Динамичность генома - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА Методы Новой Генетики Расширили Наши Знания О Структуре Генетического Материа...
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени, чем раньше. Неясно даже, что, собственно, мы должны называть «геном» (см. ниже). Очень важно также, что по современным данным генетический материал намного менее статичен, чем представлялось раньше. И хотя эти новые данные трудно пока как-либо использовать в биологии и патологии человека, мы считаем нужным сделать несколько кратких замечаний относительно динамичности генома.
Мобильные элементы и транспозоны. Известно, что початки кукурузы могут иметь мозаичную окраску (рис. 2.93). Генетика этого явления была изучена Барбарой МакКлинток [433]. Она пришла к выводу, что в геноме кукурузы существуют некие «контролирующие элементы», которые могут перемещаться с одного гена на другой, увеличивая их нестабильность. Мозаичная окраска початков у кукурузы обусловлена соматическими мутациями, связанными с присутствием контролирующих элементов. Их характерные особенности были проанализированы в большой серии изящных экспериментов. В течение длительного времени контролирующие элементы у кукурузы казались уникальным исключением. Так продолжалось до 1963 г., когда Тэйлор [524] описал «индуцированные фагом мутации у Е. coli». Этот фаг теперь называется Ми (от
2. Хромосомы человека 141
англ. mutator – мутатор). Вскоре после этого Старлингер и Сэдлер [520] описали ISэлементы у бактерий.
Мобильные элементы у бактерий [520; 358]. Эти элементы теперь определяют как специфические последовательности ДНК, которые могут неоднократно внедряться в разные сайты генома. У прокариот различают три класса таких элементов:
1) Is-элементы или простые инсерционные последовательности не содержат никаких генов, кроме тех, которые связаны с инсерционной функцией. Длина Is-элементов обычно меньше 2 т. п. н.
2) Тп-элементы (транспозоны). Помимо генов, участвующих в транспозиции, они несут дополнительные гены, например устойчивости к антибиотику. Длина транспозонов обычно больше 2 т. п. н.
3) Эписомы. Они представляют собой сложные самореплицирующиеся структуры, часто содержащие Is- и Тп-элементы.
С помощью секвенирования ДНК и других методов было показано, что мобильные элементы обладают следующими свойствами:
Is-последовательности несут на концах полные или почти полные инвертированные повторы длиной в 20-40 п. н.; большинство Tn-элементов оканчивается длинными (800-1 500 п. н.) ls-подобными последовательностями. Когда элементы встраиваются в хозяйский геном, они фланкируются короткими повторами (4-12 п. н.) ДНК хозяина (рис. 2.94).
Мобильные элементы могут встраиваться во многие сайты генома хозяина с помощью механизма негомологичной рекомбинации, но иногда внедрение бывает строго специфичным. Показано, что при внедрении мобильного элемента встраивается не он сам, а его копия, в то время как исходный элемент остается на своем месте (рис. 2.95).
Когда мобильный элемент встраивается в структурный ген, целостность последнего нарушается, что приводит к генной мутации. Кроме того, инсерция мобильного элемента может привести к возникновению хромосомных аберраций, таких, как делеции, дупликации, инверсии и транслокации.
Мобильные элементы у эукариот. Как уже указывалось, мобильные элементы впервые были обнаружены у кукурузы. Впоследствии их нашли и у других эукариот, например у дрозофилы [365]. У этого организма инсерционные мутанты возникают с высокой частотой и несут вставки в определенных специфических локусах. Существует три источника мобильных элементов у дрозофилы: а) они могут происходить из генных последовательностей, рассеянных по всему геному. Показано, что некоторые элементы из этих генных последовательностей действительно способны перемещаться; б) вторым возможным источником мобильной ДНК могут быть повторяющиеся последовательности конститутивного гетерохроматина прицентромерных районов хромосом; в) в качестве источника мобильных элементов могут выступать и РНК-вирусы, паразитирующие на дрозофиле. В этом случае с помощью обратной транскриптазы (разд. 2.3.2.2) вирусная РНК транскрибируется в ДНК, а последняя способна встраиваться в геном.
