ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР

Были времена, когда гематоэнцефалический барьер пользовался дурной славой своего рода мифа, в который верили лишь отдельные одержимые физиологи и фармакологи. Изучение ГЭБ началось с работ Эрлиха (1885 г), который после интравенозного введения анилиновых красок не обнаружил окрашивания мозговой паренхимы. Особенно подробные и исчерпывающие исследования витального окрашивания тканей млекопитающих после инъекции в сосуды большого круга кровообращения кислого красителя трипанового синего провел Голдман (1909), ученик Эрлиха. Краситель широко распространялся по большинству областей и органов, однако головной и спинной мозг, равно как и периферическая нервная система резко выделялись на этом фоне своим белым цветом. В 1913 году Голдман проводит эксперименты с введением трипанового синего в субарахноидальное пространство кроликов и собак. Макроскопически и гистологически ткань центральной нервной системы (ЦНС), омываемая ликвором, окрашивалась в синий цвет. Однако, поскольку Эрлих считал, что различие в прокрашивании связано со сродством нервной ткани к вводимому красителю и настойчиво отрицал селективную проницаемость эндотелия сосудов головного мозга, Голдман не сделал естественный вывод, что капилляры ЦНС обладают избирательной проницаемостью. Большой вклад в развитие концепции гематоэнцефалического барьера внесли труды академика Л.С. Штерн и ее учеников.

При рассмотрении процессов в ЦНС необходимо помнить, что существуют практически три основных барьера:

1. Гематоэнцефалический (барьер кровь-мозг)

2. Гематоликворный (барьер кровь-ликвор)

3. Энцефалоликворный (барьер мозг-ликвор).

Гематоэнцефалический барьер. ГЭБ с одной стороны играет роль в защите головного мозга от экзо- или эндогенных токсинов, циркулирующих в крови, а с другой препятствует «ускользанию» нейромедиаторов и других активных соединений из интерстициальной жидкости в кровь. Однако его наиболее важная функция, по-видимому, состоит в том, что он создает возможность сохранения особой внутренней среды для головного мозга.

ГЭБ локализован на внутренней мембране сосудов головного мозга. Долгое время имела место дискуссия о наличии в головном мозге межклеточного пространства. Рядом авторов это отрицалось, и феномен барьера связывали именно с этим явлением. Ультраструктура барьера была выявлена с помощью пероксидазы хрена и гидроокиси лантата. Эти растворенные вещества легко проходили через водные каналы 5,5 и 2 нм соответственно и их легко видеть на электронограммах. При введении в кровоток эти индикаторы задерживались в межэндотелиальных промежутках. При введении в желудочки мозга пероксидаза легко проникала в эпендиму через интерстициальную жидкость и через переваскулярный глиальный покров со стороны мозга маркер снова задерживался на уровне плотных межэндотелиальных контактов, но уже с другой стороны. Таким способом было доказано, что именно эндотелий капилляров представляет собой барьер для молекул, имеющих поперечник около 1,5 нм. Эндотелиальные клетки связаны плотными контактами и не обладают пиноцитозной активностью. Эти контакты имеют пятислойную структуру (из трех слоев мембраны каждой клетки наружные как бы сливаются между собой). Таким образом, эндотелиальные клетки головного мозга перекрывают друг друга. Кроме того капилляр вместе со своей базальной мембраной полностью окружен астроцитарными отростками, т.е. астроциты образуют прокладку между эндотелиальными клетками и нейронами. Церебральный интерстициальный отдел контролируется астроцитами, и их плотный контакт вокруг сосудов мозга, как признается в настоящее время, является главной структурой ГЭБ. Таким образом, основными отличительными особенностями капилляров головного мозга является наличие тесных контактов, сплошной астроцитарной оболочки и малочисленность цитоплазматических везикул в эндотелии. Этим объясняются основные свойства ГЭБ. Роль астроцитарных отростков до конца не выяснена, предполагается, что эти отростки могут «индуцировать» образование и поддержание сохранение плотных контактов между эндотелиальными клетками и подавляют пиноцитоз. Разрушение астроцитарных отростков при повреждении или болезни может обусловливать «обратный переход» капилляров в состояние в котором замкнутые контакты размыкаются и появляется пиноцитоз.

