Качественный феногенетический анализ: простые типы наследования - раздел Медицина, ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА В Данном Случае Выводы Основаны На Анализе Фенотипических Различий, Отдаленны...
В данном случае выводы основаны на анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа
232 3. Формальная генетика человека
|
| Рис. 3.46. Уровень фенилаланина в плазме крови здоровых людей и больных фенилкетонурией (окрашено), выраженный в мг%. (По Penrose, 1951.)
|
столь однозначно, что напрашивается вывод о простом менделевском наследовании. Однако мы не можем с уверенностью утверждать, что этот ген единственный, поскольку один и тот же фенотип даже с одинаковым типом наследования может быть обусловлен мутациями в нескольких разных локусах.
Редко встречающиеся качественные отклонения от нормы. Эта категория охватывает большинство наследственных заболеваний. Например, индивид либо имеет нормальную пигментацию, либо утратил кожный пигмент (альбинизм). Если выражение признака можно оценить количественно, например измерить уровень метаболитов крови или мочи, то распределение фенотипических значений имеет две моды. Результаты подобного рода позволяют заподозрить наличие ферментативного дефекта и, возможно, даже идентифицировать соответствующий ген. Примерами могут служить повышенное выделение гомогентизиновой кислоты в моче больных алкаптонурией (врожденная ошибка метаболизма по Гэрроду) или повышенное содержание фенилаланина в сыворотке крови больных фенилкетонурией (рис. 3.46). Эти признаки редкие, и когда их подвергают детальному анализу, клинически сходные заболевания с одинаковым типом наследования часто оказываются генетически гетерогенными. Каковы критерии гетерогенности?
1. Если ребенок двух гомозигот с рецессивным признаком имеет нормальный фенотип, это означает, что его родители гомозиготны по разным рецессивным генам.
2. При анализе родословных в одних семьях обнаруживается тесное сцепление заболевания с геном-маркером, тогда как в других семьях эти гены сегрегируют независимо. Примером может служить сцепление одного из локусов доминантного эллиптоцитоза с геном Rh в хромосоме 1.
3. В ряде клинически сходных случаев биохимический анализ выявляет дефекты различных белков (или ферментов). Оказалось, что признаки, которые сначала считались однородными, имеют разную генетическую основу (примеры: гемофилия А и В, болезни накопления гликогена, наследственные гемолитические анемии.)
Широко распространенные признаки: бимодальное распределение. Для этой группы признаков характерно отсутствие четкого распределения фенотипов по двум классам: не каждого индивида можно с уверенностью отнести к какому-то определенному классу, поскольку возможны перекрывания. Но если область перекрывания фенотипических значений относительно небольшая, то общее распределение остается все же бимодальным.
Это явление можно проиллюстрировать примером из фармакогенетики. После приема одинаковой дозы противотуберкулезного препарата - гидразида изоникотиновой кислоты (INH) его концентрация в плазме разных индивидов оказывается различной, а общее распределение имеет две моды (рис. 3.47). Можно предположить, что механизм биотрансформации лекарства детерминирован одним геном. Эта гипотеза была подтверждена в семейных исследованиях: у гомозигот Acs/Acs (Acs- аллель медленной инактивации) обнаружился высокий уровень лекарства в крови, тогда как у гетерозигот Acs/Acr (Асr – аллель быстрой инактивации) и у гомозигот Асr/Асr выявлялся низкий уровень лекарства. Был сделан вывод о том, что эти фенотипические различия в биотрансформации обусловлены наследуемыми вариантами фермента N-ацетилтрансферазы. Таким образом, подтверждение генетической гипотезы было получено благодаря открытию бимодального распределения концентраций лекарств в крови.
3. Формальная генетика человека 233
| Рис. 3.47. Концентрация изониазида (INH) в плазме крови 267 членов 53 семей. Антимода полученного бимодального распределения соответствует области между 2 и 3 мг% [196].
| 
|
Если исследуемый признак допускает измерение и обнаруживает бимодальное распределение, это еще не может служить доказательством простого типа наследования. Нужны более убедительные факты, поскольку возможны и другие причины бимодальности.
