КОАГУЛЯЦИОННЫЙ ГЕМОСТАЗ) – КОАГУЛОПАТИИ

Эпидемиология.В 2005 г. был опубликован отчет Всемирной федерации гемофилии (ВФГ) о популяционном исследовании, включившем 98 стран на всех континентах и 88% всего населения Земли. Было выявлено 131 264 больных гемофилией типов А и В, 45 001 человек, страдающих болезнью фон Виллебранда, и 16 735, имеющих другие нарушения свертываемости крови. Таким образом, всего в мире насчитывается более 193 тыс. больных с нарушениями свертываемости крови. С 1989 года день «17 апреля» объявлен Всемирным днем гемофилии.

Гемофилия –это наследственное заболевание, проявляющееся недостаточностью факторов свертываемости крови VIII (гемофилия типа А) или IX (гемофилия типа В). Наследование данного признака происходит по Х-хромосоме.

Этиология.Ген, ответственный за заболевание гемофилией типа А или В, расположен в Х-хромосоме. Ген фактора VIII велик по размеру и насчитывает около 186 тыс. пар оснований ДНК. Дефекты данного гена могут иметь разный характер: дупликации, делецию, сдвиг рамки считывания, включения новых оснований. Более чем в половине случаев происходит инверсия последовательности нуклеотидов. Ген фактора IX имеет величину порядка 34 тыс. пар оснований.

Женщины являются носительницами патологического гена, тогда как болеют в основном мужчины. У страдающей гемофилией женщины оба ее родителя имеют в составе Х-хромосомы патологический ген. Активность фактора VIII у женщин – носительниц гена снижена в среднем в 2 раза по сравнению с нормой. Нормальный уровень варьирует в пределах 60-250%, у женщин-кондукторов – в пределах 30-125%. Еще более низкий уровень активности фактора VIII (11-20%) сопровождается кровоточивостью при травмах, операциях и во время родов.

У больного мужчины все сыновья будут здоровы, а все дочери – носительницами. У женщины-носителя и здорового отца шанс рождения, как больного сына, так и дочери-носителя составляет 50%.

Гемофилию вызывают не только наследуемые генетические аномалии, но и спонтанные мутации. Если заболевание появляется в семье, не имеющей анамнеза гемофилии, такой вариант называют спорадическим. Частота встречаемости спорадических «новых» случаев гемофилии может достигать 1/3 всех случаев заболевания.

Классификация. Гемофилия А – геморрагический диатез, обусловленный наследственным дефицитом или молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора VIII.

Количество фактора VIII крови, как и некоторых других факторов свертываемости, измеряется в процентах. За основу берется среднее количество фактора в популяции, выраженное в «единицах (ед.) на 1 мл» или «100 ед. на децилитр (100 U/dl)». Таким образом, 100% – не максимальное значение, а среднее. Уровень фактора VIII в норме составляет 50–180%.

Гемофилия А подразделяется на следующие группы в зависимости от уровня фактора VIII:

1) от 0 до 1% – крайне тяжелая форма;

2) от 1 до 2% – тяжелая форма;

3) от 2 до 5% – форма средней тяжести;

4) выше 5% – легкая форма с возможностью тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах и хирургических вмешательствах.

Тяжесть геморрагических проявлений строго связана со степенью дефицита фактора VIII, уровень которого в гемофилических семьях генетически запрограммирован. В семьях с тяжелой гемофилией уровень фактора у всех больных ниже 2%, тогда как в семьях с легкой формой болезни он составляет 5-8%.

Измерение количества (активности) фактора VIII является довольно специфичным признаком гемофилии типа А, однако не исчерпывающим.

Больные этим заболеванием имеют уровень ниже 25%. При более высокой активности фактора VIII продолжающееся кровотечение даже в случае травмы нехарактерно.

Уровень 25–50% имеет 1/3 носителей аномального гена.

Уровень 50–180% является средним для популяции, тогда как более высокий встречается у беременных.

