Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА Проблема Сегрегации И Пренатальной Селекции Транслокаций Служила Предметом Мн...
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем недавно многие из этих проблем были проанализированы и решены Шефером [501а]. Опишем вкратце ход его рассуждений и результаты анализа.
Транслокации относительно редки. Поэтому ни одна исследовательская группа не может накопить достаточно большой материал для окончательного вывода. Следовательно, необходимо суммировать данные разных авторов, опубликованные в литературе. Однако такие данные содержат много ошибок. Некоторые из них будут обсуждаться позже (разд. 3.3.4 и приложение 3). Например, все сибсы с аномальной хромосомой, как правило, учитываются только в том случае, если по крайней мере один из них поражен. Важно также и то, откуда отобраны сибства с одним пораженным: из общей популяции или только из небольшой ее части? Эти проблемы могут быть решены довольно просто, если мы имеем дело с наследственной болезнью, поскольку в этом случае семьи учитываются по одному пробанду, пораженному данной болезнью. С транслокациями дело обстоит сложнее, так как семьи могут быть учтены, например, по поводу повторных выкидышей или по пробанду, у которого обнаружена несбалансированная транслокация при рождении, или в результате пренатальной диагностики. Иногда семья оказывается в поле зрения исследователя по причине того, что в ходе популяционного исследования в ней обнаруживают носителя сбалансированной транслокации. Учитывая, что во многих публикациях отсутствует необходимая информация, полностью скорректировать все ошибки, конечно, невозможно, однако корректирующие процедуры Шефера являются на сегодняшний день оптимальными (см. приложение 3).
Данные, использованные для этого анализа. Исследование основано на результатах изучения 1050 семей с сегрегирующими транслокациями. Охвачено 2109 пар родителей и 4745 потомков. Кроме того, были суммированы данные о 556 случаях клинических проявлений у носителей сбалансированных транслокаций, о 814 пренатальных диагностических исследованиях и о 130000 индивидов, обследованных в ходе выполнения различных скринирующих программ. Это статистическое исследование позволило де-
2. Хромосомы человека 93
|
| Рис. 2.64.Схематическое изображение транслокационного квадривалента, предполагающего альтернативное (А), или совместное-1 (Б) расхождение. Центрические сегменты длиннее, чем транслоцированные. Альтернативное расхождение дает нормальные и сбалансированные зиготы, при совместном расхождении образуются два типа несбалансированных зигот.
|
тализировать оценки повторного риска и фенотипические проявления у носителей сбалансированных и несбалансированных транслокаций. Для правильной интерпретации этих результатов необходимо наглядно представить себе последствия транслокаций во время мейоза.
Сегрегация транслокаций в первом мейотическом делении. В первом мейотическом делении хромосомы конъюгируют. Это относится и к транслоцированным хромосомным сегментам: они конъюгируют с гомологичными участками своих «партнеров», что приводит к образованию комплекса из четырех хромосом при реципрокной транслокации и комплекса из трех хромосом при робертсоновской перестройке. Как и в случае нормального мейоза, нити веретена фиксированы в центромерах и гомологичные хромосомы движутся к противоположным полюсам. В результате анафазного расхождения с равными вероятностями формируются четыре различных продукта деления (рис. 2.64):
1 и 2. Две нормальные хромосомы А1, B1 попадают в одну гаплоидную клетку (гамету), а две транслоцированные хромосомы А2, В2 – в другую гамету (альтернативное расхождение).
3 и 4. Одна нормальная и одна транслоцированная хромосомы попадают в одну гамету (совместное 1-расхождение). В данном случае имеются две возможности: A1B1 или A2B1. Каждая из этих двух комбинаций имеет вероятность 0,25.