1. Бимодальное (или мультимодальное) распределение особенно вероятно при наличии так называемого порогового эффекта (разд. 3.6.2). Кроме того, даже в отсутствие порогового эффекта бимодальное распределение может возникать вторично, если признак обнаруживает тенденцию к «самоусилению» при достижении определенной степени выражения. Одним из примеров может служить кровяное давление: при определенном повышении его уровня почки могут уже не справляться со своими функциями, что влечет за собой более резкое повышение кровяного давления. Бимодальность может имитироваться также особенностями регистрации семейного материала.
2. Средние значения двух распределений могут быть столь близкими друг к другу, что бимодальность окажется незаметной. Харрис и Смит [703] исследовали условия, при которых комбинация двух нормальных распределений может привести к бимодальному распределению:
а) два нормальных распределения с одинаковыми дисперсиями дают в совокупности бимодальное распределение, только если разность средних значений по крайней мере в два раза больше общего стандартного отклонения;
б) в случае различных дисперсий, если разность между средними значениями выражать в единицах меньшего стандартного отклонения, то коэффициент должен изменяться от 2 (когда дисперсии равны) до 2,6 (когда дисперсии сильно различаются);
в) если средние значения настолько близки между собой, что бимодальность общего распределения не выявляется, а численности индивидов в двух распределениях различаются немного, то на наличие двух разных распределений может указывать так называемая «битангенциальность» общего распределения (рис. 3.48).
На практике трудно убедиться в наличии именно такого распределения. Встречающиеся в природе переменные редко имеют идеальное нормальное распределение, и поэтому следует помнить о случайных выборочных отклонениях. Убедиться в том, что случайные отклонения иногда искажают распределение эмпирически наблюдаемых значений при умеренном объеме выборки, можно при сравнении рис. 3.48 с рис. 3.47.
Вывод. Унимодальное распределение может свидетельствовать о моногенном наследовании, однако в отсутствие дополнительных данных отличить моногенную модель от мультифакториальной невозможно.
234 3. Формальная генетика человека
На рис. 3.49 представлен противоположный пример: распределения ферментативной активности разных электрофоретически идентифицируемых генетических вариантов GPT (глутамат-пируват-трансаминазы) четко различаются. При этом общее распределение в популяции является почти нормальным, что принято интерпретировать как отражение мультифакториальной природы признака. Тем не менее в данном случае общее распределение в популяции детерминировано лишь двумя аллелями (GPT1, GPT2) и соответственно тремя фенотипами (GPT1, GPT2-1, GPT2). Много случаев такого рода было обнаружено при анализе изменчивости ферментативной активности в различных системах генетически полиморфных ферментов (разд. 6.1).
Распознавание бимодальности может быть существенно затруднено, если два класса имеют очень разные частоты, например если численность индивидов одного класса составляет менее 10% от численности другого (рис. 3.50). В этой ситуации возникает сомнение, является ли меньшая мода истинной, отражающей наличие генетически особой группы. И в таких случаях также возможны:
| 
|
| Рис. 3.48.Битангенциальное распределение. (Harris, Smith, 1951 [703].)
| Рис. 3.49.Распределения ферментативной активности для трех генотипов GPT и их суммарное распределение, очень сходное со скошенным нормальным [8].
|
а) случайные отклонения;
б) пороговый эффект: к этой возможности следует отнестись серьезно, особенно если фенотипические значения, образующие вторую моду, близки к нулевым.