Гемофилия В – наследственный геморрагический диатез, обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Мутирует этот ген в 7-10 раз реже, чем ген фактора VIII.

Гемофилия С - наследственный геморрагический диатез, связанный с дефицитом фактора XI (РТА-фактор) свертывания крови. Она имеет аутосомный характер наследования и проявляется легкой или умеренной склонностью к кровотечениям, однако чаще протекает асимптомно.

Клиника. При гемофилии отмечается возрастная эволюция симптомов болезни. У большинства больных при рождении и в первый год жизни существенных геморрагических проявлений нет, в связи, с чем заболевание часто распознается лишь на 2-3 году жизни, а при легкой форме – только во взрослом возрасте во время серьезной травмы или хирургического вмешательства.

Главным и практически единственным признаком гемофилии является склонность к кровотечениям. У лиц с тяжелой формой заболевания часты спонтанные кровотечения. При среднетяжелой форме возможны спонтанные кровотечения после незначительных травм. Легкая форма проявляется склонностью к кровоточивости после травм и операций, спонтанных кровотечений не бывает. При легкой форме заболевания диагноз часто ставится впервые в уже зрелом возрасте.

Наиболее часто спонтанные и травматические кровоизлияния проявляются гемартрозами (70–80% случаев), часто образуются подкожные гематомы (10–20%).

Гемартрозы – самое частое проявление гемофилии у взрослых. Продолжительность острого периода и последующую деформацию сустава можно свести к минимуму, если быстро начать заместительную терапию и на 2-3 суток иммобилизировать сустав. Наиболее часто гемартрозы возникают в коленных (45% случаев), локтевых (30%) и голеностопных (10%) суставах. Плечевые и тазобедренные суставы поражаются значительно реже (в 2–3% случаев).

Выделяют острую и подострую формы гемартрозов. Важно правильно диагностировать их, поскольку подострый гемартроз обычно развивается на фоне уже измененной синовиальной оболочки, тогда как острое кровотечение происходит в интактном суставе.

Любая травматизация у больного гемофилией может вызвать, хотя и неинтенсивное, но непрекращающееся кровотечение. Так, пациентам запрещаются любые внутримышечные инъекции. Иммунизацию и введение лекарственных средств предпочтительно производить подкожно, тонкой иглой, обеспечив 5-минутное давление на место инъекции.

Возможны частые носовые кровотечения, кровотечения из ротовой полости (например, при прикусывании языка, травме десен).

Наиболее опасны внутренние кровотечения и кровоизлияния в полость черепа. Возможна упорная гематурия и наличие крови в кале. Выделение крови даже очень низкой интенсивности, но продолжительное и стойкое, приводит к анемизации больных. Кровоизлияния же в забрюшинную клетчатку и полость черепа опасны для жизни.

Кровотечения при гемофилии прекращаются после заместительной терапии соответствующим фактором свертывания крови, причем ее следует начинать как можно раньше, чтобы свести к минимуму осложнения.

Клиническая картина гемофилии в остальном связана с частой рецидивирующей кровопотерей и обусловлена анемизацией больных.

Как и для популяции в целом, главными причинами смерти пациентов с гемофилией являются онкологические и сердечно-сосудистые заболевания. У больных гемофилией часто причинами смерти становятся травматические кровоизлияния в полость черепа, а также ВИЧ-инфекция и поражение печени вирусом гепатита С, связанные с необходимостью частых гемотрансфузий.

Среди осложнений гемофилии следует назвать различные проявления суставного геморрагического синдрома (контрактуры, переломы, артропатию), кровоизлияния в мягкие ткани (опухолевидные образования, инфицирование), заражение трансмиссивными агентами (вирусы гепатитов А, В, С, ВИЧ, парвовирус В₁₉, болезнь Крейтцфельдта–Якоба и др.), а также формирование ингибиторов (антител) к факторам свертывания с резким снижением эффективности лечения.