Гематоликворный барьер. Гематоликворный барьер (ГЛБ) локализован на уровне хориоидального эпителия. Хориоидальный эпителий представляет собой одно целое с эпендимой желудочков головного мозга. Хориоидальное сплетение кажется невооруженному глазу бахромой. Каждая бахромка состоит из крошечных ворсинчатых отростков. В центре ее располагается капилляр, окруженный небольшим количеством соединительной ткани. Кровоснабжение весьма обильное и при жизни сплетения выступают из мозговых желудочков в виде блестящих ярко-красных туго заполненных образований. Капилляры имеют фенистрированную структуру. Хориоидальный эпителий, по-видимому, обладает гораздо большей порозностью, чем ГЭБ. Имеются исследования, подтверждающие, что ему присущи весьма большие каналы – 10 нм и больше. Для лучшего понимания ГЛБ необходимо охарактеризовать ликвор. В 1962 году Миллен и Вулэм дали четкое определение ликвору: «Ликвор – это прозрачная бесцветная жидкость, которая заполняет полости желудочков центральной нервной системы, в подпаутинном пространстве омывает наружную поверхность головного мозга и в центральном канале спинной мозг». Ликвор образуется в сосудистых сплетениях, эпендиме и мозговой паренхиме. Общий объем циркулирующего ликвора – 90-200 мл, в среднем 140 мл. Обновление его происходит 4-8 раз в сутки. Объем ликвора пассивно контролируется скоростью продукции и резорбции, равным 0,35 мл/мин. Скорость продукции является пропорциональной градиенту давления между артериями и ликвором, но зависит также от сопротивления фильтрации. Ликвор пассивно реабсорбируется в венозный отдел сосудистой системы головного мозга. Скорость резорбции зависит от градиента давления ликвор/вена и сопротивления резорбции. Градиент давления между ликвором и венозным отделом сосудистой системы получил название «эффективного давления ликвора». Увеличение объема ликвора может быть результатом увеличения скорости продукции или снижения скорости резорбции. Венозная гипертензия и увеличение сопротивления резорбции (вызванное наличием крови как при субарахноидальном кровоизлиянии или белков воспаления как при инфекционных процессах) являются наиболее частыми причинами как острого, так и хронического увеличения объема ликвора. При физиологических условиях между продукцией и резорбцией ликвора существует динамическое равновесие. Образованный ликвор реабсорбируется при участии многих структур: арахноидальные ворсины, лимфатическая система, мозг, сосудистые сплетения, капиллярный эндотелий, арахноидальная мембрана. Ликвор – своеобразная биологическая жидкость, которая отличается от всех остальных жидкостей и необходима для правильного функционирования мозговой ткани.

Основное физиологическое значение ликвора заключается в следующем:

1. Осуществляет функцию механической защиты головного мозга.

2. Осуществляет экскреторную функцию.

3. Служит транспортным средством для различных веществ.

4. Выполняет контрольную функцию по отношению к мозговому окружению (поддерживает исключительно стабильное окружение мозга, которое должно быть малочувствительное к быстрым изменениям состава крови, иметь определенную концентрацию катионов, анионов и рН).

5. Осуществлять функцию специфического иммунобиологического барьера.

Химический состав ликвора сходен с составом сыворотки крови: 89-90% составляет вода, 10-11 % - сухой остаток, который содержит органические и неорганические вещества, принимающие участие в обменных процессах мозга. Органические вещества представлены белками, гликопротеинами, пептидами и т.д. Однако все они находятся в очень низкой концентрации, которая требует для определения высокочувствительных методов. На сегодня выявлено более 300 белковых фракций, которые могут входить в состав ликвора.

