ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез заболевания связан с недостаточностью дофаминергической системы мозга,

его нигро-стриарного пучка, основным медиатором которого является дофамин.

Происходит повреждение нигральных дофаминергических нейронов, приводящее к

резкому снижению концентрации дофамина в полосатом теле и значимым изменениям

его функционального состояния. При этом относительно или абсолютно повышается

активность холинергической системы. Показано, что в субталамическом ядре ( nSTh)

нарушаются процессы торможения, что приводит к патологической возбудимости

внутреннего сегмента globus pallidus (Gpi) и pars reticulata черной субстанции (SNpr).

Нарушение нормальных взаимодействий в системе Gpi- nSTh-SNpr приводят к

развитию основных симптомов болезни. В базальных ганглиях больных

паркинсонизмом (в хвостатом ядре, скорлупе, бледном шаре) снижено содержание не

только дофамина, но и других биогенных аминов: норадреналина и серотонина,

снижена активность тирозингидроксилазы. Наблюдаются значительные изменения

норадренергической, холинергической, серотонинергической нейротрансмиссии.

Происходит гибель дофаминовых рецепторов неостриатума ( преимущественно

рецепторы Д-2 типа). В патологический процесс вовлекаются и другие нейропептиды

(ацетилхолин, ГАМК, энкефалины). Таким образом, при паркинсонизме дисбаланс

одного медиатора (дофамина) приводит к патологическому нарушению многих

медиаторов и дезорганизации деятельности всего головного мозга и экстрапирамидной

системы прежде всего. Дисфункция дофаминергической системы обуславливает

развитие двигательных, эмоциональных и психических расстройств,

норадренергической системы – вегетативных, когнитивных и постуральных,

холинергической – когнетивных и психических, глутаматэргической – дискинезий,

когнитивных и психических, серотонинэргической - эмоциональных и психических.

Важное значение имеют факторы аутоиммунноагрессии, и, как следствие, появление

антител к собственным катехоламинам и особенно к дофамину.

Ключевыми патогенетическими процессами, приводящими к гибели

меланинсодержащих нигральных нейронов, являются оксидантный стресс,

эксайтотоксичность и митохондриальные нарушения.

В процессе катаболизма дофамина черной субстанции при участии МАО-В в

тканях мозга формируется избыток перекиси водорода и свободных радикалов, которые

в свою очередь вызывают перекисное окисление липидов, повреждение мембран и

гибель клетки.

Гиперактивность глутаматергической иннервации стриатума сопровождается

активацией NMDA- рецепторов, избыточным выделением нейротрансмиттера

глутамата и повышением внутриклеточной концентрации Са2+, что инициирует

генерацию свободных радикалов посредством активации нейронной синтазы NO,

которая участвует в образовании оксида азота. Выделяемый в результате этого NO

выполняет роль посредника нейротоксического действия глутамата на клетку.

Свободные радикалы вызывают перекисное окисление липидов клеточной мембраны и

обуславливают развитие митохондриальной дисфункции. Однако, оксид азота

оказывает на клетку и прямое цитотоксическое действие, обусловленное образованием

пероксинитрита ONOO- , как продукта взаимодействия NO и супероксида аниона – О2

--

.

Многочисленные исследования последнего десятилетия показали, что одним из

механизмов гибели нервной клетки при дегенеративных заболеваниях нервной

системы, и в частности при болезни Паркинсона, является апоптоз. Программированная

гибель клеток, наблюдаемая при физиологическом процессе старения, может

усиливаться под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов.

Рис. 3 Факторы и процессы, приводящие к гибели клетки.

Уменьшение числа меланин-содержащих дофаминергических нейронов

компактной части черной субстанции, наличие внутриклеточных эозинофильных,

включений (телец Леви) в сохранившихся нейронах является важнейшим признаком

болезни Паркинсона. Паталогоанатомические исследования выявляют значительное

уменьшение числа пигментированных нейронов черной субстанции среднего мозга по

сравнению с нормой (400 000). Тяжесть клинической картины, как правило, прямо

пропорционально зависит от количества дофаминергических нейронов черной

субстанции. Чем меньше количество нейронов, тем тяжелее клинические проявления

заболевания и в первую очередь выраженность брадикинезии.

У умерших снижено количество допаминергических нейронов более 90% ,

первые симптомы болезни появляются при гибели примерно 70%-80% и асимптомное

течение наблюдается при гибели 50% нейронов.

Тельца Леви могут быть обнаружены в черной субстанции, голубом пятне, дорзальном

двигательном ядре блуждающего нерва, таламусе, гипоталамусе, а также в коре

головного мозга преимущественно пожилых пациентов с длительной историей течения

болезни Паркинсона, у которых развились симптомы деменции. Тельца Леви содержат

протеин под названием альфа- синуклеин, основной функцией которого является

модуляция синаптической пластичности. Появление и роль альфа- синуклеина в

гибели нейронов объясняют с позиций оксидантного стресса, а также наличием

генетических мутаций, ведущих к повреждению и интранейрональному его

накоплению.

Рис. 4. Факторы, влияющие на агрегацию альфа-синуклеина