Мобильные элементы дрозофилы наряду с индивидуальными особенностями в структурной организации, такими, как наличие инвертированных повторов на концах, обладают общими свойствами с транспозонами бактерий. Они способны с высокой частотой индуцировать генные мутации, причем мутации эти нестабильны и часто ревертируют; их репликация независима; частота возникновения хромосомных аберраций у линий, несущих мобильные элементы, повышена. Описаны также мобильные элементы у дрожжей [358].
Значение мобильных элементов в эволюции. Высказываются предположения, что перенос генов мобильными элементами может служить одним из факторов эволюции. Если помимо классических путей передачи наследственной информации от родителей к потомкам существует еще горизонтальный перенос (даже между отдаленными видами), разнообразие генетических изменений должно резко возрасти. Заметим, что, например, перенос генов от одной бактерии к другой с помощью фага (трансдукция) известен давно, а теперь используется и в
142 2. Хромосомы человека
|
| Рис. 2.94.Пример одного транспозона (Тn 5) Е. coli. На концах транспозона имеются инвертированные повторы длиной в 1500 п. н. Они практически идентичны. Единственное различие состоит в том, что левый повтор имеет пару А-Т в том месте, где правый повтор имеет пару G-C. Именно отсюда начинается транскрипция гена канамицин-устойчивости (Km). Инвертированные повторы кодируют два белка, необходимых для транспозиции Тn. Поскольку левый повтор включает в себя стоп-кодон, функциональный генный продукт образуется только правым повтором.
|
|
| Рис. 2.95.Схема, поясняющая механизм транспозиции. На двух концах транспозона (или Is-элементов; темные сегменты в молекуле ДНК сверху) двухцепочная ДНК разрезается рестриктазой (А). Таким же способом открывается с противоположного конца реципиентная ДНК (Б); затем репликация ДНК приводит к удвоению транспозона и фланкирующих последовательностей реципиентной молекулы (В); наконец, происходит рекомбинация, (Г) ДНК-донор содержит транспозон; реципиентная ДНК имеет транспозон и фланкирующие последовательности, состоящие из прямых повторов. (По Shapiro, Ргос. Note Acad. Sci. USA, 76, 1933, 1979.)
|
2. Хромосомы человека 143
генетической инженерии эукариот (включая клетки млекопитающих). Возможно, что такие процессы могут происходить и в природе. Более того, последовательности ДНК, гомологичные глобиновому гену человека, были обнаружены у бобовых растений [312]. Функция такого гена у растений может состоять в том, чтобы «обеспечить кислородом клубеньковые бактерии в ткани». Наличие этого гена может быть объяснено переносом его от насекомых или млекопитающих.
Существуют ли мобильные элементы в геноме человека? До сих пор подобные элементы в геноме человека еще не выявлены. Однако, также как и у дрозофилы, у человека имеются рассеянные по геному повторяющиеся фрагменты ДНК (разд. 2.3.1.1), иногда содержащие даже палиндромные последовательности, которые по аналогии могли бы рассматриваться в качестве мобильных элементов. Например, онкогены имеют структурную гомологию с клеточными РНК-вирусами (ретровирусами, разд. 5.1.6); сходные с ретровирусами повторяющиеся элементы идентифицированы в ДНК человека [429]; показано, что вирусная ДНК мутагенна для клеток млекопитающих [1463]. В геноме человека обнаружена особая группа диспергированных повторяющихся последовательностей, так называемые Alu-последовательности. Уже указывалось, что ядерная ДНК человека организована по типу ДНК Xenopus, т.е. состоит из уникальных последовательностей длиной 1-2 т. п. н., перемежающихся повторяющимися последовательностями длиной 0,1-0,3 т. п.