Энцефалоликворный барьер. Существование этого барьера признается далеко не всеми исследователями, поскольку на сегодня установлено, что пространство, занимаемое ликвором, представляет непосредственное продолжение внеклеточного состава головного мозга, заполненного жидкостью. Так как эти две жидкости свободно сообщаются, то все метаболические воспалительные и дегенеративные изменения, происходящие в центральной нервной системе, отображаются в соответствующих изменениях компонентов ликвора и, в частности, содержащихся в нем белков. Отсутствие барьера для диффузии должно препятствовать возникновению заметных ионных градиентов между интерстициальной жидкостью и ликвором. Действительно, существует много не зависящих друг от друга косвенных доказательств сходства ионного состава интерстициальной жидкости в ткани центральной нервной системы и ликвора в пространствах, прилегающих к этой ткани. Функциональное единство ликвора и интерстициальной жидкости головного мозга ставит вопрос о том, определяется ли состав обеих жидкостей хориоидальными сплетениями или равную, если не более важную, роль играют процессы, протекающие на границе раздела между кровью и интерстициальной жидкостью мозга, т.е. на уровне ГЭБ? Как большой объем интерстициального пространства, так и прогрессивное увеличение признаков секреторной природы жидкости по мере взятия проб из участков, все более отдаленных от сплетений, свидетельствуют о том, что именно мозг определяет состав ликвора, а не наоборот. Большинство данных определенно указывает на наличие очень сходных транспортных процессов на уровне хориоидальных сплетений и ГЭБ, в результате которых образуются две очень сходные первичные жидкости, состав которых может еще больше сближаться в дальнейшем в силу возможности диффузии между ними. В ткани ЦНС лимфатических сосудов нет. Частично их отсутствие компенсируется близостью нервной ткани к ликвору. Так, протекание ликвора над нервной тканью создает условия для диффузии и удаления тех продуктов метаболизма, попадание которых в кровь через ГЭБ затруднено. Коль мы говорим об определенной функциональной роли ликвора в транспорте растворенных веществ из ЦНС или даже между разными ее отделами, приобретает важное значение вопрос о том, насколько клетки разных участков мозга доступны для орошения ликвором. В данной связи уместно привести слова Oldendorf (1967): «В головном мозге взрослого человека не существует точки, отдаленной более чем на 2 см от эпендимы или мягкой мозговой оболочки. Большинство участков располагается в пределах 1 см, а большая часть серого вещества мозга, обладающая высокой метаболической активностью, - в пределах нескольких миллиметров от них». Это утверждение, вероятно, не принимает в расчет переваскулярные пространства, которые содержат ликвор и распространяются глубоко в мозг до уровня ветвления артерий или вен на капилляры. Поскольку ликвор в переваскулярных пространствах должен подвергаться значительным смещениям в связи с артериальной пульсацией, можно предполагать, что эти пространства функционально еще более сокращают расстояния, о которых говорил Oldendorf.

Необходимо подчеркнуть, что главенствуящая роль ГЭБ в определении состава интерстициальной жидкости головного мозга и тем самым в обеспечении среды, необходимой для функционирования нейронов, становится все более явной. Структуры, о которых мы говорили, характеризуя три барьера в ЦНС, эмбриологически связаны между собой, и, по-видимому, все они играют определенную роль в образовании, регуляции или сохранении состава внеклеточных жидкостей головного мозга и их можно рассматривать как части единой морфофункциональной системы. Таким образом, какое-либо из веществ может проникнуть в нейрон двумя путями: гематогенным и ликворным. Внеклеточная жидкость ЦНС - интерстициальная жидкость и ликвор «изолированы» от крови эндотелием сосудов мозга и хориоидальным эпителием. Кроме того, поскольку твердая мозговая оболочка богата кровеносными сосудами, существует барьер между ликвором в субарахноидальных пространствах и этими сосудами. Все это является условием полной изоляции мозга.

Необходимо отметить, что имеются некоторые четко очерченные области, где барьер полностью отсутствует. Это, так называемые, «оконца» в мозг. К ним относятся нейрогипофиз, срединное возвышение гипоталамуса (серый бугор), area postrema, парафиз (межколеночный бугорок, субфорникальное тельце), шишковидная железа и преоптическая впадина. Во всех этих областях обычно непроникающие красители и радиоактивно меченые вещества свободно проходят из крови в ткань. Капилляры здесь фенестрированы и, несмотря на наличие глиальных оболочек, переваскулярное пространство сравнительно велико. В случае нейрогипофиза, срединного возвышения и шишковидной железы высокая проницаемость, вероятно, является адаптивным феноменом, обеспечивающим возможность попадания продуктов секреции этих нейроэндокринных органов в кровоток. С другой стороны, area postrema и субфорникальное тельце обладают, по-видимому, хеморецепторной функцией. Здесь отсутствие барьера позволяет составным частям плазмы непосредственно проникать к хеморецепторам и осморецепторам.

Однако все вышесказанное не означает, что кровь и мозг полностью изолированы друг от друга и доставка питательных веществ, кислорода, равно и как удаление продуктов метаболизма, осуществляется лишь через ликвор (как уже говорилось, гематоликворный барьер обладает значительно большей проницаемостью).

Для понимания проницаемости через ГЭБ необходимо вспомнить законы проникновения веществ через полупроницаемую мембрану, каковой является эндотелий сосудов головного мозга.

1. Пассивная диффузия – движение растворов и веществ в направлении химического или электрического градиента или обоих этих градиентов без затраты энергии. Таким образом перемещается большая часть молекул воды и других микро- и макромолекул, включая небольшое количество молекул белков.