Вариант A1B1 кариотипически нормален. А2 В2 – сбалансирован по транслокации, поскольку две хромосомы А2 и В2 только обменялись сегментами. Варианты A1B2 и A2B1 не сбалансированы по транслокации вследствие частичной трисомии. Кроме того, в результате этой хромосомной аберрации могут наблюдаться и другие, аномальные типы сегрегации. Например, гомологичные центромеры могут попадать иногда в одну гамету (совместное 2-расхождение; рис. 2.65), или в одну гамету попадают три центромеры, а в другую - только одна центромера (расхождение 3:1; рис. 2.66). Пренебрегая этими аномальными ситуациями, мы приходим к выводу, что среди потомков индивида со сбалансированной реципрокной транслокацией мы должны ожидать 50% носителей несбалансированной транслокации и, следовательно, с фенотипическими нарушениями; 25% будут иметь сбалансированную транслокацию и фенотипически нормальны; и 25% окажутся генотипически и фенотипически нормальными. Экспериментальные данные, однако, эти теоретически ожидаемые пропорции не подтверждают, причем количество детей с несбалансированными кариотипами оказывается намного меньше. Это может быть следствием многих причин: дополнительных аномалий в первом мейотическом делении, селекции в гаметогенезе против половых клеток с аномальным кариотипом, предпочтительного участия в оплодотворении нормальных и/или сбалансированных по транслокации половых клеток, а также селекции против анеуплоидных гамет на различных стадиях эмбрионального развития. Результаты статистического анализа могут дать ряд аргументов
94 2. Хромосомы человека
|
| Рис. 2.65. Обе хромосомы, участвующие в транслокации - акроцентрические. Одно из спаривающихся плеч, которое не имеет центромеры, намного длиннее плеча с центромерой. В данном случае гомологичные центромеры могут (редко) попасть в одну и ту же дочернюю клетку (совместное 2-расхождение). Этот тип расхождения возможен также, если одна из двух хромосом является хромосомой 9.
|
|
| Рис. 2.66. Сегрегация 3:1 с образованием трисомии (или моносомии). Длина спаренных сегментов между центромерами достаточна для образования хиазм; хиазмы на фигуре справа не могут терминализоваться должным образом.
|
в пользу реального значения некоторых из этих механизмов.
Ожидаемые пропорции несбалансированных зигот. Если использовать указанные в приложении 3 поправки на ошибки выборки, то средний риск рождения потомков с несбалансированной транслокацией можно оценить в 7% для матерей, носителей сбалансированной транслокации, и в 3% для носителей-отцов. Эти значения риска были получены для всех носителей сбалансированной транслокации. Для носителей из семей, в которых несбалансированные по транслокации потомки были зарегистрированы уже ранее, риск для сибсов суммарно оказывается выше (14% от всех новорожденных для матерей и 8% для отцов); риск рождения несбалансированных по транслокации сыновей у отцов, носителей сбалансированной транслокации, особенно низок (5%). Если носителями являются матери, то среди всех несбалансированных по транслокации потомков 66% относится к типу «совместное-1», 3% – к типу «совместное-2» и 31% – к типу «3:1». Если носителями являются отцы, то 90% «несбалансированных» потомков будет типа «совместное-1», 3%-типа «совместное-2» и 8%-типа «3:1».
Для носителей транслокаций, выявленных по данным пренатальной диагностики, оценки риска таковы: 11,7% несбалансированных потомков в
2. Хромосомы человека 95
случае носителей-матерей и 12,1% для носителей-отцов. Низкая общая оценка (7% для носителей-матерей; 3% для отцов) связана с тем, что только около половины всех транслокаций могут проявиться в виде пороков развития при рождении, остальные приводят к внутриутробной гибели.