н. Мы говорили также, что некоторые из этих последовательностей представляют собой палиндромы, т. е. состоят из комплементарных инвертированных повторов (разд. 2.3.1.1). Однако если в геноме Xenopus эти повторяющиеся последовательности формируют много разных семейств, то у млекопитающих, таких, как грызуны или приматы, они обнаруживают сильную гомологию [505]. У человека ≈ 3-6% всей геномной ДНК приходится на повторяющиеся последовательности длиной 300 п. н. и ≈ 60% таких повторов, как показано рестрикционным анализом, оказываются гомологичными. Общее число копий Alu-последовательностей оценивается в настоящее время в 500 000 на гаплоидный геном, т. е. в среднем одна такая последовательность приходится на каждые 5000 пар оснований, но распределены они неравномерно. Другими словами, примерно одна Alu-последовательность встречается через каждые 2,5 рассеянных по геному ДНК-повторов различного типа, включая инвертированные повторы и палиндромы (рис. 2.96). С обеих сторон они фланкированы обычно короткими прямыми повторами длиной от 7 до 20 пар оснований. В отличие от собственно Alu-последовательностей эти повторы уникальны для разных Alu-последовательностей. Как указывалось выше, такие повторы фланкируют бактериальные транспозоны, как и мобильные элементы эукариот. Именно поэтому был сделан вывод, что Alu-последовательности имеют такое же происхождение, что и мобильные элементы, а фланкирующие их повторы возникли в результате дупликации коротких последовательностей сайта транспозиции. Последовательности типа Alu, как правило, находят в первичных транскриптах РНК, они удаляются в ходе процессинга РНК (разд. 2.3.3.6). Вероятно, что рассеянными по геному эти последовательности оказываются благодаря тому, что их относительно короткие РНК-транскрипты транскрибируются обратной транскриптазой в ДНК, которая встраивается затем в различные участки генома. Поскольку эти последовательности сохранились в ходе эволюции млекопитающих (о чем свидетельствует частичная гомология между приматами, включая человека, и грызунами), они должны иметь важные функции. По аналогии с подобными элементами у других эукариот, таких, как кукуруза и дрозофила, они могут участвовать в регуляции экспрессии генов или рекомбинационном процессе как в зародышевых, так и в соматических клетках.
Первым этапом в транспозиции определенной последовательности ДНК должно быть образование ее экстрахромосомных, кольцевых копий. Подобные элементы действительно обнаружены в стареющих фибробластах in vitro [494; 400].
144 2. Хромосомы человека
|
| Рис. 2.96.Характер распределения Alu-элементов на коротком отрезке. Повторяющиеся последовательности длиной около 100-300 п. н. перемежаются с уникальными последовательностями 200 п. н. Повторы могут быть разнонаправленными (abc →; ← cba) и следовать непосредственно друг за другом. Alu-элементы фланкированы короткими прямыми повторами хозяйского генома (7-20 п. н.), которые различаются по сайту инсерции. Около 1/3 всех повторов длиной 100-300 п. н. относится к семейству Alu.
|
Конверсия генов. Еще один относящийся к обсуждаемому предмету феномен давно известен в экспериментальной генетике под названием генной конверсии [122]. Различные данные, полученные при изучении глобиновых генов, позволяют предполагать наличие такого феномена и в геноме человека (разд. 4.3; см. также рис. 2.97). Генная конверсия есть не что иное, как модификация одного из двух аллелей другим, в результате чего гетерозигота Аа, например, становится гомозиготой АА. Винклер, который впервые обсуждал этот феномен более 50 лет тому назад, допускал «физиологическое взаимодействие» аллелей. Однако работы на дрожжах показали, что он связан с атипичной рекомбинацией. Данный процесс иллюстрирован на рис. 2.97. Кроссинговер всегда приводит к разрыву последовательности ДНК в сайте перекреста. Обычно разрыв репарируется, для чего последовательность сестринской хроматиды используется как матрица. Таким образом восстанавливается исходная двойная спираль. Однако иногда репарация осуществляется на матрице гомологичной хромосомы. В этом случае наблюдаются отклонения от обычной сегрегации. Генная конверсия имеет место и в соматических тканях, особенно у растений. Возможно, что в этом случае рекомбинационный процесс протекает атипично. Наличие генной конверсии не является неожиданным, поскольку спаривание гомологичных хромосом в соматических клетках и соматический кроссинговер характерны для многих видов (см., например, [368]). Подобная ситуация может иметь место в некоторых случаях ретинобластомы (злокачественная опухоль глаза у детей) (разд. 5.1.6). Существует ряд доказательств, что генная конверсия происходит в области HLA-тютаусоъ и в кластере глобиновых генов. В этом последнем случае она может быть причиной таких нарушений, как Э-талассемия, HbS или НЬЕ (разд. 4.3).