Прионовая болезнь Крейтцфельдта–Якоба (Creutzfeldt–Jakob), сходная с «коровьим бешенством», вызывает спонгиозную трансформацию головного мозга людей. Ее инкубационный период составляет многие годы, а инфекционный агент представляет собой видоизмененный естественный представитель клеток человека – шаперон, в связи, с чем его практически невозможно обнаружить.

Диагностика.К основным диагностическим тестам относятся определение следующих показателей:

▪ протромбиновое время (ПТИ),

▪ АЧТВ,

▪ время кровотечения,

▪ количество тромбоцитов.

Характерно увеличение АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время, норма 25-36 с), нормальное ПВ (протромбиновое время, норма 11–14 с) и нормальное время кровотечения (по Айви 2,5–9,5 мин).

Факторы VIII и IX участвуют только во внутренней активации гемостаза. Факторы VIII (антигемофильный глобулин) и IX (Кристмаса) в комплексе с ионами кальция и фосфолипидами создают условия для активации X фактора и формирования протромбиназного комплекса. Данный факт обусловливает такую особенность коагулограммы при гемофилии, как нормальные протромбиновый показатель и тромбиновое время при удлиненном времени свертывания цельной крови, кальцифицированной цитратной плазмы и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

Наиболее достоверным в диагностике заболевания и его носительства гемофилии является молекулярно-генетическое исследование. Методика выявления полиморфизма ДНК позволяет диагностировать нарушения генов факторов свертывания с достоверностью >99%. Ее можно использовать в пренатальной диагностике (исследуя ДНК, экстрагированную из клеток ворсин хориона на 10-й неделе беременности или позднее).

Методика ПЦР (полимеразной цепной реакции), позволяющая выявлять конкретные изменения в хромосомах: делецию, инверсию и т.п.

Рекомендуется составление подробного генеалогического древа.

Дифференциальный диагноз гемофилии обычно проводится между другими расстройствами свертываемости крови. Наиболее часто – с болезнью фон Виллебранда и тромбоцитопатиями, с другими редкими нарушениями гемостаза. Среди них можно отметить дефицит факторов V, VII, X, XI, XII, фибриногена и протромбина. Возможно также развитие приобретенной гемофилии, обусловленной образованием антител к факторам свертываемости. Она встречается крайне редко (1–4 случая на 1 млн. человек) и может, в частности, являться осложнением беременности.

Лечение гемофилии складывается из купирования геморрагического синдрома и лечения его осложнений, а также сопутствующих состояний, осложняемых основным заболеванием.

Субстанции, содержащие фактор свертываемости, по возрастанию концентрации можно расположить в следующем порядке: цельная кровь, плазма, криопреципитат, препарат фактора.

Наиболее богаты фактором VIII рекомбинантные препараты "Kogenate FS", "Helixate FS", "Recombinate rAHF" американского производства, швейцарский "Advate rAHF PFM", содержащие более 4000 ЕД/мг действующего вещества, а также препарат "ReFacto" шведского производства с концентрацией 13000 ЕД/мг. Они свободны от человеческих или животных материалов, а потому безопасны с эпидемиологической точки зрения.

Введение препарата фактора свертываемости должно осуществляться как можно быстрее после начала кровотечения или даже при подозрении на него, так как эффективность терапии и скорость восстановления прямо пропорциональны времени промедления. Идеально ввести препарат фактора в течение первых 2 часов.

Нельзя применять лекарственные средства, нарушающие функцию тромбоцитов, поэтому пациентам противопоказаны ацетилсалициловая кислота (аспирин) и нестероидные противовоспалительные средства.

Внутривенные инъекции должны быть максимально аккуратными, производиться только при необходимости. Внутримышечные инъекции запрещены.

Главным осложнением терапии препаратами, повышающими свертываемость крови, считаются инфекционные осложнения: передача реципиенту ВИЧ, вирусов гепатитов А, В, С, парвовируса В₁₉, прионового агента болезни Крейцфельдта-Якоба.