Для робертсоновских транслокаций с участием хромосомы 21 риск появления «несбалансированного» потомства составляет 13%, если носителем является мать, и 3%, если носитель – отец. С другой стороны у носителей транслокации DqDq риск рождения «несбалансированного» потомства практически нулевой. То же, по-видимому, справедливо и для транслокации Dq22q. Для генетического консультирования имеющиеся оценки риска в случае робертсоновских транслокаций достаточно надежны, но для реципрокных транслокаций они довольно грубые, поскольку получены при обобщенном подсчете многих типов транслокаций, в которых участвует много разных хромосом; можно ввести дополнительные поправки. Например, для носителя сбалансированной транслокации, который обследуется в связи с наличием у пробанда несбалансированной транслокации, риск выше, чем в случае, когда пробанд сам является носителем сбалансированной перестройки. Кроме того, должны приниматься во внимание специальные параметры, например такие, как длина хромосомы, участвующей в транслокации, и особенно размер трисомного (или моносомного) сегмента. В первом приближении можно считать, что чем больше этот сегмент, тем сильнее действует пренатальный отбор против анеуплоидной половой клетки или зиготы. Накапливается все больше данных в пользу предположения о том, что риск выше, если общая длина двух хромосомных сегментов, участвующих в дисбалансе, оказывается меньше 2% общей длины генома. Когда общая длина вовлеченных в транслокацию участков больше, вероятность ранней гибели «несбалансированных» зигот также увеличивается. Частичные моносомии имеют клинически более тяжелые последствия, чем частичные трисомии. В идеальном случае оценка риска должна быть основана на эмпирических данных об идентичной транслокации в той же самой семье [355]. Однако в большинстве случаев такие данные невозможно получить, так как существует слишком много различных транслокаций. Буэ [310], располагающий самым большим материалом по данной проблеме, указывает на то, что для любой робертсоновской или реципрокной транслокации характер выборки определяет величину повторного риска. Так, если сбалансированная транслокация обнаружена в ходе цитогенетического обследования по поводу повторных выкидышей, риск обнаружения плодов с несбалансированными транслокациями невелик (2%) (табл. 2.8). Наоборот, если выборка формировалась по аномальным детям, то риск рождения детей с несбалансированными перестройками составляет почти 20%. Такой анализ способствует пониманию особенностей сегрегации транслокаций в первом мейотическом делении у человека. В общем, сегрегация, по-видимому, происходит вполне правильно: гомологичные центромеры действительно мигрируют к противоположным полюсам, что ведет либо к «альтернативной», либо к «совместной-1» сегрегации. В виде исключения иногда может происходить сегрегация по типу «совместная-2» или «3:1»; последняя происходит в основном в тех случаях, когда маленькая хромосома остается неспаренной. У мужчин это часто ведет к нарушениям мейоза (рис. 2.66). Отбор против несбалансированных гамет происходит у мужчин, но не у женщин. Отбор против несбалансированных зигот зависит от типа и масштабов хромосомного дисбаланса; очень крупный дисбаланс будет приводить к ранней и нераспознаваемой гибели эмбрионов. Умеренный дисбаланс приведет к диагностируемому спонтанному аборту. Частота выкидышей увеличивается особенно в том случае, если носителем является мать. Это может быть связано с отсутствием у женщин гаметического отбора.
В прошлом предполагалось, что наличие в
| Таблица 2.8.Выявление транслокаций [310]
|
| Вид хромосомной аберрации
| Среди носителей несбалансированных аномалий
| Среди спонтанных абортусов
|
|
| Количество обследованных
| Несбалансированные аберрации
| Количество обследованных
| Несбалансированные аберрации
|
| Робертсоновские транслокации
|
|
|
|
|
| DqDq
|
|
|
|
|
| DqGq
|
|
|
|
|
| GqGq
|
|
|
|
|
| Региональные транслокации
|
|
|
|
|
| Инверсии
|
|
|
|
|
| Всего
|
|
|
|
|
96 2. Хромосомы человека
кариотипе транслокации может повышать вероятность нарушения сегрегации других хромосом. Например, регулярная трисомия 21, согласно данным некоторых авторов, чаще наблюдалась в потомстве матерей, которые были носителями сбалансированной транслокации. Однако тщательный анализ конкретных материалов не подтвердил это предположение.
Сегрегация кариотипически нормальных и сбалансированных зигот. Как уже указывалось, альтернативная сегрегация теоретически должна вести к появлению кариотипически нормальных и «сбалансированных» зигот в равных отношениях (50:50). На практике в большинстве сообщений приводятся данные о небольшом избытке «сбалансированных» зигот. Анализ Шефера [501а] показал, что этот факт отражает биологическую реальность. Подобное явление наблюдается у сыновей, отцы которых - носители сбалансированной транслокации, и особенно явно у сыновей, отцы которых несут транслокацию 13ql4.