Изменяется ли геном? Насколько стабильны генетическая информация и ее передача? Изучая наследование моногенных заболеваний или таких полиморфных систем, как группа крови АВО или MN, мы не можем не поразиться точности передачи генетической информации, указывающей на стабильность генома. В конце концов напрашивается вывод, что встречающиеся иногда исключения вполне можно объяснить не биологическими факторами, а скорее такими, как, например, ложное отцовство. Единственное, что в какой-то степени ослабляет нашу веру во всеохватывающую надежность наследственных механизмов,-это новые мутации (разд. 5.1), но их частота обычно очень низка, и, кроме того, однажды возникнув, они подчиняются правилам генетической передачи.
Однако открытия в молекулярной биологии поставили перед нами важные вопросы. Мы знаем теперь, что гены могут фрагментироваться, перемещаться по геному, конвертировать свои аллели. Они могут встраиваться в наш геном не тем приятным
2. Хромосомы человека 145
способом, который оправдан временем и который практиковали еще наши предки, а например с «бродячим» вирусом. Должны ли мы в связи с этим забыть элементарную генетику и подвергнуть сомнению все ее правила? К счастью, классические правила остаются справедливыми. Арбер в своей Нобелевской лекции, посвященной генетическому обмену, сказал: «Несмотря на то что существует множество естественных механизмов, способствующих обмену между геномами неродственного происхождения, и Е. coli, и высшие организмы преуспели в достижении относительно высокой общей стабильности их генетического аппарата». Новые данные углубляют наше понимание структурной организации генетического материала и механизмов его работы. Несомненно, что они могут помочь в предотвращении наследственных болезней. Но верно и то, что старые правила остаются справедливыми.
|
| Рис. 2.97.Генная конверсия VS. Двойной неравный кроссинговер. Гомологичные гены А, А', также как и В, В', расположены тандемно. Вследствие гомологии В незаконно выстраивается против А'. Рекомбинация в пределах гена приводит к утроению гена (А, В/А', В) на одной нити и к делеции (А/В) на другой. В следующем поколении у индивида, являющегося двойной гетерозиготой по утроенному и единичному гену (как показано), может произойти неравный кроссинговер, в результате которого образуются изображенные на рисунке генные продукты. При генной конверсии имеет место прямое «внедрение» части гена В в ген А'. Это событие нереципрокное, и нить, несущая гены А и В, остается неизмененной. Гаплотип, возникающий вследствие конверсии, идентичен гаплотипу, возникающему вследствие двойного кроссинговера. Поскольку оба рекомбинационных продукта нельзя обнаружить у человека, генную конверсию невозможно отличить от двойного кроссинговера. Однако статистически единичное событие конверсии намного более вероятно, чем событие, нуждающееся в двух кроссинговерах.
|
146 2. Хромосомы человека
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил.
ISBN 5-03-000287-1
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по г
История генетики человека
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч
Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности.
Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес
Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте
Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались
1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.)
&nb
Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. [259]. В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд [245] подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел
Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди [252] и немецкий врач Вайнберг [289] примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к
Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион
Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283]
Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче
Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица
Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт
Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол
Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р
Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр
Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г
Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу
Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи
История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека [522]. Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) [297] и Флемминга (1882) [348], которые впер
Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960
Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр
Кариотипы u клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у
Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем
Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil
Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г
Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог
Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн
Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) [469]. Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя
Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област
Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен
Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж
Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ
Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер [296] обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ
Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур
Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа
Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи
Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А — «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х
Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д
Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и
Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,
Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк
Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить
Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы:
Отцовские гам
Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е
Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,
Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу
Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ
Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П
Генные частоты
Одна пара генов — два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются
Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита
Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из
Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются
Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед
Заболевания со сложным типом наследования
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко рас
Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является
Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом [702; 692]. Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их
Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име
Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу
Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон [762] исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.
Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека.
Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых живот
Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов [156]. Важная особен
Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к
Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву
Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис
Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов.
1. Специфичес
Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа
232 3. Формальная ген
Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о
Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у
Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц
Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц
Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2
Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.
Можно сформулировать четыре таких критерия.
1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт
Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-
Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та
Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком
Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,
Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-
Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан
Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл
Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) [675], который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр
Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют
Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая
Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом
Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей.
1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво
Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового
Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.
Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в
Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает
3. Формальная генетика человека 289
Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах
Новости и инфо для студентов