2. Активный транспорт- движение растворов и растворенных веществ против градиента концентрации с затратой энергии. Классический пример такого движения К-Na насос с участием активатора К-Na АТФ-азы. При всех видах активного трансмембранного переноса веществ энергия обеспечивается, главным образом, за счет АТФ.

3. Везикулярный транспорт (подобно пиноцитозу) – через клеточное движение больших молекул. Частички вещества поглощаются мембраной и переносятся через клетки в виде пузырьков (везикул). Этот вид переноса, несмотря на то, что он происходит медленно, особенно важен для глобулинов.

4. Облегченная диффузия – движение метаболитов через мембраны с участием специфических мембранных переносчиков, обычно без затрат энергии. Мембрана клетки содержат не только двух молекулярный слой липидов, но имеет и небольшие неэлектролитные полярные поля, и специфические молекулы переносчиков. Молекулы переносчиков могут фиксироваться на полярных полях или свободно перемещаться в липидных слоях и, связываясь с заданной молекулой, легко переносить ее через мембрану. Связь между молекулой переносчика и переносимой частицей характеризуется стерео специфичностью.

Ведущее значение в скорости движения через ГЭБ является растворимость в липидах. Существует очень тесная корреляция между коэффициентом растворимости веществ и скоростью их проникновения. Соединения с высокой жирорастворимостью проходят через барьер столь быстро, что их проникновение ограничивается лишь скоростью кровотока, а не проницаемостью барьера. Такая ситуация уже давно признается безоговорочно и определенно в отношении транспорта кислорода и углекислого газа между кровью и не только мозгом, а всеми органами и тканями. Другая группа веществ – это соединения, обладающие высокой полярностью, совершенно не растворимые в жирах и, следовательно, в мембране барьера. Их проникновение в ЦНС полностью зависит от свойств мембраны.

Методом простой диффузии в головной мозг проникает вода, мочевина, глицерин, маннитол. Проведен ряд экспериментов, когда изучалось проникновение воды, меченной радиоактивным изотопом. Выявлено, что вода проникает через барьер очень быстро и скорость ее проникновения определяется не только скоростью кровотока, но и свойством эндотелиальной мембраны – поведение барьера по отношению к воде сравнимо с поведением плотного эпителия. Здесь уместно вспомнить, что строение капилляров головного мозга значительно отличается от строения капилляров в других регионах тела (эндотелиальные клетки связаны непрерывными плотными соединениями, нет внутриклеточных брешей, каналов или цепочек везикул, размер пор лишь 7А), в результате чего они непроницаемы для крупных молекул и относительно непроницаемы для небольших, но полярных молекул. Все это делает головной мозг чрезвычайно чувствительным осмометром. Снижение осмоляльности (осмоляльность определяется как молярное число осмотически активных частиц на килограмм растворителя) сыворотки приводит к увеличению отечности мозга, и наоборот, увеличение осмоляльности сыворотки снижает содержание воды в ткани мозга. Нужно обратить внимание на то, что даже небольшие изменения осмоляльности могут вызвать весьма существенные изменения, так как градиент в 5 мосмоль/кг эквивалентен силе перемещения воды, равной 100 мм рт. ст. В немногочисленных экспериментах продемонстрирована исключительная чувствительность ткани мозга к задержке воды в ответ на изменение осмоляльности. Как влияют колебания колоидно-онкотическое давление (КОД) на накопление мозгом воды? Подразумевается, что коллоидно-активные молекулы обеспечивают лишь крошечную часть общей осмоляльности и при интактном ГЭБ ответственны за совсем небольшую движущую силу (в норме КОД = 20 мм рт. ст., в то время как КОД интерстиция мозга составляет 0,6 мм рт. ст.) Это сравнимо с силой, которая может быть вызвана изменением осмотического градиента в 1 мосмоль/кг на границе капилляр/ткань). Таким образом можно предсказать, что изменения КОД будут оказывать незначительное влияние на накопление воды мозгом.