Влияние случайных отклонений можно избежать, если исследовать большее количество индивидов, но при этом не исключается, конечно, пороговый эффект. Необходимы семейные исследования, особенно в случаях аутосомно-рецессивного или сцепленного с полом наследования. В таких семьях следует ожидать наличия двух генотипов примерно с равными частотами, и поэтому бимодальность будет выражена более четко, чем в популяционной выборке. При исследовании семей пробандов, фенотипы которых соответствуют меньшей моде, в пользу простого типа наследования свидетельствуют следующие факты (если они типичны для большинства семей):
а) четко выраженное бимодальное распределение признака в сибствах, причем значения фенотипических признаков у сибсов, соответствующие моде «нормы», имеют распределение такое же, как и в общей популяции;
б) значения у родителей также образуют бимодальное распределение с тем дополнительным условием, что по крайней мере один из родителей должен попасть в группу второй моды, отличной от «нормы»;
3. Формальная генетика человека 235
|
| Рис. 3.50.Бимодальное распределение количественного признака в популяции человека. Один из двух типов распространен намного чаще, чем другой.
|
в) в этих сибствах соотношение пораженных и непораженных должно быть примерно 1:1. Если оба родителя попадают во вторую моду, т. е. оба гетерозиготны, то соотношение пораженных и непораженных сибсов должно быть примерно 3:1.
При мультифакториальном наследовании ложная бимодальность может оказаться следствием порога в области нулевых значений. В результате распределение тех сибсов, фенотипические значения признака которых, можно отнести к первой моде, будет обнаруживать меньшее среднее значение, чем в популяции. Кроме того, значения признака у родителей чаще будут относиться к первой моде с более низким средним значением, чем в популяции (рис. 3.51).
Признак, для которого вывод об аутосомнодоминантном наследовании был сделан на основе указанных критериев, - это низкая амплитуда электроэнцефалограммы (ЭЭГ) [921]. Человеческий мозг постоянно порождает электрические колебания, которые после прохождения через соответствующие усилители можно записать в виде кривых на бумаге. Для этого к голове в определенных точках прикладывается несколько (8-16) электродов. Испытуемый расслабляется и отдыхает, но не спит (типы ЭЭГ сна различны и сами по себе часто используются в специальных диагностических целях). В ЭЭГ отдыхающего здорового взрослого человека обнаруживается несколько разных типов волн, среди которых наиболее примечательны а-волны, характеризующиеся умеренной частотой колебаний. Кроме этого могут присутствовать быстрые β-волны (с частотой более 13 колебаний в секунду) и несколько видов медленных θ-волн (4-8 колебаний в с) (рис. 3.52). Комбинации различных элементов кривой ЭЭГ многообразны, их можно сравнивать между собой. Почти каждый человек имеет свою собственную, характерную тольку для него ЭЭГ, которая остается постоянной многие годы в отсутствие таких заболева-
| 
|
| Рис. 3.51.Бимодальное распределение в случае, когда вторая мода близка к нулю. Различие между простым диаллельным наследованием и мультифакториальной моделью. Отметим, что при мультифакториальном наследовании первая мода сдвинута влево, тогда как при диаллельном наследовании первая мода совпадает с популяционной модой и модой в тех семьях, в которых происходит расщепление на два типа.
| Рис. 3.52.Типы колебаний (волн) электроэнцефалограммы человека.
|
236 3. Формальная генетика человека
ний, как эпилепсия или опухоль мозга, а также исключая такие кратковременные физиологические состояния, как сильное утомление или тяжелая интоксикация. В детстве и юности ЭЭГ развивается из нерегулярных форм с относительно медленными волнами, завершает свое развитие примерно к 19 годам, а затем меняется очень мало. Индивидуальные различия в скорости развития огромны, что объясняет высокую изменчивость ЭЭГ в детском возрасте. Близнецовые исследования показали, что в норме индивидуальные различия ЭЭГ детерминированы почти исключительно генетически.
Примерно у 4% взрослых индивидов из общей популяции обнаружены ЭЭГ со следующими характеристиками:
а) а-волны затылочной области полностью отсутствуют или выявляются только короткое время с очень низкой амплитудой;
б) ЭЭГ может выглядеть абсолютно плоской или обнаруживать нерегулярную картину с βили θ-волнами низкой амплитуды;
в) в противоположность ЭЭГ с нормальным α-ритмом отсутствует реакция на открывание глаз. После закрывания глаз могут появиться, но не обязательно, отдельные а-волны.
