Заболевания со сложным типом наследования - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА Обсуждавшиеся До Сих Пор Методы Применялись В Основном При Анализе Признаков,...
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко распространенных и достаточно тяжелых (например, шизофрения, гипертония, диабет), имеется ряд проблем.
1. Трудно поставить диагноз. Часто встречаются пограничные случаи. Если подойти более формально, распределение пораженных и непораженных в популяции не является точно биномиальным.
2. Данные различных исследований, в том числе близнецов, указывают на то, что проявление заболевания зависит не только от генетических, но и от средовых факторов (например, снижение частоты диабета в европейских странах во время второй мировой войны).
3. Заболевание встречается настолько часто, что его накопление в семье может оказаться случайным (например, многие типы рака).
4. Существующие представления о патогенетических механизмах позволяют предполагать, что признак является не единым заболеванием, а совокупностью синдромов, общих для многих разных причин (например, эпилепсия). Фактически становится очевидным, что такие диагнозы, как гипертония или диабет, объединяют гетерогенные группы самостоятельных клинико-генетических вариантов и форм патологии.
Не следует ожидать, что во всех таких случаях генетический анализ обобщенного фенотипа может обнаружить простой тип наследования (подробнее эта проблема обсуждается в разд. 3.6). Вместе с тем для многих заболеваний такого рода оправданны два практически важных вопроса.
1. Каков риск для родственников разной степени родства быть пораженными? Выше ли он, чем средний риск в популяции?
2. Каков вклад генетических факторов в заболевание? При каких условиях болезнь будет проявляться?
Семейное накопление можно оценить с помощью величин эмпирического риска. Чтобы ответить на некоторые вопросы, обсуждаемые в разд. 3.6.2, требуются близнецовые исследования и сравнения частот пораженных среди близких родственников пробандов с популяционными частотами. Здесь мы сделаем несколько замечаний относительно значений риска.
Величины эмпирического риска. Выражение «эмпирический риск» используется в противоположность «теоретическому риску», ожидаемому исходя из менделевских правил для заболеваний с простым типом наследования. Методология была разработана в 20-х гг. мюнхенской школой генетиков-психиатров с целью получения величин риска при психических заболеваниях.
Основу методологии составляет исследование достаточно большой выборки пораженных и их близких родственников. На основе этого материала вычисляются несмещенные значения риска для определенных классов родственников. При таком подходе делается неявное предположение, что, как правило, значения риска постоянны «в пространстве и во времени», т. е. в разных популяциях и при меняющихся условиях внутри одной популяции. Имеющиеся факты влияния условий среды на проявление таких заболеваний, как диабет, показывают, что хотя это предположение и не обязательно справедливо, но в первом приближении полезно.
Этот подход можно использовать и для решения такой проблемы: имеют ли два
188 3. Формальная генетика человека
заболевания А и В общую генетическую компоненту, увеличивающую долю больных с заболеванием А среди близких родственников пробандов с заболеванием В.
Отбор и обследование пробандов и их семей. Для заболеваний с простым типом наследования обычно осуществляется прямой отбор пробандов. Типы регистрации обсуждались в разд. 3.3.5. Для изучения эмпирического риска применяют те же правила. В случае широко распространенных заболеваний полная регистрация семей в популяции редко осуществима, а кроме того, она и не является необходимой для целей этих исследований. В большинстве случаев может быть использована определенная выборка пробандов, например все пораженные в определенной больнице в конкретный период времени. Тип регистрации будет единичным или очень близким к нему. Этот подход упрощает коррекцию смещений вследствие регистрации среди сибсов пробандов. Величины эмпирического риска можно вычислить путем подсчета пораженных и непораженных среди сибсов, исключая пробанда. Величины риска среди детей, зарегистрированных по поколению родителей, не смещены и в коррекции не нуждаются.
В тех случаях, когда диагностические критерии очерчены нечетко, критерии квалификации индивида в качестве пробанда должны быть однозначно описаны заранее, так же как и все возможные смещения вследствие отбора семей. Отобраны ли для исследования наиболее тяжелые случаи, обычно встречающиеся в больнице? Выбраны ли больные из конкретной социальной или этнической группы? Имеются ли другие смещения, которые могут повлиять на результат? На практике очень трудно, а может быть, и невозможно получить несмещенную выборку, однако о всех смещениях необходимо знать. Самое важное, что такие смещения должны быть независимы от решаемой задачи. Например, было бы ошибкой рассматривать только те случаи, которые характеризуются явным семейным отягощением той же патологией.
Основная цель исследований заключается в получении максимально возможной и наиболее достоверной информации о пробандах и их родственниках, а способы достижения этой цели могут быть разными. Полезны клинические исследования и изучение публикаций по сходной тематике.
