем.

Одна из целей медицинской генетики заключается в детальной разработке «маркерных профилей», которые помогут идентифицировать «группы высокого риска» проявления определенных болезней. Это особенно важно тогда, когда уже существуют профилактические меры, способные предупредить, сдержать проявление вредных эффектов генетического предрасположения с помощью изменения условий жизни. Этот подход является многообещающим, поскольку развитие болезни часто обусловлено взаимодействием факторов генетической восприимчивости и собственно средовых факторов. Такая профилактическая медицина будет «сделана по заказу» в соответствии с уникальным генотипом того или иного индивида, она не будет направлена на популяцию в целом.

Создание научной основы для разработки рекомендаций подобного рода является конкретной целью экогенетики. Теория болезней должна трансформироваться в теорию сохранения здоровья.

3.8.14. Современное представление о генетике широко распространенных болезней [808, 810]

Генетические синдромы, вызываемые хромосомными аберрациями и мутациями отдельных менделевских генов, изучены относительно хорошо. Их патогенез можно раскрыть благодаря изучению действия отдельных генов (см. разд. 4) или опираясь на анализ того, как явные хромосомные дефекты приводят к нарушению развития (см. гл. 2). Есть данные, свидетельствующие о том, что семейное накопление наблюдается при многих заболеваниях. Однако, чтобы доказать, что семейное накопление обусловлено общими генами, а не общей семейной средой, необходимо провести соответствующие исследования (см. разд. 3.6).

Разработан ряд экспериментальных подходов для того, чтобы отличить эффекты среды от эффектов наследственности. Такие подходы включают сравнительное изучение монозиготных близнецов с раздельным воспитанием партнеров или сравнительный анализ частоты заболеваний у кровных и приемных родственников приемных детей (см. разд. 8). Если идентичные близнецы даже в разных средах обнаруживают более высокую конкордантность, чем ДЗ близнецы в сходных средах, естественно предположить, что эта конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами. Аналогично если приемные дети оказываются более сходными со своими биологическими, а не приемными родственниками, то в этом случае можно определенно говорить об эффектах генетических факторов. Иногда также сравнивают частоту признака или болезни у супругов, которые живут в общей среде, с частотой среди кровных родственников, у которых общими являются как наследственность, так и среда. Отсутствие корреляции между супругами и наличие ее между кровными родственниками также свидетельствуют в пользу значимости генетических факторов.

Основываясь на данных различных исследований этого типа, можно считать, что роль генетических факторов оказывается

298 3. Формальная генетика человека

 

Рис. 3.74. Концептуальная модель причин мультифакториального заболевания. В отличие от традиционных моделей подчеркивается важность главных генов.

 

значительной для следующих заболеваний:

1) широко распространенные врожденные пороки (т. е. дефекты нервной трубки, расщелины губы и нёба, косолапость, врожденные пороки сердца и другие);

2) широко распространенные психические заболевания (шизофрения и аффективные заболевания);

3) широко распространенные болезни среднего возраста (диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца).

Результаты семейных исследований этих заболеваний не согласуются с простым менделевским наследованием. Анализ, основанный на различных полигенных моделях, позволил сделать вывод о том, что в этиологию этих болезней вовлечены многие неспецифические гены, действующие вместе со средовыми факторами. Первичный биологический эффект этих генов остается неизвестным и рассматривается как «черный ящик». Обычно считают, что количество генов относительно велико и что вклад в патогенез болезни каждого из вовлеченных индивидуальных генов относительно мал, т.е. предполагается аддитивное действие этих генов. В случаях когда болезнь проявляется как качественный признак с двумя альтернативными классами «норма» и «пораженные» (например, как при врожденных уродствах), предполагается наличие порога. Считается, что если сумма факторов, действующих на индивид, превышает этот порог, то заболевание проявляется. В других случаях, когда число генов недостаточно и значение подверженности индивида оказывается меньше порогового, но вблизи него, это может проявляться не как болезнь, а скорее как отклонение.

Наша концепция мультифакториального наследования схематически изображена на рис. 3.74. Нам хотелось подчеркнуть потенциальную роль одного или нескольких главных генов для многих предположительно мультифакториальных признаков. Для широко распространенных заболеваний особенно вероятно, что достаточно малое число потенциально идентифицируемых главных генов может определять основной вклад в генетическую этиологию и объяснять преобладающую часть генетической изменчивости. Такие гены не действуют в вакууме. Считается, что совокупность всех других генов, против которых действуют главные гены, образует «генетический фон». Хорошо известно, что генетический фон может модифицировать экспрессию главных генов (разд. 3.1.7).

В случае врожденных дефектов определенную роль могут играть и случайные факторы [919]. Их нельзя назвать ни генетическими, ни чисто средовыми, они действуют стохастически. Например, можно себе представить, что некоторые пороки сердца возникают вследствие чисто случайной утраты синхронности в сложной динамической последовательности его сжатий и расширений. Таким образом, относительно низкую конкордантность генетически детерминированных врожденных дефектов у МЗ близнецов можно по крайней мере частично объяснить случайными факторами. Другие факты дискордантности можно связать, как уже упоминалось ранее, с синдромом «переливания», иногда наблюдаемого у МЗ близнецов.

Наиболее вероятно, что плодотворность дальнейших исследований по генетике широко распространенных заболева-

3. Формальная генетика человека 299

 

ний будет определяться детальным изучением индивидуальных генов на основе комплекса генетических, биохимических, иммунологических, клинических и статистических методов. Биометрический подход сам по себе вряд ли может создавать новое знание.