Первым требованием генетического анализа является, конечно, возможность количественно оценить α-ритм в затылочной области. Одной из мер может служить так называемый а-индекс, определяемый следующим образом:
На рис. 3.53 показано распределение этого индекса в 30 сибствах, зарегистрированных по пробандам с низкой амплитудой ЭЭГ. Это распределение имеет два максимума, один около 70-80, а другой около 0. Второй максимум соответствует низкой амплитуде. На первый взгляд это распределение свидетельствует в пользу моногенной гипотезы, однако второй максимум близок к нулевому значению и, следовательно, бимодальность распределения может оказаться следствием порога, расположенного в нулевой точке, т. е. фиктивной.
Имеются ли дополнительные аргументы в пользу моногенного наследования? Распределение среди родителей является бимодальным, а распределение вокруг первой моды хорошо согласуется с распределением в общей популяции. Еще важнее то, что во всех семьях, зарегистрированных по пробанду, по крайней мере один родитель имел низкую амплитуду ЭЭГ (рис. 3.54). Сегрегационный анализ данных по всем семьям с двумя пораженными родителями дал оценку вероятности расщепления, близкую к 75%, но по всем семьям с одним пораженным родителем оценка этой вероятности была значительно ниже ожидаемого значения, равного 50%. Оказалось, что такой результат - следствие включения в выборку подростков в возрасте от 10 до 19 лет: низкая амплитуда ЭЭГ как раз только формируется в течение этого периода. Ограничение анализа только лицами 19 лет и старше приводит к превосходному соответствию ожидаемых и наблюдаемых сегрегационных отношений (табл. 3.12). (Ожидаемые значения иногда выше, чем 0,5 или 0,75 соответственно, поскольку вследствие высокой частоты признака среди родителей ожидается некоторая доля гомозигот.) В описанном случае анализ распределений количественного признака (α-индекс) в семьях позволил сделать вывод об аутосомно-доминантном типе наследования.
В принципе сходные критерии можно использовать при изучении Х-сцепленного рецессивного наследования. Однако в этом случае анализ распределений может оказаться труднее для женской части популяции, поскольку ожидается тримодальное распределение: две гомозиготы и одна гетерозигота. Примером может служить активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD): так как существуют большие перекрывания между «нормой» и гетерозиготами, а также между гетерозиготами и гомозиготами по недостаточности G6PD, в женской части популяции трудно идентифицировать тримодальность.
| Рис. 3.53.Распределение а-индекса в 30 сибствах из семей пробандов с низкоамплитудными ЭЭГ (см. текст).
|
3. Формальная генетика человека 237
| Таблица 2.12. Низкоамплитудная ЭЭГ ( + ): сегрегационный анализ 60 семей со 117 детьми
|
|
|
| Рис. 3.54. Семейное обследование. У матери и первой дочери низкоамплитудные ЭЭГ, у отца и второй дочери стандартная ЭЭГ с α-ритмом.Униполярные отведения.
|
238 3. Формальная генетика человека
Все темы данного раздела:
Фогель Ф., Мотульски А.
Ф74 Генетика человека: В 3-х т. Т. 1: Пер. с англ.-М.: Мир, 1989.-312 с, ил.
ISBN 5-03-000287-1
Книга двух известных генетиков из ФРГ и США является фундаментальным учебником по г
История генетики человека
История генетики человека представляет особый интерес, поскольку концепции этой науки часто оказывали влияние на социальные и политические события. В то же время развитие генетики ч
Ученые до Менделя и Гальтона
Литература средневековья содержит не много упоминаний о наследственности.
Анализ природных явлений привел к созданию современной науки и возникновению нового взгляда на человека. Эмпиричес
Прикладные исследования применительно к человеку: «врожденные ошибки метаболизма» по Гэрроду
Вэтом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] «Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенносте
Видимые носители генетической информации: первые исследования хромосом
И биометрический анализ Гальтона, и опыты Менделя по скрещиванию основывались
1 Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.)