Если уж пробанд и его семья зарегистрированы, то информация о состоянии здоровья остальных его родственников обязательно должна быть собрана. Здесь очень важен личный осмотр исследователем, но во многих случаях помимо этого необходимы истории болезни пробанда и его родственников. Осмотр и история болезни должны быть подкреплены объективными данными, такими, как больничные записи и различные лабораторные и рентгенологические исследования. Даже к результатам клинических осмотров нужно относиться с некоторой долей скептицизма, поскольку не все врачи обладают одинаковыми знаниями и в равной степени внимательны, а официальные документы, такие, как свидетельства о смерти, в отношении диагноза причин смерти часто весьма ненадежны.
На основе полученных величин генетического риска в большинстве случаев дается ответ на вопрос, превышает ли риск для данного индивида среднепопуляционный или нет. Иногда имеются адекватные данные о частоте всех (или только новых случаев) в популяции, в которой проводится исследование, или сходной с ней. Однако скорее чаще, чем реже приходится исследовать контрольные выборки по тем же критериям, которые используются для «тестируемой» группы. Конечно, следует использовать соответствующие друг другу контрольные группы, т. е. для каждого больного исследовать контрольного индивида (matched controls) аналогично больному по многим «формальным» характеристикам, таким, как возраст, пол, этническое происхождение и т. п., кроме самого изучаемого признака.
Статистическая оценка, коррекция на возраст. Для признаков, которые проявляются сразу, таких, как врожденные пороки развития внешних частей тела, вычисления производятся непосредственно. Эмпирический риск для детей равен доле пораженных в выборке. Однако во многих случаях заболевание начинается позже и время
3. Формальная генетика человека 189
начала может сильно варьировать, например, для шизофрении между 15 и 45 годами. Здесь уместен вопрос: «Каков риск индивиду заболеть, если он (или она) моложе возраста проявления. Соответствующие методы коррекции на возраст широко обсуждались в старой литературе [744], наиболее употребимым является «сокращенный метод» Вайнберга. Сначала период полного проявления определяется на основе достаточно большой выборки больных (обычно большей, чем выборка исследуемых семей). Затем все родственники, которые не попадают в группу исследуемых как недостигшие еще возраста проявления, исключаются. В эту категорию могут попасть и те, которые по разным причинам выбывают из исследования: смерть, потеря контакта вследствие перемены места жительства или завершение исследования. С другой стороны, здоровые родственники, которые еще находятся в том возрасте, когда болезнь может проявиться, считаются за половину, а все, которые пережили этот возраст, подсчитываются полностью.
Пример. Среди детей в семьях, где один из родителей поражен шизофренией, имеется 50 пораженных и 200 непораженных. Причем 100 непораженных уже достигли возраста 45 лет, а 100 находятся в возрасте между 15 и 45 годами. Таким образом, поправленное число непораженных равно 200 — 1/2·100= 150 и эмпирический риск составляет
50/(150 + 50) = 25%.
Вычисление величин риска для шизофрении. Описанная выше процедура будет продемонстрирована с использованием данных Кальмана (1938) [731] по генетике шизофрении. Это заболевание имеет ряд особенностей, неблагоприятных для генетического анализа. Диагностические критерии различны в разных психиатрических школах. Кроме того, отсутствие стопроцентной конкордантности в парах монозиготных близнецов свидетельствует о том, что подверженность не ограничивается только генетической компонентой (разд. 8.2.3.7).
Пробандами были все больные шизофренией, находившиеся в Берлинской государственной психиатрической больнице с 1893 по 1902 г. Единственным условием включения в выборку было наличие диагноза шизофрении по критериям, разработанным Крепелином. Эти критерии более жесткие, чем широко используемые в американской психиатрии. Диагноз был подтвержден самим исследователем на основе всех имеющихся данных. Зарегистрировано 1087 случаев: 647 женщин и 440 мужчин.
Семьи (дети, внуки, правнуки) сначала обследовались ассистентом, а затем врачом либо в больнице, либо на дому. Для диагностической квалификации использовали все имеющиеся типы объективных данных. Всего обследовали 13851 лиц, что в докомпьютерные времена вылилось в огромную работу.
В табл. 3.7 представлены величины риска для шизофрении и шизоидной психопатии у родственников всех степеней родства. Они были вычислены с помощью обсуждавшегося выше сокращенного метода Вайнберга. Использовались также более точные методы коррекции, но результаты практически не отличались. Затем данные были подразделены в соответствии с клиническими характеристиками заболевания у супругов, родителей и сибсов. Полученные результаты позволили авторам сделать следующие выводы.
1. Клиническая картина заболевания может быть разной. Это дает возможность провести подразделение шизофрении на ядерную группу (кататонии и гебефрении) и краевую группу (параноидные и простые формы). Риск выше для родственников больных ядерными формами.