Часто в нетяжелых случаях гемофилии А вместо препарата фактора свертываемости крови применяют десмопрессин – синтетическое производное антидиуретического гормона.

Другими средствами уменьшения кровоточивости у пациентов с гемофилией являются транексамовая и эпсилон - аминокапроновая кислоты. Транексамовая кислота – ингибитор превращения плазминогена в плазмин, способствует укреплению формирующегося тромба. Она применяется при широком спектре нарушений свертываемости, особенно показана при ротовых, носовых кровотечениях и меноррагии, а также при стоматологических вмешательствах в качестве превентивной меры. Принимается перорально в суммарной суточной дозе 3–4 г. Механизм действия эпсилон-аминокапроновой кислоты сходен с транексамовой кислотой, однако эффективность ее ниже: она имеет более высокую токсичность и меньший период полувыведения. Применяется в дозе 5 г однократно и далее по 1 г каждые 8 ч при продолжающемся кровотечении

Если фармакологические средства для лечения кровотечений у больных гемофилией недоступны, необходимо помнить следующие рекомендации. По возможности место кровотечения необходимо сдавить пальцами или тампонировать; желательно наложить лед. Носовые кровотечения обычно лечат тампонированием носового хода, голову слегка приподнимают (до 30^о). Незамеченное заглатывание крови детьми может привести к значительной кровопотере и рвоте «кофейной гущей». При желудочно-кишечных кровотечениях необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае гематурии необходимо динамическое наблюдение, питье большого количества жидкости (не менее 3 л в сутки) для профилактики обтурации уретры сгустком крови. При гематурии эффективен преднизолон в течение 3–5 дней. При локальных кровотечениях из ротовой полости эффективны эпинефрин (адреналин) и ему подобные средства, вызывающие спазм артерий. При кровотечении в полость сустава, до начала введения лекарственных препаратов, необходимо иммобилизовать конечность в положении, оптимально облегчающем боль, и наложить лед.

Следует также помнить об особой значимости ухода за ротовой полостью для пациентов с гемофилией, поскольку любые стоматологические вмешательства чреваты кровотечениями. Необходима тщательная профилактика периодонтита, пародонтоза и кариеса. Детям с гемофилией в период прорезывания и последующей смены зубов нужно уделять повышенное внимание и вовремя выявлять субклинически протекающие кровотечения.

Прогноз. Ввиду моногенности наследования гемофилия представляется отличным кандидатом для молекулярно-генетического вмешательства. В настоящее время разрабатываются методы этиотропного лечения гемофилии, например генно-инженерное внедрение в клетки больного гемофилией генов недостающих факторов свертываемости.

В современном мире еще не существует способа радикального излечения от гемофилии, заболевания, считавшегося ранее смертельным. Однако наличие множества методов лечения осложнений и поддержания стабильного состояния организма, позволяют больному человеку не выпадать из жизни общества, принимать в ней активное и полноценное участие.

 

Болезнь Виллебранда (ангиогемофилия) –наследственный геморрагический диатез, характеризующийся увеличением времени кровотечения, дефицитом фактора VIII, снижением адгезивности тромбоцитов. В плазме резко снижен не весь VIII фактор, а его 0-1 фракция – антигенный компонент, который получил название фактора Виллебранда (VIII-ФВ). В настоящее время установлено, что это не одно заболевание, а группа родственных по патогенезу геморрагических диатезов, обусловленных либо нарушением синтеза, либо качественными аномалиями, либо неправильным распределением аутосомных компонентов фактора VIII. В генетическом отношении болезнь Виллебранда также не однородна: наряду с частым аутосомно-доминантным наследованием описывают и аутосомно-рецессивные формы, протекающие у гетерозигот скрытно или бессимптомно, а у гомозигот – очень тяжело. Выделяют 2 типа заболевания – I тип – результат количественной и II тип – результат качественной аномалии фактора Виллебранда.