&nb
Группы крови АВО
АВО-система групп крови была открыта Ландштейнером в 1900 г. [259]. В 1911 г. ван Дунгерн и Гиршфельд [245] подтвердили, что группы крови наследуются. Эти факты доказали применимость законов Мендел
Закон Харди-Вайнберга
Английский математик Харди [252] и немецкий врач Вайнберг [289] примерно одновременно в (1908 г.) доказали основополагающую теорему популяционной генетики, которая объясняет, почему от поколения к
Достижения генетики человека в период 1910-1930 гг.
В период 1910-1930 гг. в генетике человека не было сделано новых фундаментальных открытий. Основная часть представлений классической генетики (таких, как сцепление, нерасхождение, скорость мутацион
Генетика человека, евгеника и политика
1.8.1. Великобритания и США [236; 246; 256; 263; 283]
Первое десятилетие нашего века ознаменовалось развитием евгеники в Европе и Соединенных Штатах Америки. На многих уче
Генетика поведения человека
Как на Востоке, так и на Западе продолжаются ожесточенные дискуссии о роли генетических факторов в детерминации поведения человека, его интеллекта и личностных особенностей. Некоторые ученые отрица
Генетическая эпидемиология
В 40-50-е гг. существовало несколько институтов, занимавшихся пионерскими исследованиями в области эпидемиологии генетических заболеваний. Институт Кемпа в Копенгагене, отделы Нила в Энн Арборе, шт
Биохимические методы
После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, испол
Индивидуальные биохимические различия
Изучение вариантов фермента глюкозо-6фосфат-дегидрогеназы (G6PD) помогло развить представления о значительной мутационной изменчивости. Наличие индивидуальных биохимических особенностей объясняет р
Цитогенетика, генетика соматических клеток, пренатальная диагностика
Совершенствование цитогенетических методов сделало возможным их применение для изучения многих типов врожденных аномалий и интерсексов. Было показано, что возникновение специфической формы рака, хр
Методы исследования ДНК в медицинской генетике
Достижения молекулярной генетики и развитие методов исследования ДНК быстро нашли применение для решения практических задач медицинской генетики. Поскольку наиболее существенные успехи в изучении г
Нерешенные проблемы
Генетика человека большинством своих достижений обязана тому, что она опиралась на законы Менделя и использовала методы, разработанные в различных областях биологии. Такие важные проблемы, как регу
Цитогенетика человека – запоздалое, но счастливое рождение
Хромосомная теория менделевского наследования была сформулирована в 1902 г. Саттоном и Бовери. В том же году Гэррод, установив аутосомно-рецессивный тип наследования алкаптонурии и обсуждая в связи
История развития цитогенетики человека
Первые наблюдения митотических хромосом человека [522]. Можно сказать, что исследования по цитогенетике человека начались с работ Арнольда (1879) [297] и Флемминга (1882) [348], которые впер
Нормальный кариотип человека в метафазе митоза
Стандартное окрашивание. Хромосомы располагаются и нумеруются в зависимости от их длины. Согласно Денверской классификации, предложено нумеровать пары хромосом от 1 до 23 (1960). Патау (1960
Синдромы, связанные с аномалиями числа хромосом
Механизмы, лежащие в основе геномных мутаций (аномалии числа хромосом). Аномалии числа хромосом могут быть вызваны разными причинами: 1. Наиболее важным механизмом является нерасхождение. Хр
Кариотипы u клинические синдромы
Первые наблюдения синдрома Дауна. Как только трисомия 21 была идентифицирована как причина синдрома Дауна, естественно возник вопрос о том, у всех ли больных имеется эта трисомия. Если не у
Сегрегация и пренатальная селекция транслокаций: методологические аспекты
Проблема сегрегации и пренатальной селекции транслокаций служила предметом многих исследований, но результаты их оказались противоречивыми и в конечном счете не позволили дать общую картину. Совсем
Первые наблюдения
Нерасхождение половых хромосом и определение пола у дрозофилы. В 1910 г. Морган [448] впервые детально описал Х-сцепленное наследование и X-Y-тип хромосомного определения пола у Drosophil
Х-хромосо иные анеуплоидии у человека: современное состояние проблемы
Различие между Х-хромосомными и аутосомными анеуплоидиями. Вскоре после первых открытий анеуплоидии по половым хромосомам последовали и друше. Если рассматривать все эти случаи в целом как г