Особенно широко изучена проницаемость ГЭБ для мочевины (содержит 1 атом углерода), глицерина, маннитола (содержит 6 атомов углерода), поскольку они применяются как агенты, снижающие внутричерепное давление (ВЧД). Проницаемость прогрессивно падает по мере увеличения размера молекул. Отсюда ясно, почему маннитол по прежнему остается наиболее применяемым диуретиком для снижения ВЧД и релаксации головного мозга (выводя воду из тех зон головного мозга, где ГЭБ остается относительно интактным). Маннитол может вызвать временное повышение внутричерепного объема крови из-за сосудорасширяющего эффекта гипероосмоляльности и как следствие этого, временно повышать ВЧД. Этого не происходит, если имеется выраженная внутричерепная гипертензия и когда маннитол вводится с небольшой скоростью. Следовательно, нет веских причин для отказа от маннитола у большинства нейрохирургических больных за исключением пациентов с застойной сердечной недостаточностью, у которых временное повышение объема циркулирующей крови может привести к усугублению основной патологии. Применяя повышенную дозу или повторное введение маннитола необходимо помнить, что высокая гиперосмолярность может привести к смерти, так как с каждой повторной дозой маннитол накапливается в интерстициальном пространстве. Если интерстициальная осмоляльность станет очень высокой, может измениться в обратную сторону градиент между мозгом и кровью и это приведет к увеличению отека мозга. Доза маннитола между 0,25 и 1,0 г/кг, назначаемая в виде 10-15 минутной инфузии лучше, чем очень быстрое болюсное введение. Гипертонические растворы натрия хлорида (например, 3 %) эффективны при проведении противошоковой терапии и могут тормозить развитие отека головного мозга и/или подъема ВЧД. Для лечения внутричерепной гипертензии гипертонические растворы не менее эффективны, чем маннитол. Проведен ряд работ, демонстрирующих, что 7,5 % раствор натрия хлорида имеет одинаковую эффективность с 20 % маннитолом с целью уменьшения объема головного мозга и снижения ВЧД во время нейрохирургических операций. Однако в свете возможных неблагоприятных эффектов гипертонических растворов натрия хлорида (высокое содержание натрия в плазме), применение этих растворов во время внутричерепных вмешательств не представляет каких-либо преимуществ перед маннитолом.

Методом облегченной диффузии через ГЭБ проникают сахара и некоторые аминокислоты. В настоящее время система транспорта моносахаров через ГЭБ изучена достаточно хорошо. При изучении распределения различных сахаров между головным мозгом и кровью установлено, что в этой системе принимает участие только один переносчик. Различные сахара обладают различной степенью сродства к переносчику (принцип конкурентного ингибирования). В головной мозг проникает пять Д-гексоз. Среди них по проницаемости глюкоза занимает второе место. В принципе инсулин не влияет на кинетику транспорта сахаров через ГЭБ. Однако он увеличивает приток глюкозы в мозг, что свидетельствует о его косвенном влиянии на утилизацию глюкозы мозгом, вероятно за счет изменения баланса между другими сахарами в крови. Исследования показали, что повышенный уровень глюкозы в крови предшествующий случаям ишемии (как очаговой, так и тотальной), значительно ухудшает неврологический исход. Это привело к тому, что у пациентов с патологией головного мозга стараются избегать назначения растворов глюкозы, если для этого нет специальных показаний (риск гипогликемии). И, кроме того, использование глюкозы в водном растворе (к примеру, 5 % раствор) после метаболизма глюкозы снижает осмоляльность крови и приводит к формированию отека всех тканей, включая и мозг.

Аминокислоты также поступают по принципу облегченной диффузии. Для ряда монокарбоновых кислот – ацетат лактат и пируват существует специфический транспорт через барьер. Кетоновые тела – бета-оксибутират и ацетоацетат, которые в определенных условиях служат важным субстратом дыхания головного мозга, почти наверняка транспортируются этим же переносчиком. Кроме того, существуют особые переносчики для некоторых предшественников нуклеиновых кислот. Существование специфического транспорта (облегченной диффузии) через барьер свидетельствует о возможности адаптации количества определенных переносчиков к меняющимся потребностям головного мозга.

Возможность активного транспорта через ГЭБ часто постулируют по аналогии с другими клеточными мембранами, но убедительные доказательства этому пока отсутствуют. Их трудно получить как потому, что в эксперименте нет возможности анализировать или конкретизировать состав интерстициальной жидкости головного мозга так и потому, что в хориоидальном эпителии и паутинной оболочки существуют мощные секреторные механизмы (секреция по своей сути представляет активный транспорт). Однако, гистохимически в эндотелиальных клетках головного мозга выявлен ряд ферментов, которые обычно не содержатся в значительных количествах в эндотелии другой локализации. Кроме того, эндотелиальные клетки головного мозга содержат больше митохондрий, чем эндотелий другой локализации. Все это свидетельствует, что в этих клетках имеются достаточные запасы энергии для обеспечения процессов активного транспорта.