2. В одной семье могут оказаться больные разными формами. Это означает, что существует общая генетическая основа для всех типов шизофрении. Однако имеется также внутрисемейная корреляция среди отдельных форм, которая показывает, что, несмотря на общую подверженность, имеются также и специфические компоненты наследственного предрасположения.
3. Риск для детей родителей-шизофреников стать пораженными в 19 раз выше среднепопуляционного, для внуков и двоюродных сибсов - примерно в пять раз выше. Кальман не исследовал контрольную группу, поскольку ранее Пэнс (1935) собрал контрольный материал из той же самой популяции и определил популяционную частоту шизофрении: она составила 0,89%.
190 3. Формальная генетика человека
| Таблица 3.7.Значения эмпирического риска для шизофрении. (По Kallmann, 1938 [731].)
|
|
| Частота шизофрении в общей популяции составляет 0,9%. Отметим, что эмпирический риск родственников существенно не меняется во многих исследованиях, проведенных с 1938 г. В меньшей степени это относится к разбиению на ядерную и краевую группы, и значительные разногласия имеются в отношении шизоидной психопатии, которую трудно объективно диагностировать.
|
4. Дети пробандов с пораженными сибсами имели примерно такой же риск, как и дети пробандов без пораженных сибсов. Эти данные указывают на то, что в материале нет примеси ненаследственных случаев.
5. Риск для детей, оба родителя которых страдали шизофренией, стать пораженными составлял 68%.
6. Кальман исследовал также, встречаются ли какие-либо другие признаки чаще у близких родственников больных шизофренией. Он обнаружил, что чаще, чем в общей популяции, встречается туберкулез, т. е. подверженность туберкулезу как будто бы коррелирует с подверженностью шизофрении.
7. Репродуктивная способность родителей и их близких родственников была ниже, чем в популяции.
Впоследствии были проведены другие исследования в разных популяциях, и в настоящее время имеется значительное количество данных о величинах эмпирического риска при шизофрении. К этой теме мы снова вернемся в разд. 8.2.3.7.
Величины теоретического риска, получаемые из оценок наследуемости. Высказываются предположения [803], что величины эмпирического риска следует заменить величинами теоретического риска. Эти величины получают из оценок наследуемости в мультифакториальной модели (разд. 3.6.2) после установления соответствия имеющихся данных ожидаемым значениям на основе этой модели (как при простой диаллельной модели). Такие оценки наследуемости можно получить с помощью сравнения частоты признака в популяции с частотами в определенных группах родственников, например среди сибсов или, с ограничениями (разд. 3.8.4), у близнецов. Величины теоретического риска были рассчитаны для пилоростеноза [752]. Указанный метод допускает включение средовых (материнских) эффектов. Он может помочь в вычислении риска для тех категорий родственников, для которых нет достаточного количества данных, чтобы рассчитать эмпирический риск. Слабой стороной этого подхода является то, что он существенно зависит от предположения о достаточно хорошем соответствии генетической моде-
3. Формальная генетика человека 191
ли реальной ситуации. Выбранная генетическая модель может оказаться неприменимой к имеющейся совокупности данных, а усложненный статистический подход создаст иллюзию достоверности получаемых результатов. Полезно, хотя это и не всегда практически выполнимо, проводить эмпирическую проверку величин риска, предсказываемых с помощью таких методов.
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил.
ISBN 5-03-000287-1
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по г
История генетики человека
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч
Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности.
Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес
Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте
Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались
1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.)
&nb
Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. [259]. В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд [245] подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел
Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди [252] и немецкий врач Вайнберг [289] примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к
Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион
Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283]
Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче
Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица
Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт
Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол
Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р
Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр
Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г
Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу
Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи
История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека [522]. Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) [297] и Флемминга (1882) [348], которые впер
Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960
Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр
Кариотипы u клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у
Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем
Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil
Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г
Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог
Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн
Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) [469]. Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя
Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област
Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен
Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж
Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ
Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер [296] обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ
Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур
Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа
Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи
Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А — «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х
Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д
Динамичность генома
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени,
Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и
Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,
Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк
Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить
Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы:
Отцовские гам
Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е
Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,
Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу
Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ
Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П
Генные частоты
Одна пара генов — два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются
Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита
Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из
Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются
Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед
Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является
Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом [702; 692]. Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их
Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име
Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу
Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон [762] исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.
Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека.
Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых живот
Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов [156]. Важная особен
Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к
Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву
Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис
Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов.
1. Специфичес
Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа
232 3. Формальная ген
Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о
Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у
Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц
Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц
Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2
Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.
Можно сформулировать четыре таких критерия.
1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт
Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-
Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та
Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком
Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,
Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-
Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан
Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл
Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) [675], который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр
Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют
Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая
Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом
Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей.
1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво
Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового
Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.
Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в
Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает
3. Формальная генетика человека 289
Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах
Новости и инфо для студентов