Организация генетического материала в хромосомах человека
Два первых десятилетия современного этапа в изучении хромосом человека прояснили многие аспекты организации генетического материала. Однако мало было конкретной информации о том, как эти знания мог
Уникальная и повторяющаяся ДНК
Избыточность ДНК в геноме человека. Вскоре после того, как генетический код был расшифрован (в начале 60-х гг.), ученые пришли к выводу об избыточности ДНК в эукариотических клетках. По данн
Гетерохроматин
Определение и свойства. Термин «гетерохроматин» был предложен Хейтцем (Heitz, 1928) [469]. Он писал: «У P. (Pellia)epiphylla (мох) некоторые участки пяти из девяти хромосом ведут себя
Интеграция хроматиновых волокон в хромосомную структуру
Интерфаза. Интерфазная хромосома представляет собой элементарную фибриллу, состоящую из нуклеосом, соединенных линкерами. Эта фибрилла пронизывает не все ядро, а лишь определенные его област
Интегральная модель структуры хромосомы
Эти данные вместе с результатами молекулярно-биологических исследований (см. ниже) позволяют сформулировать интегральную модель хромосомы: она состоит из единственной двойной спирали ДНК, объединен
Генетический код
Одним из важнейших достижений 60-х гг., ознаменовавшим возникновение новой генетики, было открытие генетического кода. Благодаря использованию синтетических тринуклеотидов удалось показать, что каж
Анализ гена человека
β-глобиновый ген. Молекула гемоглобина, а также клинические и биохимические последствия ее изменений будут детально описаны в разделе 4.3. Гемоглобин взрослого человека НbАХ
Рестрикционные эндонуклеазы
Первые наблюдения. Заражая фагом X различные штаммы Е. coli, Арбер [296] обнаружил, что ДНК этого фага при пассаже через бактерию разрезается и теряет свою инфекционность. Оказ
Гибридизация нуклеиновых кислот
Принцип. В разд. 2.3.1.1 мы уже упоминали метод идентификации ДНК-повторов, основанный на разделении двойных цепей при повышении температуры и их реассоциации при быстром снижении температур
Сортировка хромосом при помощи цитофлуорометрии
Зачем нужны сортировка хромосом и препараты отдельных хромосом? Сортировка хромосом методом цитофлуорометрии используется в двух разных целях: 1) для идентификации и количественного анализа
Анализ β-глобинового гена и обобщение опыта исследования одного гена.
β-глобиновый ген. Разд. 2.3.2.1 начинался с анализа структуры β-глобинового гена, которая была раскрыта благодаря использованию новых методов и подходов. Наиболее важные из них опи
Структура гена фактора VIII (антигемофилический фактор)
Антигемофшшческий фактор (фактор VIII). Гемофилия А — «классическая» наследственная болезнь с Х-сцепленным типом наследования (разд. 3.1.4). Анализ процесса свертывания крови позволил в 50-х
Семейства генов
Примеры семейства генов. Под семейством генов мы понимаем группу функционально родственных генов, имеющих сходную структуру и общее происхождение. Ярким примером генного семейства являются д
Динамичность генома
Методы новой генетики расширили наши знания о структуре генетического материала. Представление о хромосоме как о нитке с бусинами-генами соответствует реальным фактам теперь еще в меньшей степени,
Геном митохондрий
Структура и функция митохондрий. Митохондрии - это цитоплазматические органеллы. Их количество и форма варьируют в зависимости от функции клетки. Например, у млекопитающих в клетках печени и
Новая генетика и концепция гена
Молекулярная цumoгенетика. Методы новой генетики важны не только для изучения структуры генов, они оказывают все возрастающее влияние на эффективность цитогенетической диагностики. Например,
Кодоминантный тип наследования
Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы MN (табл. 3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было отк
Аутосомно-доминантиый тип наследования
Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахидактилией (короткопалость), но из
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Тип наследования называется рецессивным, когда гетерозигота фенотипически не отличается от нормальной гомозиготы. Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить
Х-сцепленные типы наследования
У человека каждый брак можно рассматривать как менделевский бэккросс (возвратное скрещивание) в отношении Х- и Y-xpoмосомы:
Отцовские гам
Родословные, не соответствующие простым типам наследования
Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации. Но е
Гены-модификаторы
До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих,
Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования
Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опу
Формулировка и вывод закона
До сих пор применение законов Менделя к наследованию признаков у человека мы рассматривали с точки зрения изучения отдельных семей. Каковы, однако, следствия из этих законов для генетической структ
Соотношения Харди—Вайнберга доказывают генетическую основу групп крови системы АВО
Множественный аллелизм. До сих пор мы рассматривали в каждом локусе только два разных аллеля. Однако часто встречаются ситуации когда локус может быть представлен более чем двумя аллелями. П
Генные частоты
Одна пара генов — два фенотипа. Редкие аутосомно-рецессивные заболевания контролируются только одной парой генов, и обычно известны только два фенотипа: гетерозиготы либо не идентифицируются
Сегрегационные отношения как вероятности
В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя. Из диплоидного гетерозиготного сперматоцита
Простые вероятностные проблемы в генетике человека
Независимые события и прогноз при медико-генетическом консультировании. Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из
Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смещений, связанных с регистрацией: ко доминантное наследование
За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей или групп семей определенного типа обычно не практикуется. Следовательно, применяемые статистические методы либо основываются
Тестирование сегрегационных отношений: редкие признаки
Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т. е. индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вслед
Заболевания со сложным типом наследования
Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми менделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко рас
Сцепление: локализация генов на хромосомах
Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является
Анализ сцепления у человека: гибридизация клеток и ДНК-технология
Слияние клеток: первые наблюдения. История открытия этого феномена описана Харрисом [702; 692]. Еще в 1838 г. Мюллер наблюдал двухъядерные клетки в опухолях, впоследствии Робин обнаружил их
Некоторые особенности генетической карты человека
Типы генных кластеров. При поверхностном знакомстве с генетической картой человека может возникнуть впечатление, что большинство локусов распределены в значительной мере случайно. Однако име
Почему существуют кластеры генов?
Генные кластеры - результат эволюционного процесса. В некоторых случаях кластеризация генов отражает историю эволюционного развития. Допустим, на ранних этапах эволюции существовал один локу
Группы крови: Rh-комплекс, неравновесие по сцеплению
История. В 1939 г. Левин и Стетсон [762] исследовали сыворотку крови женщины, которая родила мертвый плод и в анамнезе которой имело место переливание крови мужа, совместимой по АВО группе.
Генетическая детерминация мимикрии у бабочек
Отметим сразу, что знакомство с этим разделом не обязательно для понимания принципов генетики человека.
Ложная предупредительная окраска [866]. В процессе эволюции у некоторых живот
Гены Х-хромосомы человека, имеющие родственные функции
В ходе эволюции млекопитающих Х-хромосома в отличие от аутосом оставалась относительно неизменной. Существует несколько фактов, указывающих на гомологию Х-хромосом разных видов [156]. Важная особен
Неравный кроссинговер
Открытие неравного кроссинговера. В первые годы работы с дрозофилой некоторые авторы обратили внимание на то, что мутация Bar (Х-сцепленный доминантный признак) иногда ревертировала к
Уровни генетического анализа
Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разд. 1.4), претерпела в своем развитии несколько этапов. По современным представлениям ген - это фрагмент дву
Генный уровень
Конечная цель генетического анализа - выявить различия на уровне ДНК, т. е. идентифицировать мутантный сайт. Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокис
Анализ продукта гена: биохимический уровень
В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация. Для этого существует несколько способов.