Болезнь Виллебранда встречается у лиц обоего пола, больной может унаследовать ее как по материнской, так и по отцовской линии. Для постановки окончательного диагноза необходимо, чтобы кроме ребенка-пробанда еще хотя бы у одного члена семьи был низким уровень фактора Виллебранда.

Проявления кровоточивости выражены слабо или умеренно: склонность к образованию кровоподтеков, кровотечения из мелких порезов кожи, которые нередко прекращаются, но затем возобновляются через несколько часов; обильные менструации (у некоторых женщин) и повышенная кровоточивость после хирургических вмешательств (удаление зуба, тонзилэктомия). Скриниг-тесты на свертываемость крови выявляют удлинение времени кровотечения и иногда некоторое удлинение АЧТВ, что отражает умеренное снижение фактора VIII в плазме крови.

Восполнение фактора Виллебранда путем инфузии криопреципитата (25-40 Ед/кг) позволяет предупредить или остановить кровотечение при болезни Виллебранда I и II типов. «Пастеризованный» концентрат VIII фактора промежуточной очистки, выпускаемый под названием Humate-P, содержащий крупные мультимеры фактора Виллебранда, может быть альтернативой криопреципитату. Другие концентраты VIII фактора являются менее надежными источниками фактора Виллебранда. При болезни Виллебранда I типа важное место в лечении занимает десмопрессин.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (синонимы коагулопатия потребления, синдром дефибринизации) – образование фибрина в циркулирующей крови. ДВС-синдром обычно возникает в результате поступления в кровь или образования в ней веществ с активностью тканевого фактора (ТФ), инициирующих свертывание крови.

Этиология. К ДВС-синдрому могут приводить следующие состояния:

1. Осложнения беременности, при которых материал, обладающий активностью ТФ, попадает из полости матки в кровь матери.

2. Инфекции, особенно вызванные грамотрицательными микроорганизмами, вырабатывающими эндотоксин.

3. Злокачественные новообразования, чаще аденокарцинома (поджелудочной, предстательной желез), острый промиелоцитарный лейкоз.

4. Укусы ядовитых змей.

Клиника. Подострый ДВС-синдром может приводить к тромбоэмболическим осложнениям, в том числе к тромбозам вен, тромботическим вегетациям на створках аортального клапана и отрыву этих вегетаций с последующей артериальной тромбоэмболией. Кровоточивость встречается редко.

При остром ДВС-синдроме тромбоцитопения и истощение плазменных факторов свертывания определяют наклонность к тяжелым кровотечениям, что дополнительно усугубляется вторичным фибринолизом. Если ДВС-синдром развивается у послеоперационных пациентов (простатэктомия, роды), то это приводит к массивным кровотечениям. После пункций возникают длительные кровотечения из пункционной ранки, в местах парентеральных инъекций возникают экхимозы, возможны тяжелые кровотечения из эрозированных участков слизистой желудка.

При остром ДВС-синдроме нередко происходит отложение фибрина в мелких кровеносных сосудах. Если вторичный фибринолиз не приводит к быстрому растворению фибрина, то могут возникнуть геморрагические некрозы тканей. Наиболее уязвимым органом являются почки – возможно развитие острого тубулярного или кортикального некроза. Отложение фибрина может приводить к механическому повреждению эритроцитов и развитию гемолитико-уремического синдрома. В отдельных случаях закупорка мелких сосудов фибрином может привести к гангрене пальцев, с последующей ампутацией.

Лабораторная диагностика. При подостром ДВС-синдроме – слабо выраженная тромбоцитопения и содержание фибриногена на уровне нижней границы нормы.

При остром ДВС-синдроме отмечается тромбоцитопения, резкое уменьшение размера кровяного сгустка, значительное удлинение ПВ и АЧТВ, резкое снижение содержания фибриногена в плазме.

Лечение. Главный принцип- выявление причины и ее устранение (например, антибиотики широкого спектра действия при подозрении на сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями). При кровотечении – заместительная терапия: тромбоцитарная масса, криопреципитат, свежезамороженная плазма. Антикоагулянты при возможном развитии тромботических осложнений.