Ионный состав и его гомеостаз в жидких средах головного мозга. Концентрация катионов – К, Са и Мg в ликворе удерживается на достаточно стабильном уровне даже когда имеют место резкие и длительные сдвиги содержания этих ионов в плазме крови. В случае К и Мg гомеостаз настолько устойчив, что трудно уловить хоть какие-нибудь колебания их концентрации в ликворе при повышении или понижении уровня этих ионов в плазме крови в несколько раз. Контроль содержания Са хоть и надежен, но менее эффективен.

Столь же надежно, как и в ликворе осуществляется регуляция содержания К, Са и Мg в тканях головного мозга. При этом ликвор может оказывать заметное влияние на состав интерстициальной жидкости головного мозга, т.е. гомеостаз ионов в интерстициальной жидкости в значительной мере вторичный по отношению к их гомеостазу во вновь секретируемом ликворе. Этот гомеостаз поддерживается тем, что приток К, Са и Мg во внеклеточную жидкость мозга при изменении их концентрации в плазме меняется слабо, тогда как отток при увеличении концентрации веществ в данных пространствах круто возрастает.

Объем головного мозга так же является объектом регуляции. Хотя при острых гипоосмолярных состояниях головной мозг набухает, а при гиперосмолярности сморщивается, при сохранении такого состояния в течение нескольких часов или дней его объем почти полностью возвращается к норме. Гомеостаз включает, по-видимому, восстановление как внеклеточного, так и внутриклеточного пространства до исходных величин. Поскольку ГЭБ свободно проницаем для воды, а жидкость мозга сохраняет свою изотоничность по отношению к плазме крови, этот гомеостаз должен включать потерю веществ мозгом при гипоосмолярных состояниях и поступления его в мозг в гиперосмолярных условиях. Анализы ткани мозга показывают, что регуляция объема внеклеточной жидкости связана с потерей или поступлением хлорида натрия. Происходит ли, в конечном счете, обмен хлоридом натрия между мозгом и кровью (через ГЭБ) или между мозгом и ликворм неизвестно.

В нормальных условиях рН ликвора человека примерно на 0,1 единицы меньше, чем рН плазмы артериальной крови, рСО₂ в ней сходно с таковым в крови, оттекающей от головного мозга. Содержание буферных оснований ликвора определяется единственным присутствием в достаточной концентрации буферным анионом – НСО^3-. Гомеостаз рН ликвора in vivo весьма надежен. Как при острых, так и при хронических метаболических нарушениях кислотно-щелочного равновесия рН ликвора отклоняется от нормы хотя и на небольшую, но значимую величину независимо от того дышит человек самостоятельно или рСО₂ поддерживается на постоянном уровне с помощью искусственного дыхания. При остро вызванных респираторных нарушениях сначала рН ликвора отчетливо меняется, но через несколько часов срабатывают компенсаторные сдвиги в буферной основности и концентрации бикарбоната. Гомеостаз рН при респираторном ацидозе у человека не столь надежен, как при других нарушениях кислотно-щелочного равновесия. Гомеостаз рН внутриклеточной жидкости головного мозга может определятся механизмами, расположенными как на мембранах мозговых клеток, так и внутри этих клеток, равно как факторами, контролирующими рН ликвора и интерстициальной жидкости. Уровень внутриклеточного рН подобно рН ликвора надежно контролируется.

Итак, гомеостаз рН жидких сред головного мозга зависит, с одной стороны, от механизмов, регулирующих рН жидких сред организма вообще, а с другой – от механизмов, специфически влияющих на жидкости мозга. Среди первых очевидное нормализующее влияние на жидкие среды головного мозга оказывает регуляция рСО₂ в результате изменений вентиляции легких и регуляции бикарбонат-аниона в артериальной крови в результате деятельности почек. На уровне головного мозга и ликвора при тенденции к падению тканевого рН некоторому уменьшению рСО₂ тканей будет способствовать увеличение перфузии кровью, обусловленное чувствительностью гладких мышц сосудов мозга к рН интерстициальной жидкости. Однако наиболее мощным являются специфические механизмы, влияющие на концентрацию бикарбоната в жидких средах головного мозга. К ним относятся буферные свойства белков и других слабоионизированных соединений в мозге, а также транспортные механизмы, функционирующие на уровне барьеров между кровью и внеклеточными жидкостями головного мозга.

Барьер по отношению к фармакологическим веществам, нейромедиаторам и метаболитам. Проникновение лекарственных средств и других фармакологически активных агентов в головной мозг определяется теми же механизмами, которые лежат в основе всех других веществ. В тех случаях, когда специфические механизмы отсутствуют; главным фактором, способствующим проникновению веществ в головной мозг, является их растворимость в липидах. Полярность соединений, которую им в наибольшей степени придают группы –ОН; -СООН и NН₂ ограничивает их проникновение через ГЭБ. Степень полярности убывает в следующем порядке: вторичные амины, сложные эфиры, простые эфиры. Третичные амины проникают в ЦНС и обладают выраженным центральным действием, в то время как вещества, содержащие четвертичный азот, полностью лишены центрального действия.