1. Специфичес
Генетический анализ на уровне количественного фенотипа – биометрический уровень
Аддитивная модель. Во многих случаях фенотипическая изменчивость настолько сложна, что эффекты отдельных мутаций уже нельзя идентифицировать и приходится мириться с генетическими выводами (о
Концепция наследуемости
Концепция наследуемости широко применяется в количественной генетике. Градации изучаемого признака, выраженные в метрических единицах, могут быть названы «значениями». Значение, измеренное у
Количественная генетика; концепции Менделя и Гальтона
Как связаны между собой две концепции, на которых основывается генетика человека? Представление о гене возникло на основе экспериментов Менделя (разд. 1.4), концепция Гальтона опирается на корреляц
Описание модели: эксперименты на животных
В предшествующем разделе генетический анализ количественного признака на биометрическом уровне обсуждался в отношении нормальных признаков с унимодальным и почти нормальным распределением в популяц
Простая теоретическая модель
Напомним модель, описанную в разд. 3.6.1: две пары аллелей с равными и аддитивными вкладами и частотами р1 = р2 = q1 = q2
Качественные (или полуколичественные) критерии мультифакториального наследования.
Можно сформулировать четыре таких критерия.
1. Близнецовый критерий: если конкордантность монозиготных (МЗ) близнецов вчетверо выше, чем конкордантность дизиготных (ДЗ) близнецов, то мульт
Какой вывод следует сделать, если статистический анализ не дает четкого ответа?
Выше уже указывалось, что совместимость полученных данных с генетической моделью еще не означает, что эта модель истинная. Совершенно разные модели могут одинаково хорошо соответствовать од-
Индуцированные радиацией доминантные мутации у мыши: мутации главных генов, не выявленные у человека
Экспериментальная работа с млекопитающими, физиология развития которых ближе всего к человеку, показывает, как действие главного гена может быть скрыто за фенотипической изменчивостью организма. Та
Как анализировать мулыпифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя?
Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком
Новая стратегия исследований
Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от фенотипа к генотипу не дает положительных результатов,
Система АВО
Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-
Kell-система
Мутации системы Kell, акантоцитоз и хронический грануломатоз. Помимо ассоциаций ряда заболеваний с распространенными группами крови известны некоторые примеры наследственных аномалий, связан
Концепция: природа - воспитание. Близнецовый метод
При обсуждении методов количественной генетики часто ссылаются на близнецовые данные, используемые для количественной оценки степени генетической детерминации отдельных признаков. Действительно, бл
Исторические замечания
Открытие близнецового метода обычно приписывают Гальтону (1876) [675], который, следуя Шекспиру (осознанно или неосознанно), ввел альтернативные понятия «природа» и «воспитание». (В пьесе «Буря» Пр
Исходная концепция
В основе близнецового метода лежит тот факт, что МЗ близнецы развиваются из одной зиготы. Отсюда следует, что генетически они должны быть идентичными. (Группу генетически идентичных особей называют
Биология близнецовости
Дизиготные близнецы. Большинство млекопитающих (грызуны, хищники, некоторые копытные) имеет многочисленный помет. Во время овуляции яичники выделяют одновременно несколько яйцеклеток, каждая
Ограничения близнецового метода
Систематические различия между близнецами и неблизнецами. Цель близнецовых исследований заключается в получении результатов, применимых не только к близнецам, но и ко всей популяции. В любом
Применение близнецового метода для анализа альтернативных признаков
В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей.
1. Различия в конкордантности между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчиво
Близнецовые исследования других широко распространенных заболеваний
В табл. 3.31 приведен перечень заболеваний, для которых с помощью близнецового
Таблица 3.31.Выборки близнецов с мультифакториальными (исключая психические) заболеваниями.
Близнецовый метод в изучении признаков с непрерывным распределением
В какой степени изменчивость признака в популяции детерминирована генетическими факторами? Чтобы ответить на этот вопрос, признак нужно уметь измерить. Это может показаться самоочевидным, однако в
Значения оценок наследуемости: данные по росту
Высокая наследуемость показана для роста. Это означает, что изменчивость условий среды, в которой обитает популяция изучаемых близнецов, оказывает
3. Формальная генетика человека 289
Биологические и патофизиологические подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний
Анализ гетерогенности. Идентификация моногенных форм. Часто возникает необходимость обосновать с помощью соответствующих клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах
Новости и инфо для студентов