Фенотипические отклонения у носителей сбалансированных транслокаций. Носители сбалансированных транслокаций имеют полный набор генетического материала и, следовательно, должны быть фенотипически нормальными. Как правило, это подтверждается на практике. Однако во многих сообщениях приводятся данные о небольшом повышении частоты пороков развития, умственной отсталости и малых врожденных дефектов. Анализ этих данных показал, что множественные пороки развития и умственная отсталость редко встречаются среди носителей сбалансированных транслокаций, но чаще, чем среди кариотипически нормальных людей (табл. 2.9). Как правило, такие клинические находки встречаются при спорадических или семейных транслокациях Dq21q: в этих семьях можно предполагать наличие необнаруженных мозаиков. При спорадических транслокациях появление аномального фенотипа можно объяснить разрывом в гене или его изъятием из функционально значимого окружения (эффект положения). Большинство носителей семейных транслокаций клинически здоровы. Отбор против несбалансированных зигот ведет к увеличению частоты выкидышей; среди супружеских пар с привычным невынашиванием частота носителей транслокаций выше. Бесплодие обычно наблюдается у носителей-мужчин; а у женщин – при Х-аутосомных транслокациях. Однако эти данные не должны затмевать тот факт, что подавляющее большинство носителей семейных и спорадических транслокаций имеют нормальный фенотип.
Приведенные данные о транслокациях у человека имеют значение для оценки частоты мутаций, а также для оценки приспособленности, силы отбора и для теории эволюции.
Таблица 2.9. Частота (на 1000 индивидов) сбалансированных транслокаций в различных группах [501а]
| Группа
| Реципрокные транслокации
| DqDq
| DqGq
| GqGq
| n
(обследовано)
|
| Новорожденные
| 0,838
| 0,614
| 0,182
| 0,014
|
|
| Взрослые
| 0,639
| 0,930
|
| 0,058
|
|
| Абортусы
| 1,455
| 0,727
| 0,242
|
|
|
| Мертворожденные и недоношенные
| 0,734
| 0,734
| 1,468
|
|
|
| Множественные пороки развития
| 3,305
| 0,991
| 0,661
| 0,165
|
|
| Умственно отсталые
| 2,283
| 0,351
| 0,176
|
| 17 083
|
| Антисоциальное поведение
| 1,204
| 0,747
| 0,267
|
|
|
| Психически больные (пассивные)
|
| 2,600
|
|
|
|
| Бесплодие (мужчины)
| 2,061
| 5,247
| 0,562
| 0,187
| 5 336
|
| Бесплодие (женщины)
| 2,309
| 0,770
| 0,770
|
|
|
| Пациенты с привычными абортами:
|
|
|
|
|
|
| (мужчины)
| 7,543
| 2,382
| 0,794
|
|
|
| (женщины)
| 17,718
| 6,024
| 1,417
|
| 2 822
|
2. Хромосомы человека 97
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил.
ISBN 5-03-000287-1
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по г
История генетики человека
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч
Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности.
Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес
Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте
Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались
1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.)
&nb
Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. [259]. В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд [245] подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел
Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди [252] и немецкий врач Вайнберг [289] примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к
Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион
Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283]
Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче
Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица
Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт
Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол
Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р
Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр
Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г
Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу
Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи
История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека [522]. Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) [297] и Флемминга (1882) [348], которые впер
Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960
Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр
Кариотипы u клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у
Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil
Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г
Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог
Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн
Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) [469]. Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя
Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област
Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен
Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж
Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ
Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер [296] обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ
Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур
Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа
Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи
Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А — «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х
Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д
Динамичность генома
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени,
Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и
Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,
Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк
Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить
Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы:
Отцовские гам
Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е
Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,
Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу
Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ
Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П
Генные частоты
Одна пара генов — два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются
Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита
Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из
Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются
Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед
Заболевания со сложным типом наследования
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко рас
Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является
Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом [702; 692]. Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их
Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име
Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу
Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон [762] исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.
Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека.
Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых живот
Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов [156]. Важная особен
Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к
Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву
Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис
Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов.
1. Специфичес
Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа
232 3. Формальная ген
Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о
Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у
Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц
Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц
Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2
Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.
Можно сформулировать четыре таких критерия.
1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт
Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-
Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та
Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком
Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,
Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-
Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан
Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл
Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) [675], который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр
Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют
Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая
Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом
Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей.
1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво
Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового
Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.
Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в
Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает
3. Формальная генетика человека 289
Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах
Новости и инфо для студентов