На проникновение веществ в головной мозг влияют регионарные различия в проницаемости эндотелия мозговых капилляров и общей площади его поверхности в расчете на единицу массы мозга. Так, различные соединения проникают в серое вещество, где число капилляров выше, обычно быстрее, чем в относительно хуже васкуляризированное белое вещество. Области с высокой проницаемостью могут обусловливать переход в головной мозг таких веществ, для которых основная поверхность ГЭБ совершенно непроницаема, например полипептидов и белков.

Адреналин, норадреналин и серотонин из-за своей полярной структуры почти не проходят через ГЭБ, тогда как их предшественники – аминокислоты обладают этой способностью благодаря, по-видимому, наличию специального переносчика нейтральных аминокислот. Присутствие нейромедиаторов и продуктов их распада в ликворе может указывать на их удаление из головного мозга за счет «дренирующего» действия последнего. Простагландины Е и F2 весьма активно накапливаются в хориоидальных сплетениях. Они, по-видимому, также активно транспортируются из внеклеточной жидкости головного мозга в кровь арахноидальным эпителием и ГЭБ.

Относительно транспорта витаминов или коэнзимов наблюдения немногочисленны. Фолиаты и витамин С накапливаются в ликворе, для них местом активного транспорта служит хориоидальный эпителий. Концентрация этих соединений в ликворе и головном мозге удерживаются на стабильном уровне, несмотря на их недостаток в организме, т.е. имеется гомеостаз.

Проникновение в головной мозг алкалоидов группы морфина определяется, главным образом, их растворимостью в липидах. Быстрое проникновение героина обусловлено ацетилированием двух полярных молекул ОН-групп морфина. В головном мозге героин гидролизуется и снова становится морфином. Хориоидальные сплетения аккумулируют, обладающие большой полярностью молекулы морфина и могут их активно, хоть и медленно, транспортировать в ликвор.

Все антибиотики и хемотерапевтические препараты, вероятно, свободно проникают в ликвор, коль скоро мозговые оболочки поражены острым или хроническим воспалительным процессом. Однако, поскольку ликвидация процесса приводит к восстановлению проницаемости барьера, то создается возможность сохранения вялотекущей инфекции.

Барьеры ЦНС создают очевидные препятствия для применения многих лекарственных средств. Так, например, при лейкемии ЦНС оказывается тем местом, где продолжается рост метастазов, которые в противном случае могли бы быть полностью ликвидированы с помощью цитостатиков.

Повышение проницаемости ГЭБ. Shanker (1968 г.) теоретически сформулировал три основных пути увеличения проницаемости лекарственных средств в головной мозг.

1. Прежде, чем вводить лекарство в кровоток, можно было бы увеличить проницаемость барьера при помощи ряда химических или физических факторов. Экспериментально показана возможность обратимого повышения проницаемости для иммуноглобулинов с помощью осмотического шока (способ «разрушения» барьера с помощью введения гипертонических растворов). В этом случае, по-видимому, происходит нарушение плотных контактов. В соответствующих условиях такое открытие контактов может быть транзиторным, сменяющихся восстановлением как их барьерных, так и нейрофизиологических свойств. Поэтому, можно надеяться, что это, или подобный метод, может найти применение в клинике при химиотерапии головного мозга. Однако не ясно, можно ли нарушать целостность барьера в той степени, которая достаточна для проникновения вводимых с лечебной целью полярных соединений без того, чтобы не вызвать токсического повреждения не эндотелиальных клеток.

2. Лекарственный препарат можно непосредственно вводить в ликвор путем инъекций в спинномозговой канал, в желудочки головного мозга или большую цистерну.

3. И, наконец, третий наиболее привлекательный путь – так называемое лекарственное «латентирование». Лекарственное «латентирование» – это придание лекарственному веществу химическим путем большей растворимости в липидах с обеспечением возможности восстановления его исходной активной формы после того, как оно достигнет головного мозга. Классический пример – ацетилирование морфина с образованием героина. Остается только удивляться, что после открытия героина в этой, столь перспективной области, сделано так мало.

Вообще говоря, ГЭБ славится своей устойчивостью к ряду физических и химических воздействий, но в некоторых специфических и экспериментальных условиях его проницаемость может увеличиваться. В эксперименте повышение проницаемости можно вызвать:

1. Вдыханием газовой смеси с резким повышением СО₂

2. Вызыванием повторных судорожных приступов химическим или электрическим путем.

3. Повышением артериального давления на 90 мм рт. ст. и выше.

Главным фактором, определяющим прорыв барьера при гипертензии, является высокое давление в мозговых сосудах. Положение вполне коррелирует с известной связью между мозговым кровотоком и артериальным давлением. Так, известно, что при широком диапазоне колебаний АД кровоток в головном мозге остается относительно постоянным. Эта ауторегуляция должна быть следствием прогрессивного сужения артериол при увеличении давления. Когда давление превысит некоторую пороговую величину, ауторегуляторные механизмы нарушаются, и при дальнейшем повышении давления мозговой кровоток очень резко возрастает. Срыв ауторегуляции мозгового кровотока сильно зависит от исходной степени дилатации сосудов. Так, если парциальное давление СО₂ превышает 60 мм рт. ст., срыв ауторегуляции наступает «рано», уже при АД 100-120 мм рт. ст., если рСО₂ в артерии составляет 40-60 мм рт. ст. – при АД порядка 150 мм рт. ст., а когда рСО₂ нормально или снижено, срыв ауторегуляции наступает совсем «поздно» - при АД, равном 180-200 мм рт. ст. Уровень давления (180-220 мм рт. ст.), при котором наступает срыв механизмов ауторегуляции, близок к порогу, при котором барьер в эксперименте становится проходим для синьки Эванса. Итак, данные, касающиеся механизма прорыва барьера при артериальной гипертензии, убедительно свидетельствуют о том, что общим фактором патогенеза таких нарушений является высокое окружное натяжение стенок сосудов, зависящие, во-первых, от уровня внутрисосудистого давления, во-вторых, от степени дилатации сосудов. Тот же механизм, по-видимому, функционирует и в тех случаях, когда прорыв барьера обусловлен увеличением Рсо2 в артерии или приступом судорог. Однако при этих состояниях ведущую роль играет не внутрисосудистое давление, а степень дилатации сосудов.

Понимание реакции ГЭБ на снижение напряжения кислорода и уменьшение кровотока имеет особенно важное значение, поскольку эти состояния быстро вызывают гибель клеток ЦНС. Большинством исследователей подтверждено сохранение целостности ГЭБ в условиях гипоксии и ишемии. В целом резистентность барьера к гипоксии и ишемии можно отнести за счет различной чувствительности к недостатку кислорода эндотелиальных клеток с одной стороны, нейронов и глиальных клеток – с другой. Несомненно, что последние обладают высокой чувствительностью к гипоксии и накоплению метаболитов (или к обоим этим факторам вместе).

Повышается проницаемость барьера и при опухолях головного мозга. При них в сосудах могут возникать нарушения эндотелия – его фенестрация и даже образование крупных щелей между эндотелиальными клетками.

Необходимо подчеркнуть еще один немаловажный момент ГЭБ, подобно другим тканевым барьерам, имеет двойственную функцию – регуляторную и защитную. Обязательным условием для реализации этих функций является физиологически адекватная, или селективная проницаемость для различных веществ, необходимых клеткам центральной нервной системы. Эти данные дают основание считать, что его функция тесно связана с течением обменных процессов в головном и спинном мозге. Вышесказанное находится в соответствии с представлениями Л.С. Штерн, рассматривающей ГЭБ не столько как анатомическую, сколько физиологическую или функциональную единую систему. Разнонаправленная фильтрация белков через сосудистую стенку даже у больных с тяжелой черепно-мозговой травмой, закончившейся летальным исходом, указывает на то, что «прорыва» ГЭБ в остром периоде травмы не наступает. Следовательно, ГЭБ – это высокоспециализированная система, обладающая свойством избирательной проницаемости как по на правлению, так и по характеру, сохраняющая эту способность вплоть до летального исхода.

Литература:

1. Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии Томассино К. // Освежающий курс лекций (5-ый выпуск). – Архангельск-Тромсе, 1998. – С. 210-215.

2. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера (пер. с англ.) – М.: Медицина, - 1983. – 480 с.

3. Росин Я.А. Учение Л.С. Штерн о гистогематических барьерах. // Сборник, посвященный 100-летию со дня рождения академика Л.С. Штерн – Москва, 1981. – С. 22-33.

4. Эйнштейн Э. Белки мозга и спинномозговой жидкости в норме и патологии (пер. с англ.) – М.: Мир, 1988. – 278 с.